Certolizumab golimumab 10-02-11 Genesis

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/23

Certolizumab pegol i Golimumab
Tractament de l’artritis reumatoide (Certolizumab pegol i Golimumab).
Tractament de l’artritis psoriàsica i espondilitis anquilosant (Golimumab)
Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron
Data 10/02/2011 Codi 03/11

1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ

Facultatiu que efectua la sol·licitud: XX, XX
Servei: Reumatologia
Justificació de la sol·licitud: Indicat a l’artritis reumatoide (AR) quan no hi ha resposta
adequada als altres anti-TNF i també en monoteràpia sense MTX
Data recepció de la sol·licitud: --
Autors: Jana Vidal Otero, Juan Carlos Juárez Giménez, Lourdes Girona Brumós

2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT

CERTOLIZUMAB PEGOL

Nom genèric: Certolizumab pegol
Nom comercial: Cimzia
Laboratori: UCB Pharma, S.A.
Grup terapèutic Denominació: Inhibidors del factor de necrosi tumoral alfa (TNF )
Codi ATC: L04AB05
Via d’administració: Subcutània
Dispensació: Ús hospitalari
Via de registre: Centralitzat EMA

Cost per unitat PVL amb
Forma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional
IVA (€)
Solució injectable en 2 xeringues d’1ml d’un 664247.4 1023,84€
xeringa precarregada sol ús.
que conté 200 mg de
Certolizumab pegol
Taula I

GOLIMUMAB

Nom genèric: Golimumab
Nom comercial: Simponi
Laboratori: MSD.
Grup terapèutic Denominació: Inhibidors del factor de necrosi tumoral alfa (TNF )
Codi ATC: L04AB06
Via d’administració: Subcutània
Dispensació: Ús hospitalari
Via de registre: Centralitzat EMA

Cost per unitat PVL amb
Forma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional
IVA (€)
Solució injectable en 1 ploma precarregada de 664240.5 1161,68€
ploma precarregada 0,5 ml
(SmartJect) que conté
50 mg Golimumab.
Taula II

1
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA

3.1 Introducció i mecanisme d’acció

CERTOLIZUMAB PEGOL

Es tracta del fragment Fab d’un anticòs monoclonal humanitzat dirigit al TNF de forma
selectiva però no neutralitza la limfotoxina (TNF ).
Al no contenir el Fc (fragment cristal·litzable), no fixa el complement ni provoca citotoxicitat
cel·lular depenent d’anticòs in vitro. Tampoc indueix apoptosi in vitro, en els monòcits i limfòcits
obtinguts de sang perifèrica humana, ni degranulació de neutròfils. Cal destacar que la
incubació de monòcits humans amb aquest fàrmac va produir una inhibició dosi dependent de
la síntesi de TNF i de IL1 induïda per lipopolisacàrid (LPS).

GOLIMUMAB

Golimumab és un anticòs monoclonal humà que forma complexes estables de gran afinitat amb
les dues formes bioactives del TNF- humà, la soluble i la transmembrana, impedint així la unió
del TNF- als seus receptors. No hi ha evidència de que els anticossos de Golimumab s’uneixin
a altres lligands de la superfamília del TNF, ni tampoc s’uneixen ni neutralitzen la limfotoxina
humana.

3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació

CERTOLIZUMAB PEGOL

AEMPS i EMA:

Artritis reumatoide (AR):
Certolizumab en combinació amb metotrexat (MTX), està indicat en el tractament de l’AR activa
de moderada a greu en pacients adults, quan la resposta a fàrmacs antireumàtics modificadors
de la malaltia (FAMEs) incloent MTX, hagi estat inadequada.
Si existeix intolerància al MTX o quan el tractament continuat amb MTX no sigui adequat, es
pot administrar Certolizumab en monoteràpia.
Certolizumab ha demostrat reduir la taxa de progressió del dany articular valorat
radiogràficament i millorar la funció física, quan s’administra en combinació amb MTX.

FDA

Tractament en pacients adults de l’AR activa severa o moderada.

GOLIMUMAB

AEMPS i EMA:

Artritis reumatoide (AR):
En combinació amb MTX, està indicat en el tractament d' activa, de moderada a greu, en
AR
pacients adults quan la resposta als FAMEs, inclòs el MTX, ha estat inadequada. Golimumab
també ha demostrat millorar la funció física en aquesta població de pacients.

Artritis psoriàsica (AP):
Golimumab, sol o en combinació amb MTX, està indicat en el tractament d' activa i
AP
progressiva en pacients adults quan la resposta al tractament previ amb FAMEs no ha estat
adequada.

2

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Golimumab també ha demostrat millorar la funció física en aquesta població de pacients.

Espondilitis anquilosant (EA):
Golimumab està indicat en el tractament de l’EA activa i greu, en pacients adults que han
respost de manera inadequada al tractament convencional.

FDA

AR: Ídem que EMA.
AP: activa en adults sol o en combinació amb MTX.
EA: activa en adults.

A la taula III es mostra un quadre comparatiu dels diferents fàrmacs biològics en les
indicacions de reumatologia:

AR AR juvenil AP EA Psoriasi
-Si fracàs de FAMEs i MTX
-Si MTX contraindicat
-Sense tractament previ
Etanercept
amb MTX SI SI SI SI (Pediàtrica)
(Enbrel®)
-Combinat amb MTX però
es pot utilitzar sense MTX

-Si MTX contraindicat
Adalimumab
amb MTX SI SI SI SI
(Humira®)
-Combinat amb MTX però
es pot utilitzar sense MTX

Infliximab amb MTX i FAMEs
NO SI SI SI
(Remicade®) -Sempre en combinació
amb MTX

-Si fracàs de FAME i un o
més ANTI-TNF.
Rituximab
-Sempre en combinació NO NO NO NO
(Mabthera®)
amb MTX

-Si fracàs de un o mes
Abatacept FAMEs, MTX o ANTI-TNF.
NO NO NO NO
(Orencia®) -Sempre en combinació
amb MTX
-Si fracàs o intolerància a
un o mes FAMEs
-Si fracàs o intolerància a
Tocilizumab
ANTI-TNF. NO NO NO NO
(RoActemra ®)
-En combinació amb MTX,
però es pot utilitzar sense
MTX
-Si fracàs FAMEs i MTX
Certolizumab
-En combinació amb MTX,
pegol NO NO NO NO
però es pot utilitzar sense
(Cimzia®)
MTX
-Si fracàs FAMEs i MTX
Golimumab -En combinació amb MTX,
NO SI SI NO
(Simponi®) però es pot utilitzar sense
MTX
Taula III

3

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

3.3 Posologia, forma de preparació i administració

CERTOLIZUMAB PEGOL

La dosi inicial recomanada per a pacients adults és de 400 mg (2 injeccions de 200 mg cada
una en un dia) a les setmanes 0, 2 i 4; seguit d’una dosi de manteniment de 200 mg cada 2
setmanes.
Durant el tractament s’ha de continuar utilitzant MTX quan sigui apropiat.
Les dades disponibles suggereixen que la resposta clínica s’aconsegueix normalment dins de
les 12 primeres setmanes de tractament. La continuació del tractament ha de ser acuradament
reconsiderada en pacients que no hagin mostrat evidència de benefici terapèutic dins de les
primeres 12 setmanes de tractament.
El contingut total de la xeringa precarregada (1 mL) s’ha d’administrar únicament com a injecció
subcutània. Les zones adequades per a la injecció inclouen la cuixa o l’abdomen.

GOLIMUMAB

AR: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes. S' d' ha administrar de forma conjunta
amb MTX.
AP: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes.
EA: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes.
Les dades disponibles suggereixen que la resposta clínica s’aconsegueix generalment dins de
les 12 a 14 setmanes de tractament (després de 3-4 dosis). S’ha de reconsiderar continuar
amb el tractament en pacients en els quals no s’observi benefici terapèutic després d’aquest
període de temps.
En pacients que pesin més de 100 kg i que no arriben a una resposta clínica adequada després
de 3 o 4 dosis, es pot considerar augmentar la dosi de golimumab a 100 mg administrats un
cop al mes. S’ha de reconsiderar continuar el tractament en pacients en els quals no s’observi
benefici terapèutic després de rebre entre 3 i 4 dosis addicionals de 100 mg.
Després de treure la xeringa precarregada de la nevera s’han d’esperar 30 minuts perquè
assoleixi temperatura ambient abans d’administrar-la per via subcutània.

3.4 Farmacocinètica

CERTOLIZUMAB PEGOL

En termes generals les concentracions plasmàtiques de certolizumab pegol són proporcionals a
la dosi. Destaquen els valors dels paràmetres farmacocinètics:

Tmàx= 54 -171h; AUC = 76-88%; Vd=8,01L; t = 14dies; Cl= 21mL/h
1/2

La presència d’anticossos enfront de certolizumab pegol produeix un augment
d’aproximadament tres vegades en l’aclariment.

GOLIMUMAB

Destaquen els valors als paràmetres farmacocinètics:

Tmàx= 2-6 dies; Cmàx mitjana= 3,1±1,4 mg/mL; AUC= 51%; Vd mitjà= 115±19mL/kg; t =
1/2
12±3 dies; Cl= 6,9±2,0 mL/dia/kg

El tractament concomitant amb MTX pot reduir l’aclariment de golimumab
aproximadament en un 36% en pacients amb AR.
L'
administració concomitant d' AINEs, corticosteroides orals o sulfasalazina no afecta
aparentment el seu aclariment.

4

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

L’aclariment augmenta amb el pes corporal.

TEE (AR, AP,EA)= 12 setmanes

Golimumab+MTX: CEE AR= 0,6±0,4 g/mL; CEE AP= 0,5±0,4 g/mL; CEE EA= 0,8±0,4
g/mL.
Golimumab monoteràpia: CEE 30% menor que amb teràpia combinada.
En general, els pacients que van desenvolupar anticossos anti-golimumab tenien una
CEE més baixa.

3.5 Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicació
disponibles a l’hospital

Característiques comparades amb altres medicaments semblants
Mecanisme Diana Posologia /
Fàrmac Estructura Presentació
d’ acció biològica Via d’adm.
Proteïna P75 del TNF Xeringa
Etanercept Receptor soluble 50 mg/setmana
TNF fusionada al Fc de una precarregada 25
(Enbrel®) antagonista Via SC
IgG1 humana i 50 mg
Bloqueig del TNF Xeringa
Adalimumab Anticòs monoclonal 40 mg/14dies
soluble i fixat a TNF precarregada
(Humira®) (IgG humanitzada) Via SC
cèl·lules 40 mg
3 mg/kg/setmanes
Bloqueig del TNF
Infliximab Anticòs monoclonal 0,2,6 i després c/8
soluble i fixat a TNF Vial 100 mg
(Remicade®) (IgG quimèric) setmanes
cèl·lules
Via IV en Hosp Dia
Cicle complet:
2000 mg, amb
Rituximab Anti CD20. Provoca Anticòs monoclonal Vial 100 i 500
CD20 possibilitat d’un
(Mabthera®) depleció de limfòcits B (IgG) mg
segon cicle.
Via IV en Hosp Dia
500-1000 mg
Anti CD28. Bloqueig Proteïna de fusió setmanes 0,2,4 i
Abatacept
de l’activació dels CD28 soluble CTLA-4 unida Vial 250 mg després c/4
(Orencia®)
limfòcits T al Fc d’una IgG1 setmanes
Via IV en Hosp Dia

Anti IL-6, bloqueig de Receptor Cicles cada 4
Tocilizumab Anticòs monoclonal
l’activitat inflamatòria de la IL-6 Vial 80 i 200 mg setmanes
(RoActemra ®) (IgG humanitzada)
de la IL-6 (IL-6R) Via IV en Hosp Dia

Fragment Fab d’un 400 mg setmanes 0,
Bloqueig del TNF anticòs humanitzat
Certolizumab Xeringa 2 i 4, seguit de
soluble i fixat a recombinant expressat
pegol TNF precarregada cicles de 200 mg
cèl·lules de manera en E.coli i conjugat amb
(Cimzia®) 200 mg cada 2 setmanes
dosi depenent polietilenglicol (PEG). Via SC
Bloqueig del TNF Xeringa
Golimumab Anticòs monoclonal 50mg/mes
soluble i fixat a TNF precarregada 50
(Simponi®) IgG1 humà Via SC
cèl·lules mg
Taula IV

4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA

4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluada

De forma general, cal destacar que l’objectiu dels fàrmacs utilitzats en aquesta patologia és
millorar els signes i símptomes de la malaltia, prevenir el dany estructural a l’articulació i el
deteriorament funcional. Per avaluar aquests paràmetres s’utilitzen dues escales, l’Arthritis
Response Criteria (ACR) desenvolupada pel American College of Rheumatology i la Disease

5

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Activity Score (DAS) desenvolupada per l’European League Against Rheumatism (EULAR). Per
la primera, la resposta s’estableix com ACR20, ACR50 i ACR70, on els valors indiquen el
percentatge de millora a l’escala clínica utilitzada (20%, 50%, 70%). En la segona, la puntuació
DAS avalua l’activitat de la malaltia. El DAS28 valora el dolor i la inflamació en 28 articulacions.
La millora es defineix com un augment igual o superior a 1,2 del DAS bassal. Un DAS28<3,2
indica una activitat baixa de la malaltia i el DAS28<2,6 és indicatiu de que la malaltia es troba
en remissió. El valors de DAS són utilitzats per la EULAR per establir criteris de millora de l’AR,
classificant en absent, moderada i bona. Per aplicar aquesta classificació s’utilitza el DAS i es
valora el grau d’activitat del pacient desprès del tractament.
La resposta radiològica del dany estructural es considerada actualment com el gold estàndard
en els estudis d'eficàcia en l’AR i és àmpliament utilitzada en assaigs clínics com una mesura
de desenllaç primari. S’han desenvolupat diversos mètodes d’avaluació radiogràfica per estimar
la magnitud del dany anatòmic, entre els més utilitzats en assaigs clínics controlats es troben
els mètodes de Sharp, Larsen i les seves modificacions.

4.2.a Resultats dels assaigs clínics

CERTOLIZUMAB PEGOL

Per Certolizumab destaquen 3 estudis que inclouen els dos assajos pivotals (RAPID 1 i RAPID
2). També hi ha un estudi d’extensió del RAPID1 i un altre d’avaluació de qualitat de vida.

Estudi Criteris inclusió Variable primària Tractament Resultats Observacions
982 pacients adults Taxa de resposta Placebo + MTX Placebo + MTX= 13.6% L’ACR 50, 70 i
RAPID 1 amb AR moderada- ACR20 (% de (199 pacients) DAS28 van ser
Keystone E et al. severa amb pacients) CTZP: 400 mg CTZP 200 mg + MTX= significatius.
Fase III tractament previ en setmanes 0, 58,8% (s) (NNT=3)
multicèntric amb MTX. 2 i 4 seguit de
aleatorizat 200 ó 400 mg CTZP 400 mg +
doble cec Es van excloure cada 2 MTX=60,8% (s) (NNT=3)
52 setmanes pacients amb setmanes +
Intenció de Tractar tractament previ MTX
PIVOTAL amb qualsevol Canvis en Sharp Placebo + MTX= 2,8
1
biològic els 6 score des de inici Unitats
mesos previs a a setmana 52
l’estudi. (mTSS) CTZP 200 mg + MTX=
0,4 Unitats

CTZP 400 mg + MTX=
0,2 Unitats

Qualitat de vida

RAPID 2 619 pacients Taxa de resposta Placebo + MTX Placebo + MTX= 8,7% L’ACR 50, 70 i
Smolen J et al. adults amb AR ACR20 (% de (127 pacients) Canvis en Sharp
1
Fase III moderada-severa pacients) CTZP: 400 mg CTZP 200 mg + MTX= score van ser
multicèntric amb tractament en setmanes 0, 57,3% (s) (NNT=3) significatius
aleatorizat previ amb MTX. 2 i 4 seguit de
doble cec 200 ó 400 mg CTZP 400 mg +
24 setmanes Es van excloure cada 2 MTX=57,6% (s) (NNT=3)
PIVOTAL pacients amb setmanes +
tractament previ MTX
amb qualsevol
biològic 6 mesos
previs a l’estudi.
FAST4WARD 220 pacients adults Taxa de resposta Placebo cada 4 Placebo= 9,3% L’ACR 50, 70
Fleischmann R et amb AR activa de ACR20 (% de setmanes també van ser
al. més de 6 mesos pacients) significatives amb
Multicèntric refractaris a un CTZP 400 mg CTZP 400 mg=45,5% NNT 6 i 19.
aleatoritzat FAME per en (s) (NNT=3) Estudi que
doble cec ineficàcia o monoteràpia mostra eficàcia
24 setmanes intolerància. cada 4 en monoteràpia.
intenció de tractar setmanes

6

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Taula V. CTZP: certolizumab pegol, (s) significatiu
1El mètode original de Sharp establia 27 articulacions a cada mà i canell, donant cada una d' elles una puntuació
diferent segons la reducció de l'
espai articular i les erosions. Posteriorment aquesta escala s’ha modificat.

D’aquests estudis destaquen principalment les pèrdues al grup comparador (placebo) per falta
d’eficàcia (78,4% al RAPID 1, 86,6% al RAPID 2 i 74,3 % al FAST4WARD). La retirada dels
pacients es fa a les 16 setmanes.

Keinstone et al. van fer un estudi d’extensió del RAPID 1, per comprobar l' eficàcia i seguretat a
llarg termini de la teràpia amb certolizumab 400 mg via subcutània cada 2 setmanes en
combinació amb MTX. Els pacients seleccionats van ser els que havien completat les 52
setmanes de l' estudi RAPID 1, i aquells que havien presentat una manca de resposta ACR 20
en la setmana 12 i 14 amb tractament de rescat. Es van incloure pacients tant del grup amb
200 mg com del grup amb 400 mg tractats al RAPID 1 (243 i 265 pacients respectivament).
Després de 2 anys, els valors d’ACR 20/50/70 i DAS28 al grup tractat prèviament amb 200 mg,
no va augmentar significativament quan es va passar a 400 mg. Tampoc es van apreciar
canvis radiològics significatius a les diferents escales mesurades. La dosi de 400 mg de forma
continuada no aportava millors resultats.

Kavanauht et al. van realitzar un estudi per avaluar l’impacte del tractament del fàrmac associat
a metotrexat sobre la productivitat laboral i capacitació física i psíquica per realitzar activitats
quotidianes en pacients amb AR. Es van utilitzar els pacients dels estudis RAPID 1 i 2 i els
resultats van mostrar que el fàrmac millorava significativament l’absentisme laboral i la
productivitat.

GOLIMUMAB

Es disposa de l’informe EPAR de l’EMA on es descriu 1 assaig clínic en fase II i 5 assaigs
clínics pivotals en fase III multicèntrics, randomitzats, doble-cec i controlats amb placebo: 3 en
AR (GO-BEFORE, GO-AFTER, GO-FORWARD), 1 en AP (GO-REVEAL) i 1 en EA (GO-
RAISE).

Estudi Criteris inclusió Variable primària Tractament Resultats Observacions
ARTRITIS REUMATOIDE
C0524T05 GO- Pacients 18 anys, Diferència en la taxa GRUP 1: Placebo + Placebo + MTX= 47 -GLM+MTX no és
BEFORE diagnosticats d’AR de resposta ACR50 MTX 20 mg/setm (29,4%) més eficaç que MTX
almenys 3 mesos (% de pacients) a la N(160) sol segons l’anàlisi
Pacients naïve a abans, amb malaltia setmana 24 entre els GLM 100 mg/mes + ITT a la setmana 24.
MTX activa, naïve a MTX i grups 3 i 4 combinats GRUP 2: GLM 100 placebo= 52 (32,7%) En un anàlisi post-hoc
a anti-TNF. vs grup 1 i la mg/mes + placebo N ITT modificat si
673 pacients comparació de les (159) GLM 50 mg/mes + resulta significatiu
parelles grup 3 ó 4 vs MTX= 64 (40,3%) però amb valor de p
52 setmanes grup 1. GRUP 3: GLM 50 molt just (p< 0,049).
mg/mes + MTX 20 GLM 100 mg/mes +
mg/setm N(159) MTX= 58 (36,5%) -Baix nombre de
pacients per assolir
GRUP 4: GLM 100 GRUP COMBINAT robustesa estadística.
mg/mes + MTX 20 (3+4)= 122 (38,4%)
mg/setm N (159) -L’ACR20 a la
Diferència en la setmana 24 és
(Permès l’ús d’AINEs, taxa de resposta significatiu.
altres analgèsics i ACR50 (% de
corticoides orals) pacients) a la -L’ACR70 no és
setmana 24 entre els significatiu per cap
grups 3 i 4 dosi de GLM.
combinats vs grup1
GRUP COMBINAT vs -La teràpia combinada
GRUP 1: (NS) té més responedors
RAR= 9% NNT= 11 però només és
significatiu per ACR90
Diferència en la en GLM 50 mg +
taxa de resposta MTX.
ACR50 (% de
pacients) a la -Segons un anàlisi de
setmana 24 entre les no inferioritat GLM

7

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

parelles grup 3 ó 4 100 mg no és menys
vs grup 1 eficaç que MTX sol.
GRUP 3 vs GRUP 1: L’anàlisi de
p <0,038 superioritat no és
RAR= 10,9% NNT= 9 significatiu.

GRUP 4 vs GRUP 1:
(NS)
RAR= 7,1% NNT= 14
C0524T06 GO- Pacients 18 anys, -Taxa de resposta GRUP 1: Placebo + Taxa de resposta -Per les variables
FORWARD diagnosticats d’AR ACR20 a la setmana MTX N(133) ACR20 a la setmana secundàries (ACR20
almenys 3 mesos 14 (% de pacients). 14 (% de pacients) a la setmana 24,
Pacients en abans, amb malaltia GRUP 2: GLM 100 vs grup 1 DAS28, HAQ) la
tractament amb activa, en tractament -Millora del valor basal mg/mes + placebo N significació estadística
MTX amb MTX amb dosi de l’HAQ a la setmana (133) Placebo + MTX= 44 s’assoleix per la
estable 15 mg/setm 24. (33,1%) teràpia combinada.
444 pacients però 25 mg/setm en GRUP 3: GLM 50
les 4 setmanes mg/mes + MTX N(89) GLM 100 mg/mes + -L’ACR50-90 a la
52 setmanes prèvies. placebo= 59 (44,4%) setmana 24 és
GRUP 4: GLM 100 (NS) significativa pel grup2
mg/mes + MTX N (89) RAR= 11,3% NNT= 9 però pel grup 3 només
per ACR50-70.
(La dosi de MTX és la GLM 50 mg/mes +
que portava cada MTX= 49 (55,1%) -L’anàlisi a la setmana
pacient) p <0,001 52 és difícil ja que tots
RAR= 22% NNT= 5 els pacients que
porten MTX sol
GLM 100 mg/mes + canvien a grups de
MTX= 50 (56,2%) tractament amb GLM
p <0,001 després de la
RAR= 23,1% NNT= 4 setmana 24.

GRUP COMBINAT -Els pacients que
(3+4)= 99 (55,6%) reben MTX potser no
p <0,001 havien assolit el
RAR= 22,5% NNT= 4 màxim benefici abans
d’entrar en l’estudi,
Millora del valor per això els valors de
basal de l’HAQ a la millora en ACR20
setmana 24 poden ser tan elevats.

Placebo + MTX= -0,13 -Només el grup de
GLM sol discontinua
GLM 100 mg/mes + el tractament amb
placebo= -0,13 (NS) MTX abans d’entrar
en l’estudi. Es planteja
GLM 50 mg/mes + la possibilitat que la
MTX= -0,38 pitjor evolució sigui
p <0,001 per aquest motiu.

GLM 100 mg/mes +
MTX= -0,50
p <0,001

GRUP COMBINAT
(3+4)= -0,44
p <0,001
C0524T11 GO- Pacients 18 anys, Taxa de resposta Placebo N(155) Placebo= 28 (18%) -En l’anàlisi estratificat
AFTER diagnosticats d’AR ACR20 a la setmana per ús de MTX
almenys 3 mesos 14 (% de pacients). GLM 50 mg/mes GLM 50 mg= 54 s’observa que la
Pacients que han abans, amb malaltia N(153) (35%) resposta ACR20 és
rebut prèviament activa, que hagin p< 0,0006 superior en aquells
almenys 1 anti-TNF rebut tractament previ GLM 100 mg/mes RAR=17,2% NNT=6 que rebien MTX de
amb almenys 1 dosi N(153) base.
461 pacients d’anti-TNF GLM 100 mg= 58
(etanercept, (Permès l’ús d’AINEs, (38%) -L’ACR50 i el DAS28
24 setmanes adalimumab, FAMEs i corticoides p< 0,0001 a la setmana 14 i
infliximab) amb raó orals) RAR=19,8% NNT=5 l’ACR20 a la setmana
pel cessament del 24 també van ser
tractament GRUP COMBINAT= significatius.
(intolerància, 112 (37%)
ineficàcia). La última p< 0,0001 -La millora en el valor
dosi administrada RAR=19% NNT=5 basal del HAQ a la
seria 12 setmanes setmana 24 és
abans de l’inici de significativa pel grup
l’estudi per infliximab i combinat.
8 setmanes per
etanercept o -GLM és efectiu en

8

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

adalimumab. pacients amb 2
tractaments previs
amb anti-TNF però no
amb 3 (tamany petit
de mostra per aquest
subgrup). Pels que
havien rebut 1 anti-
TNF prèviament si era
etanercept,
adalimumab o
infliximab l’ACR20 no
era significatiu.

-Els pacients que van
abandonar la teràpia
anti-TNF per efectes
adversos greus són
exclosos, per tant, no
es poden extrapolar
els resultats a aquest
tipus de pacients.
ARTRITIS PSORIÀSICA
C0524T08 GO- Pacients 18 anys, Taxa de resposta Placebo N(113) Placebo= 9% -L’ACR20 a la
REVEAL diagnosticats d’AP ACR20 a la setmana setmana 24, el
almenys 6 mesos 14 GLM 50 mg/mes GLM 50 mg= 51% PASI75 a la setmana
405 pacients abans, amb malaltia (% de pacients) N(146) RAR=42% NNT=2 14, la millora en el
activa amb tractament HAQ a la setmana 24
24 setmanes previ o actual amb GLM 100 mg/mes GLM 100 mg= 45% i el canvi en el valor
FAMEs o AINEs, N(146) RAR=36% NNT=3 basal de PCSS del
sense teràpia previa SF-36 a la setmana
amb anti-TNF. P< 0,001 14 van ser
significatius.

-La millora en
l’endpoint primari és
independent de l’ús
de MTX concomitant.

-Estudi sense
potència per detectar
diferències entre dosis
de GLM.
ESPONDILITIS ANQUILOSANT
C0524T09 GO-RAISE Pacients 18 anys, Taxa de resposta Placebo N(78) Placebo= 21,8% -L’ASAS20 a la
diagnosticats d’EA ASAS20 a la setmana setmana 24 i el BASFI
356 pacients almenys 3 mesos 14 GLM 50 mg/mes GLM 50 mg= 59,4% a la setmana 14 van
abans, amb BASDAI (% de pacients) N(138) RAR=37,6% NNT=3 sr significatius.
24 setmanes 4 i dolor espinal amb
VAS 4, amb resposta GLM 100 mg/mes GLM 100 mg= 60% -El BASMI a la
inadequada a N(140) RAR=38,2% NNT=3 setmana 14 NO va ser
tractament previ o significatiu.
actual amb FAMEs o P< 0,001
AINEs.
Taula VI. AR: Artritis reumatoide, MTX: Metotrexate; anti-TNF: Fàrmac anti-Factor de Necrosi Tumoral; ACR: Arthritis Response
Criteria; GLM: Golimumab; AINEs: Antiinflamatoris no esteroidals; NS: No significatiu p> 0,05; ITT: Anàlisi per Intenció de
Tractar; HAQ: Health Assessment Questionnaire; DAS28: Disease Activity Score; FAMEs: Fàrmacs Antireumàtics Modificadors
de la Malaltia; AP: Artritis Psoriàsica; PASI75: Psoriasis Area and Severity Index; PCSS: Physical Component Summary Score,
SF-36: Qüestionari de Qualitat de Vida relacionada amb la Salut; BASDAI: Bath AS Disease Activity Index (escala de 0 a 10);
VAS: Visual Analog Scale (escala de 0 a 10 cm); ASAS: Assessment in Ankylosing Spondylitis; BASFI: Anàlisi de la funció
física pel Bath AS Functional Index; BASMI: Anàlisi del rang de moviment pel Bath AS Metrology Index.

4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats

CERTOLIZUMAB PEGOL

Cal considerar que l’avaluació prèvia de l’eficàcia al RAPID 1 i 2 es va realitzar a les 16
setmanes (avaluació del ACR 20), retirant el pacients que no responien abans de que acabés
l’estudi, considerant-los com no responedors a l’anàlisi estadístic final. Aquest fet pot afavorir al
grup CTZP, ja que els del grup placebo, podrien respondre desprès de la setmana 16 a la 24 i
no sumar tantes pèrdues.

9

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Les dosis de metotrexat utilitzades als estudis pivotals són inferiors a les recomanades. Això
pot facilitar la falta de resposta, sobretot al grup placebo.

No es disposa d’estudis comparatius entre els diferents anti-TNF.

GOLIMUMAB

Cal destacar que cap estudi avalua clarament la resposta radiològica al dany estructural
articular.

Pel que fa a la validesa externa, és qüestionable el grup comparador utilitzat. En el GO-
FORWARD és compara amb placebo i es podria haver utilitzat un altre fàrmac actiu que hagi
demostrat eficàcia en pacients amb fracàs terapèutic a MTX. En el GO-AFTER, a més d’un
grup control amb placebo, es podria haver afegit un braç amb un anti-TNF no utilitzat amb
anterioritat ja que, davant el fracàs d’un tractament amb anti-TNF, és pràctica habitual i
recomanació de les principals guies de pràctica clínica el canvi a un altre anti-TNF.

Destaquen els bons resultats per golimumab però sempre són més favorables en combinació
amb MTX pel tractament de l’AR.

4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusions

CERTOLIZUMAB PEGOL

-Australian Prescriber: Ho recomana com una alternativa més.

-Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC): Considera que la qualitat dels assajos
no justifica el seu ús enfront els altres anti-TNF. No recomanat.

-NICE: Bàsicament ho recomana al mateix nivell que adalimumab, etanercept e infliximab
indicant l’oferta econòmica d’aportar les primeres 12 setmanes de tractament gratuïtament.
També recorda les limitacions d’aplicar el DAS28 degut a les incapacitats físiques i psíquiques
que poden tenir el pacients per respondre a aquesta escala.

-Scottish Medicines Consortium: Inicialment no ho recomanava per falta d’aportació d’estudis
farmacoeconòmics. Posteriorment si que ho recomana a les indicacions aprovades (setembre
de 2010).

-Prescrire: No aporta cap benefici respecte a la resta de anti-TNF

GOLIMUMAB

-Singh et al. 2010: Revisió de la Cochrane que inclou 4 assaigs controlats i aleatoritzats amb
1231 pacients tractats amb golimumab i 483 tractats amb placebo. S’utilitza la dosi 50 mg/mes i
en comparació amb els pacients tractats amb placebo+MTX, els pacients tractats amb
golimumab+MTX tenien 2,6 vegades més probabilitats d’assolir l’ACR50 (95% IC= 1,3-4,9; p=
0,005 i 95% IC= 2-20; NNT= 5). Els pacients tractats amb golimumab van ser significativament
més propensos a assolir la remissió, a tenir una activitat baixa de la malaltia i a aconseguir una
millora de la capacitat funcional en comparació amb el placebo (tots estadísticament
significatius).

-Boyce et al. 2010: Es van identificar 7 estudis per avaluar l’eficàcia i seguretat de golimumab:
5 en AR, 1 en AP i 1 en EA. Basant-se en els resultats, golimumab sembla ser més efectiu que

10

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

placebo en pacients amb AR, AP i EA. Els estudis clínics no han comparat directament
golimumab amb altres anti-TNF, malgrat això, els autors conclouen que hauria de ser
considerat agent de primera o segona línia en el tractament d’AP o EA i com a agent de segona
línia, i possiblement primera, en el tractament d’AR en combinació amb MTX.

-Prescrire: Malgrat els assaigs realitzats a milers de pacients afectats d’un reumatisme
inflamatori, res no permet afirmar que el balanç benefici-risc del golimumab sigui més favorable
que el d’altres anti-TNF. Si es considera com a opció terapèutica un anti-TNF, serà millor triar
un pel qual es disposi de més anys d’experiència.

Guies de Pràctica clínica (Certolizumab pegol i Golimumab)

ESPONDILITIS ANQUILOSANT

Sociedad Española de Reumatología Espoguia_2009: Basat en l’estudi GO-RAISE, només
nombra golimumab com a agent anti-TNF disponible pel tractament de l’EA però no li assigna
un lloc en el marc farmacoterapèutic actual.

ARTRITIS REUMATOIDE

Sociedad Española de Reumatología Guipcar_2007: Fa una revisió dels biològics
comercialitzats fins el moment, no apareixen certolizumab pegol ni golimumab.

Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología
sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide 2009: Indica que només 3
agents dels biològics disponibles en el mercat han demostrat en estudis controlats,
aleatoritzats i doble cec la seva eficàcia després del fracàs dels anti-TNF: abatacept,
rituximab i tocilizumab. S’han publicat altres dades amb un altre anti-TNF (golimumab),
que també ha mostrat eficàcia similar als agents mencionats.

EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and
biological disease-modifying antirheumatic drugs 2010: Existeix alt nivell d’evidència que
abatacept, golimumab, rituximab i tocilizumab són efectius en pacients en els quals hagi
fracassat una altra teràpia anti-TNF (nivell 1b, grau A). El certolizumab pegol el situa com un
agent més disponible dels 8 existents per teràpia amb anti-TNF.

NICE Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of
rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor 2010: Els anti- TNF adalimumab,
etanercept o infliximab i certolizumab pegol, en combinació amb MTX, es recomanen com a
opcions per al tractament d' adults amb AR activa amb DAS28 > 5,1 i que no han respost a
almenys dos FAMEs convencionals, inclòs el MTX. Si un pacient no tolera el MTX o quan el
tractament amb MTX es considera inadequat, adalimumab, etanercept i certolizumab pegol
poden ser administrats com monoteràpia. No defineix el paper de golimumab, resta pendent de
revisió.

En conclusió, certolizumab pegol es considera una opció terapèutica més a l’hora d’escollir
una teràpia biològica inicial mentre que golimumab (juntament amb abatacept, rituximab i
tocilizumab) es recomana com a agent de segona línia en cas de fracàs previ amb altres
teràpies anti-TNF (veure apartat de discussió).

Estudis de comparacions indirectes amb certolizumab pegol i golimumab

A falta de estudis que comparin directament els diferents biològics a l’AR, s’han realitzat
diversos estudis de comparacions indirectes:

11

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

-Guia Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía (2010): Utilitzant com variable el ACR50
i comparant 8 fàrmacs biològics a les 24 setmanes i mitjançant el mètode de Bucher obtenen:
- Certolizumab és equivalent estadísticament i clínicament a adalimumab, abatacept i
tocilizumab.
- Certolizumab presenta probable equivalència clínica amb etanercept, infliximab i
golimumab.

-Launois et al. 2011: Es compara certolizumab amb la resta de biològics. Encara no publicat
però als resultats de l’abstract s’indica que certolizumab, considerant l’ACR20 és superior a
infliximab, adalimumab i anakinra i equivalent a etanercept, golimumab i tocilizumab. Si es
considera l’ACR50 aquest biològic és equivalent a la resta de fàrmacs.

- Salliot C et al. 201): Es valora l’ACR50 de 8 biològics . Es realitza un metaanàlisi que mostra:

- Pacients amb resposta inadequada a metotrexat: Els anti-TNF mostren superioritat
respecte a abatacept però no mostren superioritat respecte a rituximab i tocilizumab.
- Pacients amb resposta inadequada a anti-TNF: rituximab mostra superioritat respecte
tocilizumab però sense diferències estadísticament significatives entre rituximab,
tocilizumab, abatacept i golimumab.

-Devine et al. 2011: Es valora l’ACR50 de 9 biològics als 6 i 12 mesos, amb un mètode
Bayesià. Els resultats permeten establir un ordre o “ranking” d’eficàcia (figura 1):

12

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Figura 1

Cal ressaltar que aquestes dades no es corroboren amb diferències estadísticament
significatives, i per això els autors conclouen que els 9 fàrmacs són similars en quant a
l’eficàcia.

En conclusió, de totes aquestes comparacions es pot concloure que els resultats són diferents
segons la variable utilitzada (ACR 20 o 50), i que difícilment es poden obtenir diferències
estadísticament significatives, només algunes tendències de superioritat entre les diferents
molècules.

5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT

5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o
gravetat)

CERTOLIZUMAB PEGOL
Globalment, la proporció de pacients que van suspendre el tractament per efectes adversos va
ser del 5% per pacients tractats amb el fàrmac i 2,5% per grup placebo. Els mes destacables
són:

Freqüents ( 1 / 100 a <1 / 10):

Infeccions i manifestacions: infeccions bacterianes (incloent abscessos), infeccions
víriques (incloent herpes, papillomavirus i influenza).

Sang i del sistema limfàtic: trastorns eosinòfils, leucopènia (incloent neutropènia,
limfopènia).

Sistema nerviós: mals de cap (incloent migranya), alteracions sensitives.

Vasculars: freqüent hipertensió.

Hepatobiliars: hepatitis (incloent augment dels enzims hepàtics).

Trastorns de la pell i del teixit subcutani: exantema.

13

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Trastorns generals i alteracions en el lloc d’administració: pirèxia, dolor (qualsevol
localització), astènia, pruïja (qualsevol localització), reaccions en el lloc de la injecció.

Cal destacar que als assajos la incidència de noves infeccions va ser 0.91 per pacient/any pels
tractats amb el fàrmac i 0.72 per pacient/any pels tractats amb placebo. Per infeccions greus la
tassa va ser de 0,06 per pacient any al grup tractat. Aquestes van se del tipus: tuberculosis e
infeccions oportunistes invasives. No hi ha evidencia del augment del risc d’infeccions amb
l’exposició continua en el temps.

En el cas de neoplàsies, s’estima una incidència de limfoma de 0,07 per 100 pacients/any i
melanoma amb una tassa de 0,02 per 100 pacients any.

Respecte a reaccions d’autoimmunitat el 16,7% dels tractats amb el fàrmac van desenvolupar
anticossos antinuclears vs 12,0% al grup placebo. Es desconeix l’impacte sobre malalties
autoimmunes del tractament d’aquest fàrmac a llarg termini.

Es va mostrar una baixa tassa de reaccions al punt d’injecció, sense diferències respecte al
placebo, amb només un 1,5% de dolor en punt d’administració que no va causar en cap
moment un abandonament del tractament. Aquest fet podria estar relacionat amb que el fàrmac
no indueix la degranulació del mastòcits.

GOLIMUMAB

Molt freqüents ( 1/10):

Infeccions i infestacions: Infecció del tracte respiratori superior (nasofaringitis, faringitis,
laringitis i rinitis.

Freqüents ( 1/100 a < 1/10):

Infeccions i infestacions Infeccions bacterianes (cel·lulitis), infeccions
víriques (Influenza, Herpes), bronquitis, sinusitis,
infeccions fúngiques superficials
Sang i del sistema limfàtic Anèmia
Sistema immunològic Reaccions al·lèrgiques (broncoespames,
hipersensibilitat, urticària), autoanticossos positius
Psiquiàtrics Depressió, insomni
Sistema nerviós Mareig, parestèsies, cefalea
Vasculars Hipertensió
Gastrointestinals Restrenyiment, dispèpsia, dolor abdominal i
gastrointestinal.

Hepatobiliars Alanina aminotransferasa elevada, aspartat
aminotransferasa elevada.

Pell i del teixit subcutani Alopècia, dermatitis, pruïja, rash.

Trastorns generals i alteracions en el lloc Pirèxia, astènia, reacció a la zona d’injecció (com
d’administració ara eritema, urticària, induració, dolor, cardenals,
pruïja, irritació i parestèsies a la zona d’injecció),
alteració de la cicatrització, malestar toràcic.

5.2. Estudis de seguretat

14

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

GOLIMUMAB

Zidi et al. 2010: En aquesta revisió sistemàtica i metanàlisi, es conclou que el càncer més
freqüent en pacients tractats amb golimumab, en associació amb MTX o no, és
l’adenocarcinoma de pulmó, mentre que el limfoma no és massa comú. Pretén demostrar que
no hi ha risc evident de tumors associats a l’administració de golimumab en la literatura
científica actual, i l’associació d’un major risc caldria confirmar-la amb estudis clínics ben
dissenyats amb major nombre de pacients i llarg període de seguiment, ja que la informació
disponible actualment cal prendre-la amb cautela per limitacions i biaixos detectats.

Singh et al. 2010: No es van observar diferències significatives entre golimumab i placebo en
els efectes adversos greus com infeccions greus, infeccions pulmonars, tuberculosi, càncer,
abandonaments degut a esdeveniments adversos, ineficàcia i morts. El perfil de seguretat a
curt termini és raonable, sense diferències en el total d’esdeveniments adversos, infeccions
greus, tuberculosi, càncer o morts. Estudis de vigilància a llarg termini són necessaris per a
l’avaluació de la seguretat.

Boyce et al. 2010: La incidència d’efectes adversos sembla ser comparable per golimumab
(61,2%-93,9%) i placebo (59,3%-85,3%), però els abandonaments deguts a efectes adversos
van ser majors per golimumab (0%-12,1%) que pel grup placebo (0%-5,9%). La incidència
d’efectes adversos greus va ser similar en golimumab (0-4,4%) i placebo (0,8%-3,5%). Els
efectes adversos més freqüents en els grups de golimumab van ser reaccions en el lloc
d’injecció (2,7%-37,1%), nàusees (2,7% -22,9%), cefalea (3,8% -21,2%), nasofaringitis (1,9% -
15,0%), i infeccions del tracte respiratori (5,7% -13,8%).

5.3. Fonts secundàries sobre seguretat

Altres fonts: Alertes de la AEM, Centres de Farmacovigilància, FDA, EMEA

CERTOLIZUMAB PEGOL i GOLIMUMAB

FDA (4 d’Agost de 2009): La FDA requereix als fabricants d’anti-TNF que actualitzin la
informació de prescripció (Boxed Warning) d’aquests fàrmacs per alertar als professionals de la
salut d’un major risc d’aparició de limfomes i altres tumors malignes en nens i adolescents
tractats amb anti-TNF.

FDA (31 d’Agost de 2009): La FDA notifica als professionals de la salut que s’ha completat
l’anàlisi sobre els anti-TNF i que es conclou que existeix un risc augmentat de limfoma i altres
neoplàsies associades en l’ús d’aquests fàrmacs en nens i adolescents. També s’ha identificat
nova informació sobre aparició de leucèmia i debut de psoriasi en pacients adults tractats amb
anti-TNF.

GOLIMUMAB

FDA (27 de Maig de 2009): Centocor Ortho Biotech i la FDA recorden als professionals de la
salut el risc d’infeccions fúngiques severes associades al tractament amb anti-TNF, incloent
Golimumab.

5.4. Precaucions d’ús en casos especials

15

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

CERTOLIZUMAB PEGOL i GOLIMUMAB

Pacients d'
edat avançada ( 65 anys)
No requereix ajust de dosi. Prendre precaucions quan es tracti pacients d’edat
avançada i prestar especial atenció en relació amb l’aparició d’infeccions.

Pacients pediàtrics (<18 anys)
No està recomanat per al seu ús en nens i adolescents < 18 anys d’edat.

Insuficiència renal i hepàtica
No s’ha estudiat en aquestes poblacions de pacients. No es poden fer recomanacions
de dosi. S’ha d’utilitzar amb precaució en pacients amb insuficiència hepàtica.

Embaràs
No es recomana l’ús en dones embarassades, només s’ha d’administrar si fos
estrictament necessari. Les dones en edat fèrtil han d’utilitzar mètodes anticonceptius
adequats per prevenir el continuar el seu ús durant almenys 6 mesos després de l’últim
tractament.

Lactància
Es desconeix si és excretat en la llet materna o si s’absorbeix sistèmicament després
de la ingestió. Les dones no han de donar el pit durant i almenys 6 mesos després del
tractament.

Infeccions
Abans, durant i després del tractament s’ha de vigilar acuradament als pacients en
relació a l’aparició d’infeccions inclosa la tuberculosi. Atès que l’eliminació pot portar
fins a 5 mesos, s’ha de continuar el control al llarg d’aquest període. Contraindicats en
infeccions greus com sepsis i infeccions oportunistes.

Tuberculosi
Abans d’iniciar el tractament, s’ha d’avaluar en tots els pacients l’existència d’infecció
tuberculosa activa i inactiva ('
latent' Contraindicats en tuberculosi activa.
).

Reactivació del virus de l'
hepatitis B
S’ha produït reactivació d’hepatitis B en pacients que van rebre un antagonista TNF; en
aquest cas, s’ha d’interrompre el tractament i s’iniciarà un tractament antiviral eficaç
juntament amb un tractament de suport adequat.

Neoplàsies i trastorns limfoproliferatives
Es desconeix el possible paper del tractament amb antagonistes del TNF en el
desenvolupament de neoplàsies. Cal tenir precaució en considerar el tractament amb
antagonistes del TNF en pacients amb antecedents de neoplàsia o quan es valori si
continuar amb el tractament en pacients que desenvolupen neoplàsia. Existeix un
major risc basal de limfoma i leucèmia en pacients amb artritis reumatoide amb malaltia
inflamatòria altament activa i de llarga durada, que complica l’estimació del risc.

Insuficiència cardíaca congestiva (ICC)
No haurà de continuar el tractament en pacients que desenvolupin símptomes nous o
en els que s’observi un empitjorament de la insuficiència cardíaca. Contraindicats en
ICC moderada o greu (classe III/IV segons la classificació NYHA).

Trastorns neurològics

16

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

La utilització d’antagonistes del TNF s’ha associat en rars casos amb la nova aparició o
exacerbació dels símptomes clínics i / o evidència radiogràfica de malaltia
desmielinitzant, incloent esclerosi múltiple.

Cirurgia
L’experiència sobre la seguretat del tractament en pacients sotmesos a intervencions
quirúrgiques és limitada. Si es planeja una intervenció quirúrgica s’ha de tenir en
compte la semivida d’aquests medicaments.

Immunosupressió
Hi ha la possibilitat que els antagonistes del TNF afectin les defenses de l’hoste enfront
d’infeccions i neoplàsies.

Processos autoimmunes
La deficiència relativa de TNF que provoca el tractament anti-TNF pot desencadenar un
procés autoimmune. Si un pacient desenvolupa una síndrome tipus lupus i dóna positiu
per anticossos anti-DNA de doble cadena es recomana interrompre el tractament.

Reaccions hematològiques
S’ha de considerar interrompre l’administració quan es confirmin alteracions
hematològiques significatives.

Administració concomitant amb altres agents biològics
No es recomana l’administració conjunta.

Canvi entre fàrmacs biològics
Quan es canvia d’un medicament biològic a un altre, els pacients han de ser
monitoritzats per detectar signes d’infecció.

Vacunes
Es poden rebre simultàniament vacunes, excepte vacunes de virus vius.

Reaccions al·lèrgiques
Si es produeix una reacció anafilàctica o altres reaccions al al·lèrgiques greus, s’ha
d’interrompre immediatament l’administració i iniciar el tractament adequat.

ESPECÍFIQUES DE CERTOLIZUMAB PEGOL

Prova del temps de tromboplastina parcial activada (TTPa)
Pot provocar un augment erroni en els resultats de la prova TTPa en pacients sense
anomalies de la coagulació. No hi ha evidència que el tractament amb Cimzia tingui
efecte sobre la coagulació in vivo.

ESPECÍFIQUES DE GOLIMUMAB

Excipients
Conté sorbitol (E420). No utilitzar en pacients amb intolerància hereditària a la fructosa.

Sensibilitat al làtex:
La tapa de l’agulla de la xeringa precarregada conté làtex i pot produir reaccions
al·lèrgiques en persones amb sensibilitat al làtex.

17

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

6. ÀREA ECONÒMICA

6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació
amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usuals

Taule VI. Comparació de costos del tractament avaluat front a altres alternatives
Certolizuma Golimumab Tocilizumab Abatacept Etanercept Adalimum Infliximab Rituximab
b pegol (Simponi®) (Roactemra (Orencia®) (Enbrel®) ab (Remicade®) (Mabthera®)
(Cimzia®) ®) (Humira®)

Preu unitari 511,92 € 1161,68 € 134,30 € vial 348,21 € 246,27 € 494,61 € 557,73 € 1.149,94 €
(PVL+IVA) Xeringa 200 ploma 50 mg 80 mg vial 250 mg xeringa 50 xeringa 40 vial 100 mg vial 500 mg
Vial/xeringa mg 335,74 € vial mg mg
200 mg
Posologia* Dosi inicial: 50 mg 8 mg/kg Dosi inicial: 10 50 40 Dosi inicial: 3 Cicle complet:
400 mg a la c/4 setmanes c/4 setmanes mg/kg mg/setmana mg/14dies mg/kg ( 225 2000 mg, amb
setmana 0, 2 ( 750 mg) a la mg) a la possibilitat d’un
i 4. setmana 0, 2 i 4. setmana 0, 2 i segon cicle
Dosi Dosi 6.
manteniment: manteniment: 10 Dosi
200 mg/kg manteniment: 3
mg/14dies ( 750 mg) mg/kg ( 225
c/4 setmanes mg) c/8
setmanes
Cost diari 42,08 41,38 35,87 42,93 35,08 35,23 41,28 12,6 – 25,2
**(€)
Cost 5.119 3.485 3.021 5.223 2.955 2.968 5.020
primeres 12
setmanes (€)
Cost 40 10.238 11.617 10.072 10.446 9.851 9.892 10.039
setmanes
restants (€)
Cost 15.358 15.102 13.093 15.670 12.806 12.860 15.059 4.600-9.200
tractament/a (un o dos
ny (€) cicles)
Cost 2.777 2.777 1.918 213 - 426
hospital de
dia/any (€)***
* Considerem pes pacient: 75 kg
** Considerant les diferents pautes, aquest seria el cost diari
*** En el cost de tractament/any s’ha de tenir en compte el cost de la sessió d’hospital de dia (213,06€). Aplicat a tocilizumab, abatacept, infliximab i rituximab.
(A)
No s’estimen els costs de la teràpia concomitant amb metotrexate (10-30 mg/setmana) degut a la seva baixa rellevància (20,52 €/setmana)

Cost/ 12 setmanes - Cost/any
Rituxim ab 4.600 4.600

Inflixim ab 5.020 10.039

Adalim um ab 2.968 9.892

Etanercept 2.955 9.851

Abatacept 5.223 10.446

Tocilizum ab 3.021 10.072

Golim um ab 3.485 11.617

Certolizum ab pegol 5.119 10.238

0 2.000 4.000 6.000 8.000 10.000 12.000 14.000 16.000 18.000
Euros

18

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

A la gràfica només s’ha considerat el preu del medicament. S’ha de tenir en compte que
abatacept, tocilizumab, infliximab i rituximab s’administren a hospital de dia, i que el cost
augmentaria en 2.777 euros a l’any en els dos primers, en 1.918 en el cas d’infliximab i en 213
– 426 en el de rituximab, segons siguin una o dues dosis.

El NICE recomana utilitzar un dels de primera línia, i considerar l’alternativa menys costosa. En
el cas del certolizumab pegol es considera la possibilitat d’adquirir a preu 0 el tractament de les
primeres 12 setmanes i pagar només quan es considera que el tractament és efectiu. Respecte
a golimumab, encara no hi ha posicionament per part del NICE, però sens dubte l’impacte
econòmic ha de tenir-se en consideració.

L’elecció s’hauria de fer en base a les ofertes econòmiques fetes pels laboratoris fabricants a
l’hospital i/o al Sistema Nacional de Salut.

7. DISCUSSIÓ i CONCLUSIONS

No es pot considerar la inclusió d’aquests dos fàrmacs a la Guia de l’Hospital sense considerar
que hi ha inclosos 6 fàrmacs biològics mes. Tant certolizumab pegol com golimumab presenten
evidència de qualitat per les indicacions sol·licitades, però és més discutible el seu
posicionament terapèutic dintre del ventall de biològics que ja tenim a l’hospital. El NICE
proposa un algoritme de tractament que situa bàsicament el certolizumab pegol com una altra
alternativa en primera línia considerant, apart de l’evidència, el cost. L’esquema bàsic és:

19

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Amb aquestes dades, certolizumab pegol es podria considera una alternativa més en primera
línia.

Respecte a golimumab, encara no hi ha posicionament per part del NICE, però tenint en
compte algunes limitacions dels estudis com falta d’avaluació de la resposta radiològica o
manca del comparador més adequat, pot ser una alternativa eficaç pel tractament de l’AR
segons les següents consideracions:

- Golimumab en combinació amb MTX no és inferior a MTX sol en pacients naïve a MTX, però
no ha demostrat superioritat. Aquest és l' únic assaig en el que s'
utilitza com a variable primària
l'
ACR50, indicador de resposta clínicament significativa (ACR20 demostra superioritat
estadística però la millora és clínicament menys rellevant).

- En pacients refractaris al tractament amb MTX, golimumab és eficaç en combinació amb
MTX però no en monoteràpia. Presenta l' avantatge de l'
administració única mensual
subcutània en comparació amb altres anti-TNF.

- En pacients refractaris a 1 o 2 anti-TNF, golimumab sembla ser eficaç però no si havien
rebut prèviament 3 anti-TNF. La resposta era més favorable combinat amb MTX. Quan havien
rebut només un, si aquest era etanercept, adalimumab o infliximab no es van establir
diferències significatives en l'
ACR20.

Es pot resumir que tenint en compte les recomanacions que proposen les guies de pràctica
clínica, la similitud en quant a eficàcia amb els altres fàrmacs anti-TNF disponibles i la falta
d’experiència a llarg termini, golimumab podria considerar-se tractament de 2a o 3a línia
reservat pel fracàs de la teràpia prèvia amb 1 o 2 anti-TNF respectivament, sempre que sigui
possible en combinació amb MTX.

Per poder incloure aquests fàrmacs a la GFT de l’Hospital caldria que definitivament es presenti
un protocol d’ús de tots els biològics en AR per part del Servei de Reumatologia.

8. BIBLIOGRAFIA

®
1. Tocilizumab (RoActemra ). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011

2. Etanercept (Enbrel®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011

3. Adalimumab (Humira®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011
®
4. Rituximab (Mabthera ). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat desembre febrer
2011
5. Infliximab (Remicade®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011
®
6. Abatacept ( Orencia ). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011

7. Devine et al. Efectiveness of Biologic Therapies for Rheumatoid Arthritis: An Indirect
Comparisons Approach. Pharmacotherapy 2011; 31 (1): 39-51.

8. Sllitol C. Indirect comparisons of the efficacy of biologica antirheumatic agents in rheumatoid
arthritis in patients woth an inadequate response to conventional disease-modifyng antirheumatic
drugs or to an anti-tumor necrosis factor agent: a meta-analysis.

20

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

9. Fitxa técnica Cimzia® (Certolizumab pegol). Disponible a:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/00
1037 /WC500069763.pdf

10. Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, Landewé R, Vollenhoven RV, et al. Certolizumab pegol plus
methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid
arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-
controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008; 58 (11): 3319-29. Erratum in: Arthritis
Rheum 2009; 60(5): 1249.

11. Comparison of Certolizumab Pegol with Other Anticytokine Agents for Treatment of
Rheumatoid Arthritis: A Multiple-treatment Bayesian Metaanalysis. Launois R, Avouac
B, Berenbaum F, J Rheumatol. 2011 En prensa

12. Strand V, Mease P, Burmester GR, Nikaï E, Coteur G, et al. Rapid and sustained improvements
in health-related quality of life, fatigue, and other patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis
patients treated with certolizumab pegol plus methotrexate over 1 year: results from the RAPID 1
randomized controlled trial. Arthritis Res Ther 2009; 11(6): R170.

13. Smolen J, Landewé RB, Mease P, Brzezicki J, Mason D, et al. Efficacy and safety of
certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A
randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 797-804.

14. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, Borenstein D, Box J, et al. Efficacy and safety
of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing
previous disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis
2009; 68(6): 805-11.

15. Kavanaugh A, Smolen JS, Emery P, Purcaru O, Keystone E, et al. Effect of certolizumab pegol
with methotrexate on home and work place productivity and social activities in patients with active
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61(11): 1592-600.

16. Choy EH, Hazleman B, Smith M, Moss K, Lisi L, et al. Efficacy of a novel PEGylated humanized
anti-TNF fragment (CDP870) in patients with rheumatoid arthritis: a phase II double-blinded,
randomized, dose-escalating trial. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(10): 1133-7.

17. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, et al. IL-6 receptor inhibition
with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to
anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-
controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (11): 1516-23.

18. Certolizumab pegol Cimzia en Indicación para Artritis Reumatoide. Información básica GENESIS
14/09/10. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer 2011)

19. Certolizumab pegol en artritis reumatoide. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de los
Hospitales de Andalucía. Borrador público 5/11/2010. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer
2011)

20. Certolizumab Pegol Cimzia en Artritis Reumatoide. Informe para la Comisión farmacoterapéutica
del Hospital Morales Messeguer, octubre 2010. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer
2011)

21. Golimumab (Simponi®). Fitxa tècnica. Disponible a
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new
Consultat Gener de 2011.

22. European Public Assessment Report (EPAR) for Simponi®. London: European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP).
®
Scientific Discussion Simponi . Disponible a:

21

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/simponi/H-992-en6.pdf. Consultat Gener de
2011.
®
23. Ficha técnica de Simponi . Food and Drugs Administration (Revisada Nov 2009). Disponible a:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/125289s006lbl.pdf Consultat Gener
de 2011.
®
24. European Public Assessment Report (EPAR) for Simponi . London: European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP).
®
Scientific Discussion Simponi . Disponible a:
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/simponi/H-992-en6.pdf. Consultat Gener de
2011.
25. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Base de datos del medicamento.
Disponible a: http://www.portalfarma.com/Home.nsf/Home?OpenForm Consultat Gener de 2011.

26. Sánchez Quilez, Isabel; Venura López, María; Iranzo, Mª Dolores. Golimumab para el tratamiento
de la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica. Informe para la Comisión
de Farmacia y Terapéutica del Hospital Morales Meseguer- Oct-10 Disponible a:
http://genesis.sefh.es/ Consultat Gener de 2011.

27. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, Hsua EC, Strugberg I, Durez P et al. Golimumab, a
Human Anti–Tumor Necrosis Factor Monoclonal Antibody, Injected Subcutaneously Every Four
Weeks in Methotrexate-Naive Patients With Active Rheumatoid Arthritis. Twenty-Four–Week
Results of a Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of
Golimumab Before Methotrexate as First-Line Therapy for Early-Onset Rheumatoid Arthritis.
Arthritis Rheum 2009 Aug; 60 (8): 2272-83.
28. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC et al. Golimumab, a
human antibody to tumour necrosis factor given by monthly subcutaneous injections, in active
rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis
2009 Jun; 68(6): 789-796.
29. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewé R, Matteson EL, Wollenhaupt J et al. Golimumab in
patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor inhibitors
(GO-AFTER study) a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial.
Lancet 2009 Jul 18; 374:210-21.
30. Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D, Gomez-Reino J et al. Golimumab,
a new human tumor necrosis factor antibody, administered every four weeks as a
subcutaneous injection in psoriatic arthritis (GO-REVEAL study). Arthritis Rheum 2009 Apr; 60
(4): 976-986.
31. Inman RD, Davis JC, van der Heijde D, Diekman L, Sieper J, Kim SI et al. Efficacy and safety of
golimumab in patients with ankylosing spondylitis (GO-RAISE study). Arthritis Rheum 2009 Nov;
58 (11): 3402-3412.
32. Singh JA, Noorbalochi S, Singh G. Golimumab for rheumatoid arthritis. The Cochrane Database
of Systematic Reviews. 2010 Jan; 20(1). Art, No.:CD008341.

33. Boyce EG, Halilovic J, Stan-Ubgene O. Golimumab: Review of the efficacy and tolerability of a
recently approved tumor necrosis factor- inhibitor. Clin Ther 2010 Sep; 32 (10): 1681-703.
34. Golimumab: Rhumatismes inflammatoires: un autre anti-TNF alpha, sans progrès. Prescrire.
Mars 2010; Nº 317 – page 173.
35. Almodóvar R et al. Guía de pràctica clínica sobre el manejo de los pacientes con
espondiloartropatía. ESPOGUÍA 2009. Sociedad Española de Reumatología. Disponible a:
http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCAR_2007/GUIPCAR2007-
Completa.pdf Consultat Gener de 2011.
36. Guía de pràctica clínica para el manejo de la artritis reumatoide en España. GUIPCAR 2007.
Sociedad Española de Reumatología. Disponible a:
http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCAR_2007/GUIPCAR2007-
Completa.pdf Consultat Gener de 2011.

22

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

37. Tornero Molina J et al. Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de
Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2009.
doi: 10.1016/j.reuma.2009.10.006
38. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with
synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs 2010. doi:
10.1136/ard.2009.126532 Ann Rheum Dis published online May 5, 2010.
39. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid
arthritis after the failure of a TNF inhibitor. The National Institut for Health and Clinical Excellence.
www.nice.org. Consultat Gener de 2011.

40. Zidi I, Bouaziz A, Mnif W, Bartegi A, Ben Amor N. Golimumab and malignancies: true or false
association? Med Oncol. Published online 2010 April 7. Disponible en:
http://www.springerlink.com/content/274303362p406405/. Consulta Gener de 2011.
41. Simponi® (Golimumab). Audience: Rheumatological healthcare professionals. 27/05/2009.
Disponible a:
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/u
cm162802.htm Consultat Gener de 2011.

42. Information for healthcare professionals: Tumor necrosis factor (TNF) blockers (marketed as
Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia and Simponi). FDA alert. 04/08/2009. Disponible a:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/
DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm174474.htm Consultat Gener de 2011.

43. Detailed View: Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and
Research (CDER) – November 2009 Disponible a:
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm194137.htm Consultat Gener de
2011.

23

Certolizumab golimumab 10-02-11 Genesis

Recommandé

Recommandé

Contenu connexe

Plus de CIMSFHUVH

Plus de CIMSFHUVH (20)

Certolizumab golimumab 10-02-11 Genesis