Regulación neuroendocrina de la respuesta fisiológica del miedo y la ansiedad

1. REGULACION NEUROENDOCRINA DE LA
RESPUESTA AL ESTRÉS:ANSIEDAD
DRA. CARLA GONZALES

2.  No son suficientes las estructuras clásicamente ligadas al miedo y el estrés
(amigdala, locus coeruleus, hipotálamo ) para explicar la psicobiología de la
ansiedad.
 La participación del hipocampo (sistema septohipocampico) en la ansiedad
normal y patológica es fundamental.

3.  El hipocampo participa en otros procesos (memoria, análisis espacial) además de
la ansiedad
 La ansiedad, y especialmente los trastornos de ansiedad, dependen de otras
estructuras, además del hipocampo (cotezas orbitofrontal, parietal posterior)
 Una farmacoterapia racional debe tener en cuenta la compleja psicobiología de
los trastornos ansiosos

4. LOSTRASTORNOS ANSIOSOSTIENEN UNA FISIOPATOLOGÍA COMPLEJA
QUE INCLUYE DISFUNCIONES EN LAS REDES NEURONALES QUE
SUSTENTAN, POR LO MENOS, LAS SIGUIENTES FUNCIONES:
 Emoción
 Motivación
 Memoria
 Percepción del espacio exterior
 Funciones ejecutivas
 Análisis prospectivo de la conducta
 Abstracciones cognitivas y lenguaje
 Integración (de la conciencia, la identidad y la memoria)
 Motoras

5. ANSIEDAD NORMALY PATOLOGICA
 Las experiencias afectivas y las respuestas comportamentales que se relacionan
con ellas están vinculadas por circuitos cerebrales específicos.
 Se estuvo aceptando que las emociones, incluyendo el miedo y la ansiedad, serían
mediadas, de forma circunscripta por una parte “primitiva” del cerebro, el
sistema límbico, mientras que los procesos cognitivos ocurrirían a nivel del
cortex.
 Las investigaciones recientes indican que existen circuitos que se organizan con
participación del cortex límbico y el neocortex, así como de núcleos
subcorticales que actúan de forma integrada en la mediación de los estados de
ansiedad normal.
 En los estados de ansiedad patológicos, ocurrirían alteraciones del
funcionamiento de una o más partes de estos circuitos.

6. LOCUS CERULEUS - MIEDOY ANSIEDAD
 El aumento del estado de alerta y la activación del sistema nervioso autónomo
esta en las primeras reacciones comportamentales observadas en situaciones de
miedo y ansiedad.
 La activación del sistema autónomo simpático, mediado por la excitación
noradrenérgica, es responsable del:
 aumento de los latidos cardíacos,
 aumento de la frecuencia respiratoria,
 sudoración,
 y demás reacciones corporales comprometidas en la preparación del organismo para la
lucha o la fuga.
 Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que el sistema adrenérgico, cuyas
fibras ascendentes se originan en las neuronas del locus ceruleus (LC) sería la
estructura participante en las reacciones de ansiedad.

7. LOCUS CERULEUSY ESTRES
 Esta estructura se encuentra en el tronco cerebral y tiene un papel central en el
estado de alerta y responde especialmente a los estímulos incitadores de estrés.
 Para obtener la activación del LC (locus ceruleus) es necesario estímulos
amenazadores y no simplemente estímulos nuevos o desconocidos.

8. LOCUS CERULEUS (LC)Y ANSIEDAD
 El Locus Ceruleus se encuentra en una posición central en la integración de
estímulos internos y externos, y ejerce una influencia sobre diversas regiones
cerebrales relevantes por su relación con las respuestas de ansiedad.
 Incluye tanto el cortex pre-frontal (CPF) y la sustancia gris-periacueductal (SGP)
que son relevantes para aspectos cognitivos y ejecutivos comprometidos en el
control de los estados de ansiedad – así como también el hipotálamo en su
regulación neuroendócrina.

9. SISTEMA SEPTO-HIPOCAMPOY LA INHIBICION
COMPORTAMENTAL
 La inhibición de comportamientos es una de las primeras manifestaciones del miedo o la
ansiedad.
 La vulnerabilidad a la ansiedad está relacionada a la actividad del sistema de inhibición
comportamental septo-hipocampal (SICS).
 La función básica del hipocampo es comparar la información proveniente del estímulo real
con una expectativa creada y esperada para la situación con la que el sujeto interactúa.
 Si percibe las discrepancias entre la situación actual y lo esperado, o si el estímulo esperado
fuera aversivo, se desencadena la ansiedad.
 Se produce una inhibición de los comportamientos en marcha y se produce un aumento
de la alerta de la atención en dirección al ambiente.
 La ansiedad se activaría a través de un mecanismo mediacional denominado: sistema de
inhibición comportamental, regido por el septo hipocampal.

10. SISTEMA SEPTO-HIPOCAMPOY LA INHIBICION
COMPORTAMENTAL
 El hipocampo, responsable de comparar la información del input estimular con una
expectativa creada específicamente para la situación, con la que el sujeto interactúa,
desencadenaría la ansiedad al percibir una discrepancia entre la situación actual y su
expectativa.
 Las diferencias, en cuanto al rasgo de ansiedad, estarían provocadas por una mayor
activación de este sistema de inhibición comportamental ante los estímulos aversivos o
novedosos.
 El SICS recibe información del cortex implicado en la percepción sensorial (cortex
temporal e hipocampo).
 La activación del SICS es desencadenada por estímulos nuevos o desconocidos o por la
anticipación de un castigo, lo cual se correlaciona con la ansiedad anticipatoria.

11. EJE AMIGDALA – HIPOTALAMO – SUSTANCIA
GRIS PERIACUEDUCTAL
 En todas las especies de mamíferos existen tres regiones cerebrales que cuando
son estimuladas, generan respuestas completas de miedo:
 AMÍGDALA: áreas laterales y centrales
 HIPOTALAMO: anterior y medial
 SUSTANCIA GRIS PERIACUEDUCTAL (SGP): áreas específicas
 Este circuito que se origina en la amígdala, pasa por el hipotálamo y que se
proyecta en forma descendente al SGP, este circuito es denominado “sistema
ejecutivo del miedo” ya que desencadena las reacciones de congelamiento, lucha
y fuga, y las reacciones autonómicas asociadas.

12. EJE AMIGDALA – HIPOTALAMO – SUSTANCIA
GRIS PERIACUEDUCTAL
 Como la estimulación del SGP produce reacciones similares al ataque de pánico,
se considera que esta región está comprometida con el Trastorno de Pánico.
 Este circuito recibe proyecciones serotoninérgicas que disminuyen la
probabilidad de que estas reacciones sean desencadenadas, hecho que explica la
acción antipánico de las drogas serotoninérgicas.
 El miedo condicionado tiene importante valor adaptativo al generar
comportamientos de defensa ante la presencia de señales de peligro, evitando
situaciones adversas o dañinas para el individuo.

13. EJE AMIGDALA – HIPOTALAMO – SUSTANCIA
GRIS PERIACUEDUCTAL
 La amígdala es responsable por la evaluación inicial de los estímulos
potencialmente peligrosos, permitiendo un análisis automático y rápido de la
situación.
 Esta información es sintetizada con informaciones detalladas y lentas
provenientes de circuitos cerebrales del cortex de integración.
 La amígdala tiene también un papel fundamental en situaciones de conflicto.
 La amígdala puede ser importante en la regulación de la ansiedad social.
 Lesiones bilaterales en monos adultos llevan a la desinhibición del
comportamiento social.
 Por lo cual se postula que el trastorno de ansiedad social (fobia social),
correspondería a una hiperactividad de la amígdala.

15. Habilita al individuo
a indicar conductas adaptativas
basada en la naturaleza de la amenaza

16. CORTEX PRE-FRONTAL (CPF)Y EL CONTROL DE
LAS RESPUESTAS EMOCIONALES
 El córtex pre-frontal CPF actúa modulando la actividad del sistema septo-
hipocampal.
 Algunos estudios sugieren papeles diferentes para el CPF de los hemisferios
derecho e izquierdo, donde se plantea que la hiperactividad de CPF derecho
estaría más asociado con la ansiedad y los afectos negativos.
 Diferencias en la asimetría de la activación del CPF en los hemisferios izquierdo
y derecho pueden estar asociados a diferentes trazos del temperamento y a la
vulnerabilidad a los trastornos ansiosos.

17. NEUROBIOLOGIA DEL MIEDOY LA ANSIEDAD
 Gorman y cols. desarrollan una hipótesis neuroanatómica del trastorno de
ansiedad, constituyendo el primer esfuerzo importante por integrar bajo un
modelo único los aportes de investigaciones de naturaleza neurofisiológica,
farmacológica y terapéutica, tanto en humanos como en animales.
 El planteo medular es que existirían evidencias para identificar un nivel
neuroanatómico específico para cada uno de los síntomas que caracterizan la
tríada de los trastornos de ansiedad:
 Crisis de pánico: tronco cerebral,
 Ansiedad anticipatoria: sistema límbico
 Evitación fóbica: corteza prefronta

18. MODELOS NEUROQUIMICOS
 SISTEMA NORADRENERGICO
 SISTEMA SEROTONINERGICO
 SISTEMA GABA (INHIBITORIO)

19. SISTEMA NORADRENERGICO
 1. La noradrenalina es sintetizada y almacenada
en vesículas en la neurona presináptica.
 2.A una señal eléctrica se activa la terminal
presináptica de la neurona
 3. Las vesículas se fusionan con la membrana y
liberan noradrenalina en la hendidura sináptica.
 4-5 La noradrenalina se une al receptor N a o
N B en la neurona postsináptica.
 6. Los receptores noradrenérgicos
desencadenan la señal eléctrica.
 9. La noradrenalina es transportado desde
hendidura sináptica por un mecanismo de
recaptación a la neurona presináptica.
 11. Parte de la noradrenalina es inhibida en la
hendidura sináptica por una enzima COM1

20. SISTEMA NORADRENERGICO
 La investigación ha mostrado que el estrés y la ansiedad implican un aumento de
la noradrenalina (NA) liberada en diversas regiones del cerebro (receptores
alfa2-adrenérgicos), situados especialmente en el hipotálamo, la amígdala y el
locus ceruleus (LC).
 Aunque algunos estudios también nos muestran que los ataques de pánico
pueden ocurrir sin un aumento excesivo de la actividad noradrenérgica.

22. INHIBICION DE LA RECAPTACION DE
NORADRENALINA
 Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina bloquean los sitios en los que
la noradrenalina es transportada de vuelta a la neurona presináptica e impiden la
desactivación del neurotransmisor.
 De esta manera, se optimiza la transmisión de noradrenalina, con lo cual se
corrige la deficiencia que es común en muchos trastornos afectivos.

23. NEUROTRASMISION SEROTONINERGICA
 1. La serotonina es sintetizada y almacenado
en vesículas en la neurona presináptica.
 2. Una señal eléctrica activa la terminal
presináptica de la neurona
 3. Las vesículas se fusionan con la
membrana y liberan serotonina en la
hendidura sináptica.
 4-5. La serotonina se une al receptor 5HT
de la neurona postsináptica.
 6. Los receptores serotoninérgicos
desencadenan la señal eléctrica.
 7-8. La serotonina es transportado desde
hendidura sináptica por un mecanismo de
recaptación a la neurona presináptica.

24. NEUROTRASMISION SEROTONINERGICA
 A partir de las neuronas
serotoninérgicas pre sinápticas
localizados en el núcleo del rafe, son
enviadas arborizaciones axonales
ascendentes que se distribuyen
difusamente en las neuronas
postsinápticas en las siguientes
localizaciones:
 Cortex cerebral (amarillo),
 Regiones límbicas, ganglios de la base y
tálamo (azul, verde, rojo),
 Cerebelo (gris).
 Muestra también ramificaciones
descendentes para la médula espinal.

25. NEUROTRASMISION SEROTONINERGICA
 Los resultados obtenidos dependen de la región cerebral estudiada.
 En algunas zonas la serotonina (5-HT) tiene efectos ansiolíticos o ansiogénicos.
 Graeff (2004) propone una acción dual de la serotonina, con un papel modulador
donde favorece las respuestas complejas y aprendidas en detrimento de las
respuestas estereotipadas e innatas.
 La vía serotoninérgica ascendente de núcleo dorsal del rafe que inerva la amígdala y el
cortex frontal, facilitaría el miedo condicionado.
 La vía del núcleo dorsal del rafe periventricular, que inerva SGP (sustancia gris
periaqueductal), inhibiría las reacciones de lucha y huída.

27. SISTEMA GABAERGICO
 El ácido gama-amino-butírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más
abundante en el cerebro.
 El sistema GABAérgico es el sistema inhibidor por excelencia del sistema
nervioso central.
 Su acción se produce a través de dos tipos de receptores GABA-A y GABA-B.
 De la misma manera que el glutamato es el principal neurotransmisor
excitatorio a nivel de las neuronas del cortex cerebral.
 Estos dos aminoácidos actúan, respectivamente, como neurotransmisores
excitatorios e inhibitorios en los circuitos que interconectan porciones del
cortex cerebral, ganglios de la base y tálamo.

28. SISTEMA GABAERGICO
 El receptor GABA – benzodiazepínico es el blanco más importante de las drogas
ansiolíticas, incluyendo las benzodiazepinas y los barbitúricos.
 El receptor subtipo alfa2 GABAA es el más comprometido con la reducción de
la ansiedad.
 Este receptor se encuentra en el hipocampo, la amígdala y el cuerpo estriado.

29.  1. GABA es sintetizado y almacenado en
vesículas en la neurona presináptica.
 2. Una señal eléctrica es recibida en la
terminal presináptica de la neurona
 3. Las vesículas se fusionan con la
membrana y liberan GABA al espacio inter
sinapsis.
 4. GABA se une al receptor GABAA o
GABAB en la neurona postsináptica.
 5. Los receptores GABA inhiben la señal
eléctrica.
 6. GABA es transportado del espacio
sináptico por un mecanismo de recaptación
a la neurona presináptica o a las células
gliales.

30. NEUROTRANSMISION GABA
 Los GABA-A actúan sobre los canales de cloro favoreciendo el efecto
inhibitorio del GABA.
 Estos receptores tienen diferentes puntos de unión para diferentes moléculas
como son las benzodiazepinas (BZD), los barbitúricos y el alcohol.
 Todo parece indicar que en el trastornos de pánico o de angustia existe una
alteración a nivel de los receptores BZD GABAérgicos, observado mediante
técnicas de neuroimagen como el PET y SPECT.
 Estos resultados son consistentes con la idea de que en los pacientes con pánico
existe una alteración en la capacidad de inhibición cerebral, lo que da lugar a
elevaciones paroxísticas de ansiedad durante la crisis de angustia o pánico.
 Las áreas cerebrales más afectadas serían la corteza orbito-frontal y la corteza
insular (ínsula), zonas perturbadas en el mecanismo de la ansiedad.

32. ¿QUE ES LO QUE SUCEDE EN LA ANSIEDAD?
 Hay un procesamiento patológico de
datos sensoriales y la respuesta
inadecuada de los órganos Diana.

33. CRF
(FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINA)
 Percepción del estrés físico o psicológico es seguido por una serie de eventos
que resultan en cambios en las funciones emocionales y cognitivas.
 Modulación de las actividades autonómicas y la secreción de glucocorticoides de
la corteza adrenal.

34.  CRF, expresado y secretado por el PVN, representa la ruta final común para la
integración de la respuesta al estrés en el cerebro.
 CRF y AVP, regulan al eje HPA bajo condiciones basales y de estrés.
 Se ha encontrado también en regiones extrahipotalámicas: corteza cerebral,
amígdala, estria terminalis e hipocampo.

35.  Desregulación de la respuesta al estrés puede conllevar a diversas consecuencias
sicológicas y fisiológicas.
 Hiperactivación del sistema de CRF está ligado a desordenes como: ansiedad,
anorexia nervosa y depresión.

36. RECEPTORES DE CRF
 CRFR1 y CRFR2, asociados a proteina G.
 Siete dominios transmembrana.
 mRNA CRFR1: pituitaria anterior, corteza
cerebral, cerebelo, globus pallidus, amígdala,
hipocampo y
bulbo olfatorio.
 En la periferia: testículos, ovario, piel y bazo.

40. DESREGULACIÓN DEL SISTEMA CRF:
DESORDENES EN EL ESTADO DE ANIMO
DEPRESIÓN:
Anormal neurotransmisión de CRF: CRFR1
↑ CRF en pacientes depresivos y víctimas suicidas.
Ucn1 y Ucn3 aumentados en suicidas, esto sugiere un posible rol de CRFR2 en el
desarrollo de la depresión.
Terapias: antagonistas de CRFR1.

41. DESREGULACIÓN DEL SISTEMA CRF:
DESORDENES EN EL ESTADO DE ANIMO
ANSIEDAD:
La función alterada del eje HPA se observa en desórdenes de estrés post
traumático (PTSD) y desórdenes de pánico.
Polimorfismos en el gen de CRFR1.

42. DESREGULACIÓN DEL SISTEMA CRF:
DESORDENES EN EL ESTADO DE ANIMO
 PTSD (Estrés post traumatico): concentraciones elevadas de CRF en CSF.
 GAD (Desórdenes de ansiedad generalizada), desórdenes de pánico o
desórdenes obsesivos compulsivos (OCD): no se encontró alteración en las
concentraciones de CRF.

43. TRASTORNOS DE ANSIEDAD
 Fisiológicamente, la ansiedad tiene una función muy importante relacionada con:
 Supervivencia, junto con el miedo, la ira, la tristeza o la felicidad.
 Se estima que un 20.5% o más de la población mundial sufre de algún trastorno de
ansiedad, generalmente sin saberlo.
 Estado que se caracteriza por un incremento de las facultades perceptivas ante:
 La necesidad fisiológica del organismo de incrementar el nivel de algún elemento que
se encuentra por debajo del nivel adecuado,
 El temor de perder un bien preciado.

44. TRASTORNOS DE ANSIEDAD
 Desordenes del pánico (DP)
 Desordenes obsesivos compulsivos (OCD)
 Desordenes de estrés post-traumático (PTSD)

45. TRASTORNO DE PÁNICO (TP)
 Tipo de trastorno de ansiedad en el cual alguien tiene ataques repetitivos de intenso
miedo de que algo malo va a ocurrir en el momento menos pensado.
 La persona vive con el miedo de que va a ocurrir otro ataque.
 Condición familiar
 Sustratos neuroanatómicos que median: ataques de pánico, respuestas al miedo, y
comportamientos aislantes son complejos, se traslapan, y son redundantes
 Anormalidades en la función respiratoria son comunes en TP
 Los ataques de pánico, principal TP, ocurre tanto en sueño como en vigilia
 TP incluye: Sistemas NE, serotonina y GABA

46. TRASTORNO DE PÁNICO (TP)
 Sueño:
 Insomnio, inquietud, sueños interrumpidos, ataques de pánico durante el sueño
 NO cambios en el comportamiento del sueño
 Miedo al sueño  deprivación del sueño

47. TRASTORNO DE PÁNICO (TP)
 Sobre activación del sistema noradrenérgico:
 Aumento de receptores α2 adrenérgicos en hipotálamo
 Sistema dopaminérgico:
 Estimulado por: GABA y colecistoquinina
 Inhibido por: serotonina
 Eje HPA:
 Aumento de cortisol.

48. TRASTORNO OBSESIVOS COMPULSIVOS (TOC)
 Trastorno de ansiedad en el cual las personas tienen pensamientos, sentimientos,
ideas, sensaciones (obsesiones) o comportamientos repetitivos e indeseables
que los impulsan a hacer algo (compulsiones).
 La persona se comporta de cierta manera para librarse de los pensamientos obsesivos
(sólo brinda alivio temporal).
 El hecho de no llevar a cabo los rituales obsesivos puede causar una enorme ansiedad.
 1.9 a 3.3% de la población mundial

49. TRASTORNO OBSESIVOS COMPULSIVOS (TOC)
 Neurofisiología:
 Desordenes del sueño (menor REM)
 Cambios relacionados a serotonina
 Tb. Péptidos opiodes, oxitocina, vasopresina, esteroides gonadales, DA y NE

50. DESORDENES DE ESTRÉS POST-TRAUMÁTICO
(PTSD)
 Trastorno de ansiedad que puede ocurrir después de que uno ha experimentado
un hecho traumático que involucra una amenaza de lesión o de muerte.
 7.8% de prevalencia
 Neurofisiología:
 Respuesta sensorial y cognitivas alteradas
 Incremento de la presión arterial, gasto cardíaco
 Cambios dermatológicos
 Trastornos del sueño!!! (sueño REM)

51. DESORDENES DE ESTRÉS POST-TRAUMÁTICO
(PTSD)
 Sistema adrenérgico:
 Niveles elevados de NE y E sin cambios en receptores α2 adrenérgicos
 Sistema serotoninérgico:
 Disminución de serotonina, receptores y transportadores
 HPA: Perfil específico:
 Incremento de CRH ó CRF
 Bajos niveles de cortisol

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