presentazione a cura della Dottoressa Michelina Santopietro - Ospedale Sant'Eugenio - Roma 26/09/2019

1. Dott.ssa Michelina Santopietro
Ospedale Santa Maria Goretti
UOC Ematologia con Trapianto
Latina
PRESA IN CARICO DEL PAZIENTE CON LMC E GESTIONE
DELLA TERAPIA A MEDIO E LUNGO TERMINE
AULA GRILLI - OSPEDALE S. EUGENIO P. LE DELL 'UMANESIMO, 10
ROMA
CASO CLINICO N.4
MODULAZIONE DEL DOSAGGIO

2. • 65 aa, donna
• Gennaio 2014: diagnosi di CML-FC
Hb 13.6 gr/dl WBC 87.000/mmc (blasts 3%) Platelets 204 x 109 L
• Splenomegalia (6 cm)
• 46 XX, t(9;22) [22]
• Rt-PCR: b2a2 RQ-PCR: 43% IS
• High Sokal risk, low EUTOS, intermediate ELTS
• CCI: 2
• SCORE Chart: rischio moderato
CASO CLINICO 1 (F/65 aa)

3. • Inizia Dasatinib 100 mg/die
• +4 settimane: stop DASA per trombocitopenia (grado 3)
• +3 mesi: CCyR, ratio BCR/ABL1 0.57%IS.
• +4 mesi: dolori articolari diffusi e persistenti associati a tumefazione
delle piccole articolazioni (linfocitosi persistente > 2500/mmc)
• Videat reumatologico: diagnosi di artrite reumatoide
• Inizia prednisone (25 mg/die)
• Scarsa risposta steroidea: inizia combinazione con salazopirina
CASO CLINICO 1 (F/65 aa)

4. • +12 mese: ratio BCR/ABL1= 0.2% (WARNING)
• QoL non ottimale
• DECISIONE: Switch ad altro TKI sia per inefficacia che per
intolleranza (malattia autoimmune correlata al dasatinib)
• Inizia ponatinib 45 mg/die
• +1 mese: riduzione dei dolori articolari con progressiva riduzione
della terapia steroidea e sospensione della salazopirina
• +3 mesi: ipertensione arteriosa (PA 155/90 mmHg )
• Inizia ramipril con buon controllo pressorio. Riduce ponatinib a
30 mg
• Assenza di altri effetti collaterali farmaco-correlato
CASO CLINICO 1 (F/65 aa)

5. 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
10
100
BCR-ABL/ABLIS,%
Months
MMR
MR4.5
Start ponatinib
(45 mg)
Reduce ponatinib
(30 mg)
CASO CLINICO 1 (F/65 aa)

6. • Prima generazione
• Terza generazione
Nilotinib Dasatinib Bosutinib
Ponatinib
• Seconda generazione
Imatinib
TKI: PRATICA CLINICA

7. PONATINIB E LMC: INDICAZIONI
TERAPEUTICHE
Approvato da FDA e EMA nei pazienti adulti con LMC in
fase cronica, accelerata o blastica
RESISTENTI a dasatinib o nilotinib
INTOLLERANTI a dasatinib o nilotinib e per i quali il
successivo trattamento con imatinib non è clinicamente
appropriato
MUTAZIONE T315I

8. TKI: TOSSICITÀ EMERGENTI
A CONFRONTO

9. EFFETTI COLLATERALI TARDIVI:
EVENTI VASO-OCCLUSIVI

10. STUDIO FASE I
•Una concentrazione plasmatica pari a 40nM
di ponatinib è sufficiente a controllare lo
sviluppo di qualsiasi mutazione
•La concentrazione di 40 nM è garantita con
un dosaggio di ponatinib > 30 mg/die
•Sudio fase I: 45 mg/die si è dimostrata essere
molto efficace e tollerata
La dose di 45 mg/die è stata scelta per lo studio di fase 2 “PACE” e per quello di fase 3 “EPIC”
Cortes JE, et al N Engl J Med 2012;367:2075-88
Nel 2013 il ponatinib viene rimosso dal mercato per una aumentata incidenza (~20%) di AOEs
con immediata chiusura dello studio EPIC.

11. PACE: CARATTERISTICHE AL BASELINE
(95%)
(55%)
2014: Re-immisione in commercio

12. IL RISCHIO DI EVENTI ARTERIOSI TROMBOTICI PUO’
ESSERE RIDOTTO ATTRAVERSO LA MODULAZIONE
DELLA DOSE
Hochhaus A et al, ASCO 2014 (#P 7084).

13. “Dose intensity, diabete, anamnesi positiva per malattia ischemica
e l’età sono i fattori predittivi indipendenti più importanti per lo
sviluppo di AOEs”
Dorer DJ et al, Leuk Res. 2016;48:84-91
PACE: DOSE INTENSITY E SAFETY

14. • Stretta associazione (odds ratios >2): pancreatite, rash, insufficienza cardiaca, eventi
cardiovascolari
• Ridotta (odds ratio = 1.3) anche se significativa la correlazione con l’ipertensione arteriosa
PACE: ASSOCIAZIONE AE-DOSE INTENSITY
Dorer DJ et al, Leuk Res. 2016;48:84-91

15. Median time of onset
of an AOE
13.4 m
Months 2
4
0 6 1
2
1
8
Median time of MMR 5.5 m
Median time of CCyR 2.9 m
Median time of MCyR 2.8 m
Median times to MCyR, CCyR, and MMR among
those who achieved response of 2.8 months, 2.9
months, and 5.5 months, respectively
STUDIO PACE FOLLOW UP A 5 ANNI:
RISPOSTE E TEMPO INSORGENZA AOE
Cortes JE et al, Blood. 2018; 132(6):598-607

16. STUDIO PACE FOLLOW UP A 5 ANNI:
RISPOSTA E MODULAZIONE DOSAGGIO
> La riduzione del dosaggio da
45 mg a 30 mg o 15 mg non
determina una perdita della
risposta ottenuta con 45 mg
Cortes JE et al, Blood. 2018; 132(6):598-607

17. Exposure-adjusted yearly incidence rates for newly
occurring AOEs and median dose intensity by year
> L’incidenza corretta per
l’esposizione di nuovi AOEs
non incrementa con
l’aumentare della durata del
trattamento.
Cortes JE et al, Blood. 2018; 132(6):598-607

18. Modulazione dosaggio: studi clinici

19. OPTIMIZING PONATINIB TREATMENT IN
CML (OPTIC): DOSE RANGING STUDY
An international randomized phase 2 trial to characterize the efficacy and safety
of a range of ponatinib doses
Adult CP-CML patients resistant to >2 TKIs
Primary endpoint MCyR by 12 months N=450
1:1:1 randomization
Ponatinib 45 mg/die Ponatinib 30 mg/die Ponatinib 15 mg/die
Dose reduction to 15 mg/die upon achievement of MCyR
Treatment duration of 24 months
NCT02467270

20. NCT02398825

21. NCT02627677

22. Modulazione dosaggio: real-life

23. MMR: 71.4%
DMR: 28.6%
AOEs: 0 Iurlo A et al, Clin Drug Investig. 2018;38(5):475-476

24. Obiettivi:
efficacia e tossicità di due diversi schemi di ponatinib come dose
iniziale (de-escalated vs 15 mg) di pz LMC, resistenti o intolleranti ai
TKI;
 migliore strategia terapeutica LMC di approccio tra i 2 subsets
Risultati:
68 pz (70.6% IM)
ABL1 mutations: 18 pz (44% T315I)
Tempo mediano a ponatinib: 4.6 anni (range 0.4-19)
Resistenti: 42 pz gruppo de-escalated (45 o 30 mg)
 Intolleranti +/-Resistenti: 26 pz gruppo low dose (15 mg)
Binotto G et al, Blood 2018 ABS-132:1732

25. Results:
GRUPPO DE-ESCALATED (42 Pz) GRUPPO LOW-DOSE (26 Pz)
MR2 78.6% 77%
MR3 59.6% 69.3%
MR4/MR4.5 28.6% 46.2%
Risposta nei pz mutati
ABL
10/14 0/4
Tempo mediano alla
riduzione
3.1 mesi -
Durata mediana tp 27 mesi (range: 2-81) 15 mesi (range:2-58)
Sospensione definitiva 5/42
1 evento cerebrovascolare
2 tox ematol severa
2 casi di resistenza/progressione
3/26
1 sindrome coronarica acuta
2 dolori muscolo-scheletrici
Decesso 4 pz
3 dopo CB
1 dopo evento cardiovascolare
-
Binotto G et al, Blood 2018 ABS-132:1732

26. Conclusioni:
Possibile applicare differenti strategie di dosaggi a seconda del
diverso subset di pazienti con LMC-FC;
Pazienti mutati o resistenti beneficiano di un “debulking approach”
con 45 o 30 mg
Pazienti intolleranti possono beneficiare delle basse dosi (15 mg)
Binotto G et al, Blood 2018 ABS-132:1732

27. ALLEGATO I – RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Posologia
«....Il rischio di eventi occlusivi arteriosi potrebbe essere dose-dipendente. Valutare la
riduzione della dose di Iclusig a 15 mg per i pazienti con LMC-FC che abbiano
ottenuto una risposta citogenetica maggiore, tenendo di conto dei seguenti
fattori nella valutazione individuale del paziente: rischio cardiovascolare, effetti
indesiderati del trattamento con ponatinib, tempo necessario ad ottenere una risposta
citogenetica e livelli di trascritto BCR-ABL (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). In caso di
riduzione della dose, si raccomanda un monitoraggio attento della risposta.»
La scheda tecnica di PONATINIB prevede la possibilità di
ridurre i dosaggi in assenza di eventi avversi
Scheda tecnica ponatinib

28. USO OTTIMALE DI PONATINIB NELLA
PRATICA CLINICA
Raccomandazioni di posologia del ponatinib nei pazienti con LMC-FC
• La dose di inizio raccomandata è di 45 mg/die….
• Per i pazienti resistenti indicata riduzione graduale dal momento
dell’ottenimento di CCR o MMR
(45 mg 30 mg 15 mg)
• Per i pazienti intolleranti possibile una riduzione più rapida
(45 mg 15 mg)

29. Raccomandazioni di posologia del ponatinib nei pazienti con
patologie cardiovascolari
• Pazienti a basso rischio CV: iniziare con 45 mg/die e poi ridurre
dopo riduzione di BCR-ABL1 IS < 1%
• Pazienti con rischio moderato CV: iniziare con 30 mg/die e ridurre a
15 mg dopo l’ottenimento della CCyR e MMR
• Pazienti ad alto rischio: uso dibattuto
Pz con ipertensione arteriosa non controllata o ipercolesterolemia non
sono perfetti candidati anche a basse dosi di ponatinib
Pz giovani con rischi CV sotto controllo terapeutico possono iniziare
ponatinib ma solo a basse dosi
USO OTTIMALE DI PONATINIB NELLA
PRATICA CLINICA

30. USO OTTIMALE DI PONATINIB NELLA
PRATICA CLINICA
Ruolo del ponatinib per i pazienti resistenti T315I mutati
Iniziare con ponatinib a dose piena (45 mg/die) modulando la dose
durante il periodo di trattamento in base al rischio CV al baseline

31. • Ponatinib farmaco di evidente e rapida efficacia nel trattamento
della CML resistente o intollerante
• Considerare sempre i fattori di rischio al baseline (età,
comorbidità, stato della malattia, stato mutazionale, motivo del
cambio TKI)
• I recenti risultati di trial clinici sponsorizzati associati alle
esperienze di real-life documentano che anche le basse dosi (30
mg e 15 mg) nei pazienti con LMC-FC sono in grado di indurre e
mantenere la MMR o la DMR con una riduzione degli AOEs
• Riduzione preventiva del dosaggio non appena si raggiunge la
CCyR or MMR per ridurre il rischio di insorgenza degli AOEs
CONCLUSIONI

32. Grazie per l’attenzione