Resumen patologia basica cpr 1

Respuestas celulares a la lesión
Carlos Platas Ramírez

Superados los limites de la respuesta adaptativa, si la célula continua
privada de nutrientes o se comprometen por mutaciones o el
mecanismo agresor es lo suficientemente intenso se produce una
LESIÓN IRREVERSIBLE.
La muerte celular es la consecuencia final.
Evento más importante en la evolución de la enfermedad.
CAUSAS: ISQUEMIA, INFECCIONES o TOXINAS

Alteraciones
morfológicas en células y
tejidos lesionados • Necrosis.- Mayor eosinofilia,
fragmentación y disolución nuclear,
rotura de membranas plasmáticas y
de los organelos, abundantes figuras
de mielina, extravasación y digestión
enzimática del contenido celular.
• Patrones de necrosis.- Coagulativa,
Licuefactiva, Gangrenosa, Caseosa,
Grasa y Fibrinoide.
Lesión celular reversible.-
Edema celular, cambio
graso, formación de
vesículas en la membrana
plasmática, perdida de
microvellosidades, edema
mitocondrial, dilatación
del RE y eosinofilia por
disminuir el ARN
citosólico.

Diferencias entre necrosis y apoptosis
• Muerte celular: proceso fundamental y normal durante la
embriogenia.
• Vías fundamentales de muerte celular: apoptosis y necrosis.
Características
Característica Necrosis Apoptosis
Núcleo Picnosis, cariorexis, cariólisis Fragmentación en partes del
tamaño de un nucleosoma
Membrana Plasmática Rota Intacta
Contenido celular Digestión enzimática Intacta, cuerpos apoptóticos
Inflamacion adyacente Frecuente No
Papel fisiológico o patológico Invariablemente patológico Frecuentemente fisiológico

Adaptación celular

Adaptación del crecimiento y diferenciación
celular : Hipertrofia
• Aumento del tamaño de las
células, con incremento en el
tamaño del órgano afectado.
• Fisiológica o patológica.
• Aumento en la síntesis de
proteínas por aumento en la
carga de trabajo.

Hiperplasia (HP)
• Aumento del numero de células en
un órgano o tejido en respuesta a
un estimulo.
• Suele producirse simultáneamente
con la hipertrofia.
• Solo sucede con tejidos con células
capaces de dividirse. (fisiológica o
patológica)
• Fisiológica: Hormonas o FC, por
necesidad de aumento de
función o por necesidad
compensatoria (riñón).
• Patológica: Acción excesiva o
inapropiada de hormonas o
factores de crecimiento que
actúan sobre células diana.
• NOTA: hiperplasia y cáncer son
procesos diferentes, pero la HP
patológica es un ámbito que
posibilita el desarrollo de
malignidad.

Atrofia
• Reducción del tamaño de un órgano o
tejido por disminución de las
dimensiones y el numero de células.
• Fisiológica como en el desarrollo
embrionaria, como el notocorda
experimenta atrofia en el desarrollo
fetal.
• Patológica por desuso, denervación,
disminución de riego sanguíneo,
nutrición inadecuada, perdida de
estimulo endocrino o compresión.

Mecanismo de atrofia
• Disminución de la síntesis de
proteínas y del aumento de su
degradación en las células.
• La degradación se produce sobre
todo por la via ubicuitina-
proteosoma.
• Se acompaña de un incremento de
la autofagia con aumento de
vacuolas autofágicas.
• Depósitos de lipofuscina (color
marrón en el tejido “Atrofia parda”)

Metaplasia
• Cambio reversible en el que un
tipo celular diferenciado
(epitelial o mesenquimatoso) es
reemplazado por otro tipo de
células.
• La mas frecuente es de epitelio
cilíndrico por otro escamoso.
• Las influencias que causan
metaplasia, si persisten pueden
originar una transformación
maligna.
• También puede haber
sustitución de ep. Escamoso por
cilíndrico (esófago de Barrett)
que puede derivar en cáncer,
sobre todo glandular
(adenocarcinoma).
• Metaplasia de tejido conjuntivo,
consiste en formación de
cartílago, hueso, tejido adiposo
en tejidos que normalmente no
contienen estos elementos.

Mecanismos de metaplasia
• No es el cambio del fenotipo de una
célula ya diferenciada… es una
reprogramación de células madre
que existen en el pool de tejidos
normales o mesenquimatoso no
diferenciado del tej. Conjuntivo.
• Producido por citocinas, FCr. y
componentes de la MEC.
• Carencia o exceso de vit. A (ac.
Retinoico) regula la transcripción de
genes que influyen en la
diferenciación de las células madre
adultas.

Perspectiva general de la lesión y las muertes
celulares
• La lesión aparece cuando la
célula no es capaz de adaptarse,
o se expone a agentes lesivos
específicos o padece anomalías
intrínsecas.
• Puede evolucionar de reversible
a muerte celular.

Lesión celular reversible y muerte celular
• En las formas leves de lesión, los
cambios funcionales o
morfológicos son reversibles si el
estimulo lesivo cesa.
• Con el daño continuado, la
célula no puede recuperarse y
muere.
• Históricamente se conoce 2
tipos: la apoptosis y la necrosis.

Causas de lesión celular
• Restricción de O2 (hipoxia e
isquemia)
• Agentes físicos (accidentes
vehiculares)
• Sustancias químicas y fármacos
(glucosa o sal por ejemplo)
• Agentes infecciosos (virus,
bacterias, helmintos, hongos etc.)
• Reacciones inmunológicas
(Reacciones de auto antígenos)
• Alteraciones genéticas (anomalías
genéticas como Sx de Down)
• Desequilibrio nutricional (Carencia
de proteico-calóricas o exceso de
nutrientes)

Alteraciones morfológicas en la lesión celular

Morfología de la lesión reversible
• Se identifica al microscopio óptico
con dos rasgos: edema celular y el
cambio graso.
• El edema se debe a la incapacidad
de mantener la homeostasia iónica
y de líquidos por la disfunción de
bombas ATP dependientes.
• El cambio graso se debe a lesiones
hipóxicas y se manifiesta por
vacuolas lipídicas en el citoplasma.
• El edema es difícil de apreciar al
microscopio óptico, es evidente en
un órgano completo, induce cierta
palidez y aumento de la turgencia y
peso del órgano.
• Se pueden observar cambios
hidrópicos o degeneración
vacuolar.

Cambios ultraestructurales de la lesión reversible
1. Alteración de la membrana
plasmática con formación de
vesículas y atrofia o perdida de
microvellosidades.
2. Cambios mitocondriales, con
edema y aparición de
densidades amorfas.
3. Dilatación del RE, con
desprendimiento de
polisomas (aparecen figuras de
mielina intracitoplasmáticas)
• Alteraciones nucleares, con
desagregación de elementos
granulares y fibrilares.

Morfología de la necrosis
• Células muestran aumento de la eosinofilia (rosa)
• Aspecto homogéneo (más vítreo)
• Cuando las enzimas han digerido los organelos, el citoplasma adopta un
aspecto vacuolizado y apolillado.
• A veces las cel. Muertas se reemplazan por masas de fosfolipidos (figuras
de mielina) derivadas de las membranas dañadas.
• Estos precipitados de fosfolipidos son fagocitados o degradados a AG.
• Estos residuos se calcifican generando jabones de Ca.
• Así la cel. Puede quedar calcificada.
• Los cambios nucleares son: cariólisis, picnosis y cariorrexis. El núcleo de la
célula necrótica desaparece en 1 o 2 días.

TIPOS DE NECROSIS
Coagulativa
• Se conserva la
arquitectura de
los tejidos (x
días) Una zona
con NC se le
llama infarto
Licuefactiva
• Digestión de las
células muertas,
se forma una
masa viscosa
liquida.
Gangrenosa
• No es un patrón
usado en la
practica clínica,
ocurre en los
miembros
distales (pie DM)
Caseosa
Ocurre en focos
de infección
tuberculosa.
Colección de
células lisadas, y
un resto granular
amorfo rodeados
de un margen
inflamatorio.
Fibrinoide
Se presenta en
reacciones
inmunitarias
en las que
participan los
vasos
sanguíneos.

Coagulativa
Necrosis en la que arquitectura del tejido queda
preservada por algunos días.
Los tejidos presentan una textura firme.
La lesión desnaturaliza no solo las proteínas
estructurales, también las enzimas, por lo que
bloquean la proteólisis de las células muertas.
Son eliminadas por fagocitosis.
La isquemia por obstrucción de un vaso causa NC
excepto en el encéfalo por alto contenido de
lípidos.
(INFARTO)
En la imagen se nota la vista macroscópica y
microscópica de la NC: Donde se muestran
contornos celulares preservados con perdidas de
núcleos e infiltrado inflamatorio
Se dibujan contornos de estructuras y de las
células, las cuales pierden núcleo y forman masas
homogéneas eosinófilas (ROSAS)

Licuefactiva
Se caracteriza por la digestión de las células
muertas, que transforman el tejido en una
masa viscosa liquida.
Se registra en infecciones bacterianas focales
y en ocasiones en fúngicas(MO estimulan la
proliferación de leucos y liberación de
enzimas por ellos)
El material necrótico se llama PUS, es
amarillento y de consistencia pastosa debido
a los leucos muertos.
Por digestión de las células muertas el tejido
se vuelve una masa viscosa liquida, tejido
purulento por leucos muertos.

Gangrenosa
No es un patrón específico.
En la Prat. Clínica se emplea con frecuencia
para las extremidades que han perdido
irrigación y experimentan necrosis.
Cuando hay infección superpuesta, se torna
licuefactiva por acción de las enzimas
degradativas en los MO y por los leucos
atraídos. (gangrena húmeda).
Gangrena seca se puede deber a la
obstrucción de la porción arterial de un
tejido.
La gangrena húmeda se puede deber a la
obstrucción de la parte venosa del tejido por
lo que hay escape del tejido.

Caseosa
Se registra habitualmente en focos de
infección tuberculosa.
Caseoso (similar al queso)
Aspecto blanquecino y disgregable que
adopta el área de necrosis.
Al microscopio se ve una acumulación
desestructurada de células fragmentadas o
lisadas y de residuos granulares amorfos
englobados por un borde de Inflamacion
diferencias.
Esta apariencia es característica de un foco
inflamatorio conocido como granuloma.

Grasa
Hace referencia a destrucción de grasa,
típicamente degenerada por liberación de
lipasas pancreáticas activadas en la sustancia
del páncreas y la cavidad peritoneal.
(PANCREATITIS AGUDA)
Las enzimas pancreáticas salen de las células
acinares y licuan las membranas de las
células grasas en el peritoneo.
Rompen los esteres de TG. Los AG formados
se combinan con Ca, formando áreas
blanquecinas (tiza) por la saponificación de
las grasas, visibles macroscópicamente.
Histológicamente: forma de focos de células
en sombra que se corresponde con las
células grasas necróticas, con depósitos de
Ca basófilos (purpura) rodeados de una
reacción inflamatoria.

Fibrinoide
Forma especial de necrosis, observada en
reacciones inmunitarias en vasos sanguíneos.
Se registra cuando se depositan complejos
AG –AC en las paredes arteriales.
Estos inmunocomplejos se depositan junto
con la fibrina extravasada, generando un
aspecto rosado claro y amorfo en las
tinciones de HyE,, denominado fibrinoide
(similar a la fibrina)
Vasculitis es un ejemplo de este tipo de
necrosis.

En el paciente vivo si la
células necróticas y los
tejidos celulares no son
destruidos y reabsorbidos
con rapidez, conforman
un medio favorable para
el deposito de Ca y otros
minerales… este
fenómeno es la
calcificación distrófica

Mecanismo de lesión celular
• La respuesta depende del tipo de lesión, duración y gravedad.
• La consecuencia depende del tipo, estado y adaptabilidad celular.
• La lesión se debe a perturbación en cualquiera de los 5 elementos
esenciales :
1. Producción de ATP
2. Integridad mitocondrial
3. Integridad de la membrana plasmática
4. Síntesis, plegamiento y degradación de proteínas
5. Integridad del aparato genético.

• Los mecanismos IC de lesión se dividen en 6

Disminución de ATP
• Reducción de síntesis de
ATP y su depleción son
consecuencia de la lesión
isquémica y toxica.
Daño mitocondrial
• Directo por hipoxia o toxinas, o
consecuencia de aumento de
Ca++ citosólico.
• El daño causa la formación del
poro de transición de la
permeabilidad mitocondrial
disipando el potencial
electromotor.
• Se pierde el citocromo C
(apoptosis)

Flujo de entrada de Ca++ IC
• El Ca++ IC se mantiene en bajas
concentraciones por transporte
ATP dependientes,
• Isquemia y toxinas aumentan
entrada de Ca a la célula.
• Aumento de Ca IC activa
fosfolipasas que degradan la
membrana y el citoesqueleto.
Acumulación de Radicales libres (RL)
• RL son moléculas inestables que
reaccionan con otras moléculas.
• ERO son los mas frecuentes.
• Los principales son anión
superóxido O2-, peróxido de
hidrogeno H2O2, iones hidroxilo
OH y peroxinitrito ONOO- (NO y
O2-)
• Dañan lípidos, proteínas y ácidos
nucleicos.

Mecanismo de lesión por aumento de Ca++

Mecanismo de lesión radicales libres

Defectos de la permeabilidad de las
membranas
• Se pueden dañar directamente por acción de toxinas, elementos
físicos y químicos.
• El aumento de la permeabilidad de la membrana afecta la
osmolaridad IC, así como la actividad enzimática.
• En la mitocondria afecta la síntesis de ATP y puede provocar
apoptosis.
• En los lisosomas puede liberar hidrolasas que dañen la integridad
interna de la célula (proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y glucógeno).

Daño del ADN y proteínas
• El daño del ADN que supera la capacidad de reparación lleva a la
apoptosis.
• La acumulación de proteínas mal plegadas, lleva a apoptosis.
Dos fenómenos caracterizan la irreversibilidad de la lesión:
1. Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial.
2. Desarrollo de trastornos profundos de la función de la membrana.

Lesión Isquémica e hipoxia
• Son las formas mas frecuentes de lesión celular en medicina clínica.
• Hipoxia es la reducción de O2.
• Isquemia es la reducción de flujo de sangre (inherente la hipoxia).
• La hipoxia lleva a que no se genere ATP en la mitocondria.
• El fracaso de los transportadores iónicos de membrana por la depleción de ATP
causa edema celular (Aumento de Na IC)
• Se altera el metabolismo energético celular, se agota el glucógeno y aumenta el
acido láctico causando acidosis celular.
• Disminuye la síntesis proteica por desprendimiento de ribosomas del RER.
• Si la isquemia persiste, se vuelve irreversible con formación del poro
mitocondrial, liberación del citocromo c, aumenta el Ca IC con activación de
fosfolipasas, proteasas y se acumulan AG que son tóxicos para la membrana.

Lesión por isquemia-reperfusión
• La restauración del flujo de sangre puede, dependiendo de la gravedad y
duración de la lesión isquémica, hacer morir otras células.
• Se asocia a infiltrados PMN. Subyacen en esta varios mecanismos:
1. Estrés oxidativo.- Aumento en producción de ERO en células y en leucos
infiltrados.
2. Sobrecarga de Ca IC.- Favorece la formación del poro mitocondrial.
3. Inflamacion.- Las células inflamatorias producen citocinas que al
restaurar el flujo incrementan la infiltración local de células
inflamatorias.
4. Activación del complemento.-En el tejido isquémico se pueden depositar
IgM, al restaurar el flujo se activa el complemento por unión a AC que
provoca lesión e Inflamacion adicional.

Lesión química (toxica)
1. Directo.- al unirse a algunos componentes moleculares críticos.
2. Indirecto.- mediante la conversión a metabolitos tóxicos y reactivos.

Apoptosis
• Muerte celular programada.
• Se activa programa de suicidio interno (muy bien regulado)
• Elimina células no deseadas de forma selectiva (con mínima
alteración adyacente).
• La membrana se mantiene intacta pero su estructura se fragmenta
para fagocitosis.
• No desencadena RX inflamatoria en el anfitrión.

Causas de la apoptosis
• Fisiológicas
1. Destrucción de células en la embriogenia (Notocorda)
2. Involución dependiente de hormonas (Endometrio)
3. Eliminación de poblaciones celulares para mantener el numero (ep.
intestinal)
4. Muerte de células que sirvieron a un propósito (PMN)
5. Eliminación de Linfos autorreactivos

Causas de la apoptosis
• Patológicas
1. Afectación del ADN (hipoxia, radiación etc.)
2. Acumulación de proteínas mal plegadas (defecto heredado o lesión
por RL)
3. Muerte celular en ciertas infecciones virales (hepatitis)
4. Linfocitos T pueden causar muerte celular apoptótica en tumores y
en rechazo de tejido trasplantado.
5. Atrofia patológica de algún órgano parenquimatoso por obstrucción
de conductos (páncreas).

Cambios morfológicos
en apoptosis 1. Retracción celular.- Es de menor tamaño, el
citoplasma es denso y los organelos presentan un
empaquetamiento mas compacto.
2. Condensación de la cromatina.- Principal caract. De
la apoptosis, se agrega periféricamente, bajo las
membrana nuclear, en masas densas, el propio
núcleo se divide en 2 o mas fragmentos.
3. Formación de vesículas citoplásmicas y cuerpos
apoptóticos.- se muestra una formación de vesículas
superficiales, se fragmenta en cuerpos apoptóticos
rodeados de membrana, con o sin fragmentos
nucleares.
4. Fagocitosis de células apoptóticas.- Son rápidamente
ingeridos por los fagocitos y degradados por las
enzimas de estos.
Histológicamente se observa una masa redondeada u
oval intensamente eosinófilo (rosa), con fragmentos de
cromatina nuclear densa. No produce Inflamacion lo que
la hace difícil de ver histológicamente.

Mecanismo de apoptosis
• El proceso se divide en fase de iniciación cuando las caspasas se
activan y fase de ejecución cuando las enzimas causan muerte
celular..
• Se da por dos vías diferentes pero convergentes: intrínseca y
extrínseca mediada por el receptor de muerte.

Via intrínseca (mitocondrial)
• Cuando aumenta la permeabilidad mitocondrial, el citocromo c se
libera al citoplasma (no participan los receptores de muerte)
• Se regula por mas de 20 proteínas de la Bcl
1. Antiapoptósicas.- Bcl-2 y Bcl-x
2. Proapoptósicas.- Bax y Bak se insertan en la membrana y crea
canales de permeabilidad.
3. Sensoras.- otros miembros de Bcl (Bim, Bid y Bad) perciben
generadores de estrés celular y regulas las dos familias anteriores.

Activación de Bax y
Bak, con reducción de
Bcl-2 y Bcl-x
Incrementa la
permeabilidad de la
membrana
mitocondrial
Salen varias proteínas
activadoras de
caspasas
Citocromo c se une al
factor activador de
apoptosis 1 (Apaf-1)
Se forma el gran
complejo apoptosoma
que activa la caspasa 9
(caspasa iniciadora)
La esencia de esta via
es el equilibrio entre
moléculas pro y anti
apotósicas

Vía extrínseca
• Los receptores de muerte son miembros de la familia del receptor del TNF
(TNFr1 y Fas).
• Tienen un dominio de muerte citoplásmicos.
• Unión de estos receptores con ligandos externos como TNF o FasL, provoca
trimerización que forma lugares de unión para proteínas adaptadoras que
acercan múltiples moléculas inactivas de caspasa 8.
• La actividad enzimática baja de esta procaspasa escinde y activa una del
grupo ensamblado, que lleva a una cascada de activación de caspasas.
• Esta via se puede inhibir por una proteína (FLIP), algunos virus la tienen
para protegerse de la muerte mediada por Fas.

Fases de ejecución
• Las caspasas están en forma de proenzimas inactivas.
• Se puede activar al hidrolizarse por otras caspasas o de forma auto
catalítica.
• Las caspasas iniciadoras (8 y 9) indicen la escisión de caspasas ejecutoras
(3 y 6).
• Cuando se activa una caspasa iniciadora, se inicia el programa de muerte.
• Las ejecutoras actúan sobre muchos componentes celulares (citoesqueleto,
matriz nuclear)
• La caspasa 3 activa una ADNasa citoplásmica que escinde en forma de
nucleosomas (característica de la apoptosis)

Apoptosis en la salud y la enfermedad
• Carencia de factores de crecimiento
• Daño del ADN
• Mal plegamiento de proteínas
• Familia de receptores de TNF
• Linfocitos T citotóxicos

Trastornos asociados a la desregulación de la
apoptosis
• Si la apoptosis no esta bien regulada, es base de múltiples trastornos:
1. Trastornos con apoptosis defectuosa e incremento de la
supervivencia celular. (Canceres por mutación de p53 o
dependiente de hormonas, trastornos inmunitarios por no eliminar
linfocitos autorreactivos)
2. Trastorno con aumento de la apoptosis y muerte celular excesiva.
(enfermedades neurodegenerativas, lesión Isquemica y accidente
cerebrovascular y muerte de células infectadas con virus).

Necroptosis
• Llamada necrosis programada
• Se asemeja morfológicamente a la necrosis (depleción de ATP, edema
celular, generación de ERO y rotura de membranas)
• Mecánicamente se asemeja a la apoptosis (hay episodios de señalización
genéticamente programados inductores de muerte pero no depende de
caspasas)
• Provocada por unión a receptores de muerte, mediada por detectores de
ARN y ADN víricos, se activan proteína cinasas de interacción con
receptores (cinasas RIP) para formar necrosoma.
• Genera respuesta inflamatoria como la necrosis
Es también una forma segura de muerte en células infectadas por virus que
codifican inhibidores de caspasas (citomegalovirus)

Autofagia
• Mecanismo evolutivamente conservado donde las células privadas de
nutrientes sobreviven canibalizándose a si mismas y reciclando contenidos
procesados.
• Se da por autofagosomas de doble membrana.
• Se regula por genes relacionados con autofagia denominados ATGS.
• Es caract. De la atrofia.
• Participa en la defensa del anfitrión degradando ciertos microorganismos
patógenos intracelulares (micobacterias y virus herpes simple 1)
• Aunque es para supervivencia, se asocia a muerte celular en algunos
trastornos como el Alzheimer.

Principales mecanismos bioquímicos de lesión

Acumulaciones IC
• Las células pueden acumular cantidades anómalas de:
1. Sustancias endógenas normales (agua, HC, Lip, P) que se producen
normal o aumentada, pero que no se eliminan adecuadamente.
2. S. Endógenas anómalas, debido a defectos en el plegamiento o
transporte y a una degradación inadecuada (déficit de alfa 1 antitripsina)
3. Sustancias normales que se acumulan por efectos genéticos o adquiridos
en su metabolismo (tesaurismosis o enfermedades de almacenamiento).
4. Sustancias exógenas anómalas, que se acumulas debido a que las células
normales carecen de la maquinaria para degradar tales sustancias
(carbón).

Lípidos
Triglicéridos (lo mas frecuente), colesterol y esteres de colesterol y
fosfolipidos.
Esteatosis.- Acumulación anómala de TG dentro de la células, por
entrada excesiva o metabolismo y transporte defectuoso.
• Se puede producir en el corazón , musculo y riñón.
• Causado por consumo excesivo de alcohol, malnutrición proteica,
DM, obesidad, toxinas y anoxia.

Colesterol y esteres de CLT
• Colesterol y esteres de CLT.- Se visualiza en forma de vacuolas
citoplasmáticas en diversos estados patológicos:
1. Ateroesclerosis: se acumulan en cel. Musculares lisas de la pared arterial
y en los macrófagos. Aparecen en el microscopio en forma de cavidades
en forma de hendidura formadas cuando el CLT se disuelve en el proceso
histológico.
2. Xantomas: En hiperlipidemias, los lip. Se acumula en macrófagos
espumosos y células mesenquimatosas.
3. Colesterolosis: Acumulaciones focales de macrófagos cargadas de CLT en
la lamina propia de la vesícula biliar.
4. Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C, es un tipo de tesaurismosis por la
mutación de la enzima implicada en el catabolismo del CLT, introduce CLT
en diversos órganos.

Proteínas
La acumulación IC se puede deber a síntesis o absorción excesiva, o defectos
en el transporte celular. Se puede ver como gotículas citoplásmicas
eosinófilas redondeadas.
• Se acumulan gotículas reabsorbida de PT en túbulos renales proximales en
la proteinuria crónica. (reversible si se resuelve la proteinuria)
• Las proteínas normales se acumulan si se producen en cantidades excesivas
como las IG en las células plasmáticas… se nota inclusiones eosinófilas
llamados cuerpos de Russell.
• Defectos en el transporte y secreción IC, como el déficit de alfa 1
antitripsina, donde formas parcialmente plegadas de PT mutadas se
acumulan en el RE del hepatocito, causando enfisema.

Gotículas de reabsorción de proteínas
en túbulos renales
Cuerpos de Russell en lamina propia
del estómago

• Acumulación de proteínas citoesqueléticas, el exceso de filamentos
intermedios es característico de lesión celular. Los filamentos
intermedios de queratina se unen en inclusiones eosinófilas llamadas
hialinas alcohólicas en la hepatopatía alcohólica y ovillos
neurofibrilares en el Alzheimer.
• Agregación de proteínas anómalas: PT mal plegadas por mutaciones o
envejecimiento, IC o EC puede causar cambios patológicos, llamadas
proteinopatías o enfermedad por agregación de proteínas.

Cambio hialino
• Hialino se refiere a cualquier deposito que de un aspecto homogéneo,
brillante y rosado.
• Cambio hialino IC son las gotículas de proteínas en el epitelio del
túbulo proximal, los cuerpos de Russell, las inclusiones víricas y la
hialina alcohólica.

Glucógeno
• En alteraciones en el almacenamiento del glucógeno (glucogenosis) y
el metabolismo de la glucosa (DM) se observan depósitos IC
excesivos, que se visualizan como vacuolas transparentes (se
diferencia de la grasa por el núcleo central en esta, mientras que en la
esteatosis el núcleo se comprime en la periferia)

Pigmentos
Sustancias coloreadas que pueden ser exógenas o endógenas.
Exógenos: Carbón o polvo de carbón (mas frecuente), cuando se
acumula de forma visible en los macrófagos pulmonares, estos
depósitos se llaman ANTRACOSIS.
Los pigmentos procedentes de tatuajes son captados por MCF y
persisten durante la vida de la celula.

Pigmentos endógenos
• Lipofuscina: pigmento de desgaste, se asocia atrofia celular y tisular (atrofia
parda). Aparece como gránulos IC finos de color amarillo amarronado. Este
pigmento se compone de lípidos complejos, fosfolipidos y PT, de la peroxidación
de la membrana celular.
• Melanina: pigmentos normal de color marrón y negro, formado por oxidación
enzimática de la tirosina en los melanocitos.
• Acido homogentisico: pigmento negro que se forma en PX con alcaptonuria (sin
oxidasa homogentisica) se deposita en la piel y tejido conjuntivo, la
pigmentación se llama ocronosis.
• Hemosiderina: Pigmento IC de color amarillo pardo dorado, derivado de la HB y
compuesto de ferritina. Se puede acumular de forma localizada(Catabolismo de
sangre en un hematoma) o sistémica (absorción aumentada de hierro en la
dieta), a una alteración en la utilización (talasemia) o a hemolisis.

Calcificación patológica
• Deposito tisular anómalo de sales de calcio
• Se produce de dos formas
1. Distrófica: es marcador de lesión previa, tiene lugar en arterias en la
ateroesclerosis, válvulas cardiacas dañadas y zonas de necrosis. El Ca
puede ser IC y EC. El deposito implica precipitación de un fosfato de
calcio cristalino .
2. Metastásica: los depósitos aparecen en forma de densidades basófilos
amorfas que se pueden presentar en todo el cuerpo. No suelen tener
secuelas clínicas, aunque un deposito masivo puede causa déficit renal o
pulmonar. Se debe a hipercalcemia por elevación de la PTH, destrucción
ósea, trastornos con la vit. D y a insuficiencia renal.

Depósitos de lipofuscina:
• pigmento insoluble, conocido como lipocromo o pigmento de
desgaste, se compone por polímeros de lípidos y fosfolipidos
formando complejos con proteínas, lo que indica que deriva de la
peroxidación de lípidos poliinsaturados de las membranas
subcelulares. No es lesiva para la celula o sus funciones, pero es un
indicador de lesión por RL y peroxidación lipídica… deriva de fuscus
(pardo) y hace referencia a la coloración marrón de los lípidos. En los
cortes aparece como pigmento citoplásmico pardo-amarillento a
menudo perinuclear. Se observa en celular que experimentan
cambios regresivos lentos y es particularmente visible en hígado y
corazón en Px de edad avanzada o con desnutrición grave o caquexia
cancerosa.

Pigmento derivado de la Tirosina
• Del griego melas ( negro) la melanina es un pigmento endógeno
pardo-negro que se forma cuando la enzima tirosinasa cataliza la
oxidación de tirosina para formar dihidroxifenilalanina en los
melanocitos. Es el único pigmento endógeno pardo negro.

Cambio hialino
• Hace referencia a una alteración en las células o el espacio
extracelular que da un aspecto homogéneo, vítreo y rosado a los
cortes histológicos de rutina teñidos con HyE. Se emplea mas como
termino histológico descriptivo que como marcador especifico de
lesión. Es originado por diversas alteraciones y no corresponde a un
patrón especifico de acumulación.

Melanosis coli
• Pigmentación negruzca de la mucosa del intestino grueso, producida
por absorción de productos aromáticos, por un uso excesivo de
laxantes derivados del antraceno
• El pigmento es un derivado de la antraquinona y esta unida a
proteínas degradadas, tiene propiedades tintoriales e histoquímicas
distintas de la melanina. Se acumula en el citoplasma de macrófagos
de la lamina propia de la mucosa intestinal.

Cuerpos de Russell
• Ciertas células plasmáticas implicadas en la síntesis activa de
inmunoglobulinas, su RE se distiende sensiblemente produciendo
grandes inclusiones eosinófilas homogéneas llamas CUERPOS DE
RUSSELL.

Necrosis Grasa
• No denota ningún patrón especifico de necrosis. Más bien hace referencia a
áreas focales de destrucción de grasa, típicamente generadas por la liberación de
lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y cavidad peritoneal.
Tal situación se registra en la grave urgencia abdominal conocida como
pancreatitis aguda. En este trastorno, las enzimas pancreáticas salen de las
células acinares y licuan las membranas de las células grasas en el peritoneo. Las
lipasas liberadas rompen los esteres de triglicéridos contenidos en esas células
grasas. Los ácidos grasos formados se combinas con calcio, formando áreas
blanquecinas de consistencia parecida a la tiza por la saponificación de las grasas,
visibles macroscópicamente y que permiten a cirujanos y patólogos identificar las
lesiones .
• En el estudio histológico esta necrosis adopta la forma de focos de células en
sombra que corresponde a las células grasas necróticas, con depósitos de calcio
basófilos rodeados de una reacción inflamatoria.

Metaplasia
• Se define como la sustitución de un tipo celular maduro por otro tipo
de celula madura, asociado a dalo, reparación y regeneración tisular…
por ejemplo sustitución de epitelio respiratorio por epitelio
escamosos estratificado en bronquiolos de fumadores.

INFLAMACION Y
REPARACION
Capitulo 3

Respuesta de los tejidos vascularizados a las infecciones y al daño
tisular, que hace que las células y moléculas encargadas de la defensa
del anfitrión pasen de la circulación a localizaciones en las que son
necesarias a fin de eliminar los agentes causantes de la agresión.
Es una respuesta protectora, necesaria para la supervivencia.
Sin inflamación las infecciones no se controlarían, las heridas no
cicatrizarían y los tejidos lesionados quedarían permanentemente
ulcerados.

• Pasos de la rx inflamatoria típica:
1. Reconocimiento del agente responsable por las células y moléculas
del anfitrión.
2. Reclutamiento de leucos y proteínas plasmáticas al lugar de la
agresión.
3. Leucos y proteínas se activan para destruir al agente agresor.
4. La rx es controlada y concluida.
5. Tejido dañado es reparado.

• La inflamación se ve implicada en una gran variedad de enfermedades
que se consideran esencialmente metabólicas, degenerativas o
trastornos genéticos, como la DMII , Alzheimer y el Cáncer.
• Debido a esto la inflamación se le denomina el asesino silencioso.
• Las lesiones pueden ser locales cuando están confinadas al sitio de la
lesión, o sistémicas si se diseminan causando anomalías patológicas
generalizadas.
• Las reacciones vasculares y cel. Son desencadenadas por células o
derivados de proteínas plasmáticas… son los mediadores de la
inflamación, son inducidos por microbios, células necróticas y por
hipoxia, estos mediadores inician y amplifican la respuesta.

• Inflamación aguda: es la rápida respuesta inicial a las infecciones y a
la lesión tisular se desarrolla en minutos y dura poco, de unas horas a
pocos días… se caract. Por exudado de liquido y pt plasmáticas, y
migración de PMN… cuando la agresión desaparece la inflamación
remite, pero si esta persiste se puede volver crónica.
• Inflamación crónica: Duración prolongada y se asocia a mayor
destrucción de tejidos, presencia de linfocitos y macrófagos,
proliferación de vasos sanguíneos y tejido conjuntivo (colágeno).
• INFLAMACION AGUDA: INMINUDAD INNATA
• INFLAMACION CRONICA: INMUNIDAD ADAPTATIVA

• La inflamación concluye cuando el agente agresor es eliminado. Los
mediadores son degradados y disipados (los leucos tienen ciclos de
vida breves en los tejidos), además se activan los mecanismos
antiinflamatorios.
• Después inicia la reparación tisular, mediante regeneración de las
células supervivientes y relleno de los defectos residuales con tejido
conjuntivo: cicatrización.

Hitos Históricos
• Inflamacion fue descrita en un papiro egipcio del año 3000 a. C.
• Celso enumeró los 4 signos cardinales de Inflamacion (RUBOR,
TUMOR, CALOR y DOLOR) Siglo I a.C.
• 5 signo (perdida de la función) se añadió por Virchow en el siglo XIX.
• John Hunter en 1793 observo que es una respuesta benéfica en el
anfitrión.
• 1880 Elie Metchnikoff descubrió la fagocitosis.
• Sir Thomas Lewis dijo que sustancias químicas, median los cambios
vasculares de la inflamación.

Causas de la inflamación
• Infecciones.
• Necrosis tisular (Isquemia, traumatismo o agresión física y química)
• Cuerpos extraños (astilla, suciedad, suturas)
• Rx inmunitarias (hipersensibilidad)

Reconocimiento de microbios y cel. dañadas
• Reconocer el agente agresor es el primer paso de todas las
reacciones inflamatorias.
• Las células y receptores han evolucionado como adaptación de los
organismos multicelulares a la presencia de MO.
• Receptores microbianos de las células: Las células expresan
receptores de membrana para MO extracel. Y endosomas para Mo
intracel.
• TLR: Receptores tipo señuelo, son los mejores tipificados.
• La participación de estos receptores estimula la producción de
moléculas de la inflamación (mol. De adhesión, citocinas, etc.)

• Todas las células tienen receptores citosólicos que reconocen una amplia
diversidad de moléculas liberadas o alteradas como consecuencia del daño
celular (ac úrico, ATP, bajo K IC, ADN).
• Estos receptores activan el inflamosoma, que induce IL1, esta recluta
leucos y esto causa inflamación.
• Mutaciones en estos sensores causan síndromes autoinflamatorios.
• Antagonistas de IL1 son eficaces contra este Sx.
• Otros receptores reconocen MO cubiertos de AC y complemento
(opsonización) y fomenta ingestión y destrucción de los MO.
• El sistema de complemento reacción contra los MO y produce mediadores
de la inflamación. Lectina de unión a manosa, reconoce azucares
microbianos y favorece la ingestión de MO y activación del complemento.

INFLAMACIÓN AGUDA
Tiene 3 componentes
1. Dilatación de pequeños vasos que aumentan flujo sanguíneo.
2. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, permitiendo
extravasación de proteínas y leucos.
3. Migración de leucos al sitio de la lesión y activación de los mismos
para eliminar al agente causal.

Reacciones de los vasos sanguíneos en la
inflamación aguda
• Las reacciones vasculares en la Inf. Aguda son cambios en el flujo sanguíneo y en
la permeabilidad de los vasos. Esto permite el movimiento de las proteínas
plasmáticas y leucos que abandonan el torrente sanguíneo para dirigirse al sitio
de infección.
• Exudado: Es un liquido extravascular con gran cantidad de proteínas y células
sanguíneas del sistema vascular. Su presencia indica aumento en la
permeabilidad de los vasos por lesión o respuesta inflamatoria.
• Trasudado: Liquido con bajo contenido de proteínas, material celular escaso o
nulo y baja densidad, es consecuencia de ultrafiltrado por un desequilibrio
osmótico o hidrostático, no tiene que ver con la permeabilidad de los vasos.
• Edema: es presencia de exceso de liquido en el espacio intersticial o en cavidades
serosas, puede ser exudado o trasudado.
• Pus: es un exudado inflamatorio purulento, rico en leucos y restos de cel. muertas
y muchas veces MOs.

Cambio en flujo y calibre de los vasos
• La vasodilatación se induce por varios mediadores, principalmente la
histamina que actúa sobre el musculo liso vascular, afecta las arteriolas y
después induce apertura de nuevos lechos capilares, aumenta el flujo lo
que causa eritema(calor y enrojecimiento) en el lugar de la inflamación.
• Después hay aumento de la permeabilidad de la microvasculatura con
exudado.
• La perdida de este liquido y aumento del diámetro del vaso causa flujo
sanguíneo lento, hemoconcentración y aumento de viscosidad sanguínea
(estasis) por lo que hay congestión vascular y enrojecimiento.
• Con la estasis, los leucos, principalmente los PMN se acumulan en el
endotelio, el endotelio se activa por mediadores producidos por los tejidos
dañados, por lo que incrementa moléculas de adhesión. Luego de
adherirse los leucos migran a los tejidos intersticiales.

Aumento de la permeabilidad vascular.
• Se da sobre todo en las vénulas poscapilares.
• La contracción de las cel. Endoteliales, determina un incremento en los
espacio, es el mecanismo mas habitual. Se da por histamina, bradicinina,
leucotrienos y otros. Se denomina respuesta transitoria inmediata pues se
da inmediatamente después de la lesión y dura poco 15-30 min. La
extravasación prolongada retardada se da en ciertas formas leves de lesión
entre 2 y 12 hrs o incluso días.
• Lesión endotelial, induce necrosis celular y desprendimiento, comienza de
inmediato, y se mantiene durante varias horas hasta que los vasos dañados
son trombosados o reparados.
• Hay un incremento en el transporte de líquidos y proteínas (transcitosis)
estimulado por ciertos factores como el VEGF.

Respuesta de los vasos sanguíneos.
• Normalmente los vasos linfáticos drenan la pequeña cantidad de
liquido extravascular que se rezuma de los capilares.
• En la Inflamacion, el flujo linfático aumenta, esto ayuda a drenar el
liquido de edema que se acumula por la permeabilidad vascular,
además de llevarse proteínas, restos celulares y MO.
• En las rx inflamatorias, los linfáticos tambien proliferan.
• Si los linfáticos se inflaman secundariamente se denomina linfangitis,
o los ganglios que se denomina linfadenitis.
• Esta constelación de cambios se denomina linfadenitis inflamatoria o
reactiva.

Reclutamiento de leucos a los sitios de
inflamación.
• Los cambios en el flujo de sangre y la permeabilidad vascular, se
siguen de un flujo de entrada de leucos a los tejidos.
• Los principales leucos en las rxs inflamatorias típicas son los
fagocíticos como PMN y macrófagos que fagocitan, destruyen MO.
• Cuando estos leucos se activan de mas generan lesión tisular y
prologan las inflamación.
• El trayecto del leuco al tejido consta de varias fases y es mediado
por moléculas de adhesión y citocinas llamadas quimiocinas.

FASES DEL TRAYECTO DE LEUCOS DE LA LUZ A
LOS TEJIDOS
• En la luz: marginación, rodamiento y adhesión al endotelio, esto
sucede cuando el endotelio esta activado.
ADHESION: En la inflamación el flujo sanguíneo se ralentiza, y los
leucos adoptan una posición periférica, esto se le llama marginación,
después se adhieren de manera transitoria al endotelio, pero se
vuelven a desprender y se vuelven a unir, esto es rodamiento, por
ultimo la cel. queda en reposo en algún punto donde se adhiere con
firmeza
• Migración a través del endotelio y pared vascular.
• Migración en los tejidos por el estimulo quimiotáctico.

• La fijación de leucos a las células endoteliales mediada por moléculas de
adhesión complementarias presentes en los dos tipos celulares cuya expresión se
incrementa con las citocinas.
• Las citocinas se secretan por cel. centinelas, en respuesta a MO y otros agentes
agresores.
• Las moléculas principales son las selectinas e integrinas con sus ligandos
expresados en los leucos y cel. endoteliales.
• RODAMIENTO: Selectinas L (leucocitos) Selectinas E(endotelio) y Selectinas
P(endotelio y plaquetas), los ligando de las selectinas son oligosacáridos sialilados
similares a la mucina. Su expresión se debe a citocinas.
• Macrófagos, mastocitos tisulares y células endoteliales secretan citocinas como
TNF, IL1 y quimiocinas.
• TNF e IL1 actúan sobre cel. Endoteliales de las vénulas poscapilares en la zona
infectada e induce expresión de moléculas de adhesión.

• 1-2 horas las cel. Endoteliales expresan SELECTINA E y ligandos de SELECTINA L.
• Cuerpos de Weibel-Palade: gránulos de células endoteliales con reservas
intracelulares de histamina y trombina.
• Leucocitos expresan SELECTINA L en sus microvellosidades y ligandos para
SELECTINA E y P, los que se unen a las moléculas complementarias de cel.
Endoteliales. Se establece interacción de baja afinidad a rápida velocidad que se
interrumpe, y reinicia (rodamiento).
• Este rodamiento ralentiza el movimiento de los leucos permitiendo una unión
firme. Esta unión firme es mediada por INTEGRINAS.
• TNF e IL1 inducen expresión endotelial de ligandos para integrinas: molécula de
adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) Ligando para las integrinas (VLA-4beta1) y
molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y ligandos para las integrinas (B2
LFA-1 y Mac-1)

• Leucos normalmente expresan integrinas en estado de baja afinidad.
• Las quimiocinas en el lugar de la lesión se unen a proteoglucanos en las cel.
Endoteliales y se despliegan en concentraciones elevadas.
• Las quimiocinas activan a los leucos en rodamiento.
• La activación de los leucos consiste en conversión de VLA4 y LFA
1(INTEGRINAS) pasando a un estado de alta afinidad.
• La expresión de LIGANDOS DE INTEGRINAS en el endotelio inducida por
citocinas y el AUMENTO DE AFINIDAD de las INTEGRINAS en los leucocitos,
provoca una unión solida de leucos al endotelio.
• Los leucos interrumpen el rodamiento y se expanden en la superficie
endotelial (reorganización del citoesqueleto).

MIGRACION DE LEUCOS A TRAVES DEL
ENDOTELIO
• El siguiente paso es la migración, conocida como migración o diapédesis.
• Se da principalmente en las vénulas poscapilares.
• Las quimiocinas actúan sobre los leucos adherentes y estimulan su
migración por los espacios Inter endoteliales en favor de un gradiente de
concentración.
• Existen varias moléculas de adhesión en las uniones intercelulares entre las
células endoteliales: de la supe familia e las inmunoglobulinas (CD31) o
molécula de adhesión celular endotelial plaquetaria 1 (PECAM -1).
• Al atravesar el endotelio, perforan la membrana basal (con colagenasas),
después migran siguiendo lo quimiotácticos en la zona lesionada y se
acumulan en el medio extravascular.
• Existen enfermedades por deficiencias genéticas de moléculas de
adhesión.

DEFECTOS DE LA FUNCION DEL LEUCOCITO
• Defecto hereditario de la adhesión del leucocito 1 y 2: Los del tipo 1
tienen un defecto en la biosíntesis en la cadena BETA 2 en las
INTEGRINAS LFA 1 y Mac 1. La del tipo 2 se debe a la falta de SIALIL-
LEWIS X, ligando que contiene FUCOSA para selectinas E y P por
defecto de la fucosil-transferasa (une la fucosa a los esqueletos
proteínicos) .
• Se evidencian por infecciones bacterianas recurrentes debido a una
función inadecuada del granulocito.

Quimiotaxia
Quimiotaxia: movimiento
a lo largo de un gradiente
químico.
Sustancias exógenas:
productos bacterianos
como péptidos con aa
terminal N-
formilmetionina y lípidos.
Endógenos: citocinas,
sistema complemento
C5a, metabolitos de Á.
Araquidónico como
leucotrieno.
Los anteriores se unen a
proteínas G (7TM) en los
leucos, inducen aumento
de segundo mensajero y
Ca2+ citosólico, esto
induce polimerización de
la actina y causando el
desplazamiento del leuco
por filopodios que tiran
de la parte posterior.

• En la inflamación aguda predominan los PMN (6-24 hrs) después se
remplazan por monocitos (24-48hrs).
• PMN son mas numerosos en la sangre, responden mas rápido a la
quimiocinas y se fijan con mas firmeza a las mol. De adhesión (SELECTINAS
P y E).
• PMN viven 24-48hrs antes de sufrir apoptosis.
• Los monocitos viven mas tiempo y proliferan en los tejidos convirtiéndose
en la población dominante de una rx inflamatoria prolongada.
• Existen EXCEPCIONES como en las infecciones por PSEUDOMONAS donde
el infiltrado es por PMN durante varios días o en las VIRICAS los primeros
en llegar son LINFOCITOS activados, MACROFAFOS y CELULAS
PLASMATICAS y en rxs alérgicas los que llegas son los EOSINOFILOS.
• Los FARMACOS que bloquean el TNF se usan para controlar la inflamación
perjudicial.
• Los leucos (PMN o MONOCITOS) son activados. Reconocen a los agentes
causales por los TLR y otros receptores que emiten señales para activar a
los leucos para que fagociten y destruyan a los agentes causales.

FAGOCITOSIS Y ELIMINACION DEL AGENTE
CAUSAL
• Los MOs y CELULAS MUERTAS inducen activación leucocítica.
• La activación aumenta el Ca2+ en el citosol y activación de enzimas
como la proteína cinasa C y la fosfolipasa A2. La respuesta funcional
mas importante para la destrucción de MOs es la FAGOCITOSIS y la
MUERTE INTRACELULAR.
• FAGOCITOSIOS consta de 3 pasos: 1.-reconocimiento y fijación 2.-
atrapamiento con formación de una vacuola fagocítica (FAGOSOMA)
3.-destrucción y degradación del material ingerido.

Receptores fagocíticos
• Los receptores de manosa, los receptores barredores (depuradores) y los
receptores de diversas opsoninas se fijan en los MOs y los ingieren.
• El receptor de manosa de los macrof. Es una lectina que se une a los
residuos de manosa y fucosa de los glucoproteínas y glucolípidos.
• El R. de manosa reconoce los microbios y no las células del anfitrión.
• Los receptores barredores se unen a MOs además de a partículas LDL
modificadas.
• Las integrinas de macrófagos (Mac1) pueden unirse a los microbios para
fagocitarlo.
• La fagocitosis mejora cuando los MO son opsonizados .
• Principales opsoninas son IgG y C3b y ciertas lectinas plasmáticas, en
especial la de unión a manosa.

ATRAPAMIENTO
• Al unir la partícula con los receptores fagocíticos, extensiones del
citoplasma la envuelven y se pinza, formando un fagosoma que rodea
la partícula.
• El fagosoma se funde con un granulo lisosómico que descarga el
contenido en el fagolisosoma.
• La fagocitosis depende de la polimerización de los filamentos de
actina. Por lo que las señales que estimulan la fagocitosis son las
mismas de la quimiotaxis.

Destrucción intracelular de MO y residuos
• La muerte de los MO es causada por ERO y por ERN (nitrógeno), derivadas, sobre
todo del ON, como las enzimas lisosómicas, destruyen los residuos fagocitados.
• Este es el paso final en la eliminación del agente agresor.
• Ocurre en máxima eficacia con la activación de los fagocitos.
• Ocurre en los lisosomas.
• ERO: NADPH oxidasa (FAGOCITO OXIDASA) oxida el NADPH y reduce el O a O2-.
EN los PMN es llamado estallido respiratorio u oxidativo.
• Las ERO se producen en el lisosoma y fagolisosoma y son un complejo enzimático
de al menos 7 proteínas. Las O2- se convierten en H2O2 que con la enzima
mieloperoxidasa (MPO) une el Cl- y lo convierte en OCl2- (hipoclorito activo).
• El complejo H2O2-MPO-Cl- es el sistema bactericida mas eficaz de los neutrófilos.
• El H2O2 tambien se convierte en –OH otro potente destructor.
• Estos RL derivados del O se unen a lípidos, proteínas y ac. Nucleicos celulares
destruyendo las células microbianas.
• Estas ERO pueden salir al medio extracelular causando la lesión que acompaña la
inflamación.

• Microbicidas generados a partir del superóxido O2: Hipoclorito HOCl
y el radical hidroxilo OH.
• Derivado del ON: peroxinitrito OONO
• RECORDAR: el suero, los líquidos tisulares y las cel. Del anfitrión
poseen mecanismos antioxidantes: Enzima superóxido dismutasa,
enzima catalasa, glutatión peroxidasa, ceruloplasmina, fracción libre
de hierro de la transferrina sérica.
• El iNOS (oxido nítrico sintasa inducida) es el tipo de NOS implicado en
la muerte microbiana cuando los macrof. Y los PMN son activados por
citocinas (IFN gama) o productos microbianos.

Enzimas lisosómicas y otras proteínas de los
lisosomas.
• Los PMN contienen 2 tipos de gránulos:
• Menores específicos o secundarios que contienen lisozima,
colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógenos,
histamina y fosfatasa alcalina.
• Mayores, azurófilos o primarios contienen MIELOPEROXIDASA,
factores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolasas acidas y
proteasas neutras (elastasas, catepsina G, colagenasas inespecíficas,
proteinasa 3).
• La alfa 1 antitripsinasa es el principal inhibidor de la elastasa de los
neutrófilos PMN, por lo que una carencia de esta da lugar a una
acción sostenida de las proteasas leucocítica.

• Las defensinas son péptidos granulares ricos en arginina, tóxicos para
los microbios.
• Las catelicinas proteínas antimicrobianas presentes en PMN.
• Las lisozima que hidroliza el acido murámico-N-acetilglucosamina del
revestimiento de las bacterias.
• La lactoferrina proteína de unión al hierro presente en los gránulos
específicos.
• Proteína básica principal es citotóxica para numerosos parásitos.

Trampas extracelulares de neutrófilos (TEN)
• Son redes fibrilares extracelulares que aportan una elevada
concentración de sustancias antimicrobianas en sitios de infección y
evitan diseminación de los MO atrapándolos en las fibrillas.
• Consiste en un entrado viscoso de cromatina nuclear que fija y
concentra proteínas granulares, como los péptidos y enzimas
antimicrobianas. En el proceso los núcleos del neutrófilo se pierden
causando muerte celular.
En todas estas situaciones, los mecanismos por las que el leuco daña
los tejidos, son los mismo que usa en la defensa antimicrobiana

Lesión tisular mediada por leucocitos
• Los leucocitos causan lesión en distintas circunstancias:
• Como parte de una rx normal contra infecciones, por infecciones difíciles
de erradicar, en respuestas prolongadas.
• Cuando la respuesta inmunológica se dirige contra los tejidos del anfitrión
(autoinmunitarias).
• Cuando el anfitrión experimenta una rx excesiva contra sustancias
ambientales normalmente inofensivas.
• Los contenidos de gránulos lisosómicos son secretados al espacio EC
mediante diversos mecanismos: Si los fagocitos no pueden ingerir algún
material como los inmunocomplejos depositados en superficies lisas no
móviles como la membrana glomerular (fagocitosis frustrada) libera grande
cantidades de enzimas lisosómicas al medio EC.

Otras respuestas funcionales de los leucos
activados
• Además de eliminar MO y cel. muertas… en especial los macrófagos
producen citocinas que amplifican, amplían o limitan la rx inflamatoria,
secretan además factores de crecimiento, que estimula la proliferación de
cel. Endoteliales y fibroblastos y síntesis de colágeno y enzimas que
remodelan los tejidos conjuntivos.
• Por eso los macrófagos son esenciales en la inflamación crónica y
reparación de los tejidos.
• Los linfocitos T (inmunidad adaptativa) tambien participan en la
inflamación aguda… las que producen IL 17 (TH 17) que induce secreción
de quimiocinas que reclutan otros leucos. Ausencia de TH17 las personas
son sensibles a infecciones fúngicas y bacterianas con abscesos fríos… sin
características clásicas de inflamación.

Terminación de la respuesta inflamatoria
aguda
La inflamación remite después de la eliminación de los agentes
causales, ya que los mediadores de inflamación son breves y de vida
corta y se degradan después de ser liberados.
El propio proceso estimula la emisión de una serie de señales de
detención que pone fin de forma activa a la reacción.
Los leucotrienos proinflamatorios se remplazan por lipoxinas
antiinflamatorias derivadas de AA. Liberación de citocinas
antiinflamatorias como TGF beta y IL-10 (inhiben TNF) e impulsos
neuronales que inhiben la producción de TNF por los macrof.

Mediadores de la inflamación
• Son sustancias que inician y regulan las reacciones inflamatorias.
• Los mas importantes de la I. aguda son las aminas vasoactivas,
productos lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos), citocinas
(quimiocinas) y productos del complemento.
• Son secretados por células o producidas pro proteínas plasmáticas.
Los derivados de células están en gránulos y se secretan por
exocitosis, o sintetizados de novo.
• Los principales tipos celulares que las producen inflamación aguda
son los centinelas… detectan invasores y daño de los tejidos
(macrófagos, dendríticas y mastocitos).

• Los mediadores derivados del plasma se producen sobre todo en el
hígado, se encuentran en la circulación inactivadas.
• Los mediadores activos solo son producidos en respuesta a diversos
estímulos como productos y sustancias microbianas liberados por las
cel. Necróticas.
• Actúan por unión a receptores específicos.
• Actúan en cascadas de reacciones estimulando otros factores distales.
• La mayoría de los mediadores son de vida breve.

Mediador Fuente Acción
Histamina Mastocito, basófilo, plaquetas Vasodilata, aumenta permeabilidad vascular, activa
endotelio
Serotonina Plaquetas Vasodilata, aumenta permeabilidad vascular
PG Mastocitos, leucos Vasodilata, dolor, fiebre
LT Mastocitos, leucos Aumenta permeabilidad vascular, quimiotaxia,
adhesión y activaciones de leucos
PAF Leucos y mastocitos Vasodilatación, aumento de la permeabilidad
vascular, adhesión leucocítica, quimiotaxia,
degranulación, estallido oxidativo
ERO Leucos Destrucción de MO y daño tisular
NO Endotelio, Macrof. Relajación de M. liso vascular, destrucción de MO
Citocinas TNF IL1 Macrof. Cel. Endoteliales, mastocitos Activación endotelial local, fiebre dolor, anorexia,
hipotensión disminución de la resistencia vascular
SHOCK
Quimiocinas Leucos, macrof. Activados Quimiotaxia, act. De leucos
Productos del complemento C5a C3a C4a Plasma (hígado) Quimiotaxia, activación de leucos, vasodilatación
estimula mastocitos
Cininas Plasma (hígado) Aumenta permeabilidad vascular, contracción de m.
los, vasodilatación, dolor
Proteasa activada en la coagulación Plasma (hígado) Activación del endotelio, atracción de leucos

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
• Se liberan de depósitos preformados. Causan dilatación arteriolar y
aumento de la permeabilidad.
• Principal fuente de histamina: Mastocitos (tmb basófilos y plaquetas)
• Provocada por: agentes físicos, alergias (IgE), C3a y
C5a(anafilotoxinas), IL 1 y 8, Sustancia P
• Principal fuente de serotonina: Plaquetas y cel. Neuroendocrinas
• Provocada por: Contacto de colágeno, trombina, ADP y complejos AG-
AC.

Metabolitos del AA
• Se inician por la fosfolipasa A2
• AA es un AG de 20 átomos (eicosanoide)
• Se unen a receptores de membrana 7TM (proteína G)
• PG: derivan de distintas células por enzima COX (1 y 2)
• COX1: inducida por inflamación, pero tambien en diversos tejidos con función homeostática (equilibrio
electrolítico en riñones y citoprotección en tubo digestivo)
• COX2: Se induce por inflamación, y es baja en la mayoría de los tejidos.
• Plaquetas tienen tromboxano sintasa (TxA2) que induce agregación y vasoconstricción.
• Endotelio tiene prostaciclina sintasa(PGI2) vasodilatador e inhibidor de agregación plaquetaria.
• Las PG intervienen en el dolor y la fiebre de la inflamación.
• LT influyen en la reactividad del ML y reclutan leucos: se producen por acción de lipoxigenasas.
• 5 HETE es quimiotáctico para PMN y precursor de LT
• LTB4 es quimiotáctico y activador de PMN induce liberación de ERO y enzimas lisosómicas.
• LT C,D y E importantes en el asma.
• Lipoxinas inhiben la quimiotaxia y la adhesión de PMN, los mismos PMN producen precursores que son
convertidos por acción de las plaquetas.

• AAS bloquea síntesis de PG, reduce el dolor y la fiebre.
• AINES inhiben ambas formas de COX.
• Inhibidores selectivos de COX 2 protegen la mucosa gástrica, pero
parece aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular.
• Antagonistas de receptor de lipoxigenasa y LT: no se afecta por AINE
son útiles contra el asma. (MONTELUKAST)
• CORTICOESTEROIDES: Antiinflamatorios de amplio espectro.
• Cambios en la dieta: Ciertos AG poliinsaturados de pescado reducen
inflamación por conversión en productos antiinflamatorios en lugar
de PG y LT.

Acción Eicosanoide
Vasodilata PGI2 (postraciclina) PGE 1 y 2
y PGD 2
Vasoconstricción TxA2, LTC 4 LTD 4, LTE 4
Aumento de la permeabilidad LTC4, LTD4 y LTE 4
Quimiotaxia, adhesión de los
leucos
LTB4 y HETE

CITOCINAS Y QUIMIOCINAS
• Citocinas son proteínas producidas principalmente por macrófagos y Linfos activados.
Modulan la función de otras células.
• Quimiocinas son citocinas que estimulan movimiento de leucos.
• TNF e IL1: macrófagos activados. Activan el endotelio, leucos y fibroblastos e inducen
respuesta sistémica.
• Estimulado por endotoxinas, Complejos AG/AC, toxinas y lesiones físicas.
• TNF e IL1 inducen respuesta de fase aguda, FIEBRE, ANOREXIA, ALETARGAMIENTO,
NEUTROFILIA y liberaciones de CORTICOTROPINA y CORTICOESTEROIDES.
• TNF regula la masa corporal, contribuye a la caquexia.
• QUIMIOCINAS: pequeñas proteínas activadores y quimiotácticos.
• CXC: atrae neutrófilos
• CC: Atrae monocitos, eosinófilo, basófilos y linfocitos pero no neutrófilos.
• C: atrae linfocitos
• CX3C: fractalquina, atrae mononucleares.
• OTRAS CITOCINAS EN INFLAMACION AGUDA: IL6 e IL17, este ultimo atrae PMN

SISTEMA DE COMPLEMENTO
• Mas de 20 proteínas (C1 a C9 las mas importantes)
• Sintetizadas en el hígado.
• Circulan inactivos, se activan por proteólisis.
• Sus fragmentos activados funcionan como proteasas que amplifican la respuesta.
• Activación de C3 es el paso mas importante.
• Existe la via clásica, alternativa y de las lectina.
• Clásica: Complejo AG/AC
• Alternativa: MICROBIO (endotoxina)
• Lectina: CH microbianos
• Funciones: lisis celular con C5b formando el MAC, inflamación por anafilotoxinas C3a y C5a este ultimo
causa liberación de metabolitos de AA y quimiotaxis, la opsonización por C3b.
• Inhibidor de C1 bloquea activación de C1… deficiencia causa angioedema hereditario.
• PROTEINAS ANCALADAS A MEMBRANA:
• Factor acelerador de la degradación DAF… previene conversión de convertasa C3
• CD59 inhibe formación de MAC
• Deficiencias e expresión de DAF y CD59 causa lisis de eritrocitos (hemoglobinuria paroxística nocturna.

Otros mediadores
• PAF: derivado de fosfolipidos
• Se produce por mastocitos, plaquetas, leucos y endotelio.
• Causa agregación plaquetaria, liberación de gránulos, vasodilatación y
aumento de la permeabilidad vascular de 100 a 1000 mas que histamina,
broncoconstricción, adhesión leucos, quimiotaxia y estallido oxidativo.
• Receptores activador por proteasas: activados por trombina.
• Cininas: péptidos vasoactivos del cininógeno, calicreina rompe cininógeno de
alto peso molecular y genera bradicinina… causa permeabilidad vascular,
contracción del musculo liso, dilatación de vasos sanguíneos y dolor.
• Neuropéptidos: Son pequeños péptidos, sustancia P y neurocinina A… inician
y regulan la respuesta, incluida la transmisión del dolor.

Patrones morfológicos de Inflamacion aguda
Todas las rx inflamatorias agudas se caracterizan por cambios vasculares e
infiltración leucocítica.
Se pueden superponer cambios morfológicos distintivos que indiquen la causa
subyacente.
• I. serosa: Existe trasudado liquido por el aumento de la permeabilidad vascular.
Reciben el nombre de derrames (cavidad peritoneal, pleural y pericárdica).
• I. fibrinosa: Tiene aumento mas pronunciado de las permeabilidad vascular, con
exudado rico en fibrinógeno. Este se convierte en fibrina.
• I. purulenta: supurativa o absceso… hay pus (neutrófilos, células necróticas y
edema), se da en un contexto de marco de siembra bacteriana, con el tiempo se
rodea de una pared y se organiza en una cicatriz fibrosa.
• Ulcera: Erosión local de superficies epiteliales por desprendimiento de tejido
necrótico.

Evolución de la inflamación aguda
• Se afecta por la naturaleza e intensidad de la lesión.
• Evoluciona por 3 pasos:
1. Resolución completa: regeneración de células nativas y restauración
a la normalidad.
2. Curación por reposición de tejido conjuntivo: Cuando la inflamación
se da en tejidos sin capacidad de regenerar o en destrucción
importante de tejido. FIBROSIS
3. Progresión a inflación crónica.

RESUMEN DE INFLAMACIÓN AGUDA
• Elemento nocivo
• Fagocitos segregan citocinas PG, LT, etc.
• Vasodilatación en cel. Endoteliales.
• Aumento del flujo del plasma y atracción de leucos.
• Leucos atraídos y activados fagocitan elemento nocivo
• Al ser eliminado el agente nocivo, se activan reguladores
antiinflamatorios.
• Si el agente no se puede eliminar, es posible la inflamación crónica.

INFLAMACIÓN CRÓNICA
• Semana o meses… inflamación activa, destrucción de tejido y
curación simultanea.
• Se dá como parte del proceso de curación normal, persistencia de
estimulo o de episodios de inflamación aguda o respuesta solapada
sin inflamación aguda previa.
• CAUSAS: infección persistente por MO intracelulares,
hipersensibilidad especialmente contra uno mismo o a sustancias
ambientales benignas, exposición prolongada a tóxicos exógenos o
endógenos.

CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS
• Infiltración de células mononucleares (Macrófagos, linfocitos y cel.
plasmáticas)
• Destrucción de tejidos por lesión persistente y/o inflamación.
• Intentos de curación por reposición de tejido conjuntivo, por
angiogenia y fibrosis.

MEDIADORES DE LA INFLAMACION CRONICA
• Los macrófagos son las células principales en esta inflamación.
• Macrof. Derivan de monocitos que migran a los tejidos atraídos por
quimiocinas, y se transforman en macrof. Fagocíticos.
• Se activan por citocinas producidas por linf. T inmunoactivos (INF gama) o
endotoxinas.
• Se activan por 2 vías
1. M1 clásicos: inducidos por microbios, IFN gama, segregan citocinas
proinflamatorias, producen NO y ERO.
2. M2 alternativos: activados por IL4 e IL13, impulsan el proceso de
reparación de la herida, proliferan los fibroblastos, tejido conjuntivo y
angiogenia.

Papel de los Linfos en I. crónica
• Cuando son activados por MO y otros AG amplifican la inflamación
crónica.
• Linfos y macrof. Interactúan de manera bidireccional: los macrófagos
activados presentan AG a los Linfos T y los activan tambien por
moléculas de superficie y citocinas como IL12.
• TH1: produce IFN gama y activa macrof. M1
• TH2: produce IL4, IL5 e IL10, atrae y activa eosinófilos y activa macrof.
M2.
• TH17: produce IL17 Atrae neutrófilos y monocitos.
• TH1 y TH17 ayudan contra virus y bacterias… TH2 ayuda contra
parásitos, helmintos y contribuye a las alergias.

Otras células en la inflamación crónica
• EOSINOFILOS: Característicos en reacciones inmunitarias mediadas
por IgE e infecciones parasitarias, tienen gránulos con proteína básica
principal (PBP) toxica para parásitos pero tambien daña epitelios
propios.
• MASTOCITOS: Distribuidos en tejidos conjuntivos, se unen a porción
Fc de la IgE… la unión de los Ag a estos AC causan degranulación y
liberación de HISTAMINA… se produce en rx alimentarias, venenos de
insectos o fármacos.

Inflamacion granulomatosa
• Se caracteriza por acumulación de macrófagos activados (granulomas), su
activación condiciona un aumento de tamaño y aplanamiento de las células:
(epitelioides).
• En la inflamación granulomatosa los macrof. Aparecen rodeados por un collarín
de linfocitos que inducen estos macrófagos… si los macrófagos se fusionan
pueden formar células gigantes multinucleadas.
• Los granulomas de cuerpo extraño… son por partículas que no pueden ser
fagocitadas pero no desencadena rx inmunitaria como sutura o talco.
• Granuloma inmunitarios se forma por respuestas inmunitarias mediadas por
Linfos T . El IFN gama causa la transformación de los macrófagos a cel.
Epitelioides y cel. Gigantes multinucleadas. El prototípico de este es el de la
tuberculosis, recibe el nombre de tubérculo con una característica necrosis
caseosa central.
• La inflamación granulomatosa… es característica pero con pocas causas posibles.

Efectos sistémicos de la inflamación
• Estos cambios reciben el nombre de respuesta de fase aguda
• En casos graves es: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
• Consta de varios cambios clínicos y patológicos:
1. Fiebre: de 1 a 4 grados por pirógenos, PG en el hipotálamo, IL 1 y TNF.
2. Proteínas de fase aguda: en su mayoría de origen hepático, proteína C reactiva,
fibrinógeno y proteína amiloide A sérica y hepcidina.
3. Leucocitosis: Liberación acelerada de cel. De la medula ósea con neutrófilos
inmaduros (desviación a la izq.) aumenta a 15 y 20 mil. Bacterias aumenta neutros,
virus aumenta Linfos, parásitos y alergias aumenta eosinófilos y otras disminuyen el
numero de leucos.
4. Otras manifestaciones son: aumento del pulso y TA, disminuye la sudoración,
temblores, escalofríos, anorexia, somnolencia y malestar general.
5. La sepsis es por la estimulación de grandes cantidades de citocinas TNF e IL1… dan
lugar a la triada: CID, alteraciones metabólicas e insuficiencia cardiovascular.

Reparación de tejidos: regeneración de
células y tejidos
• Proliferación celular
• Cel. Endoteliales: angiogenia para proporcionar nutrientes para la
reparación.
• Fibroblastos: Fuente de MEC de la cicatriz.
• Tejidos lábiles: están en continua división, se reemplazan constantemente
por proliferación de células maduras o células madre tisulares.
• Tejidos estables: células latentes en fase G0, con mínima actividad
proliferativa inicial. Son la mayoría de los parénquimas de tejidos solidos.
• Tejidos permanentes: Son células diferenciadas y no proliferativas en la
vida posnatal. Excepción es el musculo esquelético, que tiene células
satélite que dan cierta capacidad de regeneración.

Mecanismos de regeneración tisular
• Tejidos lábiles: Células dañadas son reemplazadas rápidamente por
proliferación de células residuales y diferenciación de células madre
tisulares, siempre que la membrana basal subyacente este intacta.
• Parénquima: suele ser limitada, páncreas, suprarrenales, tiroides y
pulmón tiene cierta capacidad , la nefrectomía provoca hipertrofia
compensadora e hiperplasia . El hígado tiene extraordinaria capacidad
regenerativa.
• Un daño extenso conduce regeneración incompleta, con cicatrización
independiente del tipo de tejido.

Regeneración hepática
• Se da por proliferación de hepatocitos remanentes o repoblación a partir
de células progenitoras.
1. Sensibilización previa: IL6 hacen que hepatocitos respondan a factores
de crecimiento.
2. Factor de crecimiento de hepatocitos HGF y TGF alta actúan sobre
hepatocitos haciéndolos entrar al ciclo celular.
3. La replicación de hepatocitos se produce tras la replicación de células no
parenquimatosas. (Kupffer, endoteliales y estrelladas).
4. Los hepatocitos vuelve a la inactividad.
A partir de células progenitoras: Se da por nichos especializados en los
conductos de Hering, de células progenitoras del hígado.

Formación de cicatriz
• Los Macrófagos M2 eliminan elementos agresores y tejido muerto
• Proporcionan factores de crecimiento para proliferación celular
• Segregan citocinas que estimulan fibroblastos y síntesis y deposito de
tejido conjuntivo.
• Comienza en las 24 hrs siguientes.
• 3-5 días el tejido de granulación es evidente.
• Angiogenia es formación de nuevos vasos, presentan fugas por inmadurez
y por que VEGF incrementa permeabilidad vascular.
• Tejido granular es por migración y proliferación de fibroblastos, deposita de
tejido Conjuntivo laxo, nuevos vasos y leucos intercalados.
• Remodelación del tejido se da después de formada la cicatriz.

Pasos para la angiogenia:
1. Vasodilatación por NO y VEGF
2. Separación de pericitos y ruptura de la membrana basal.
3. Migración del cel. Endoteliales.
4. Proliferaciones de cel. Endoteliales.
5. Remodelación a tubos capilares
6. Atracción de células periendoteliales (pericitos y cel. De musculo liso)
7. Inhibición de la proliferación y migración endotelial… nuevo deposito de
membrana basal

Señalización de angiogenia
1. VEGF: principalmente A, estimula migración y proliferación de cel.
Endoteliales, FGF 2 tambien la estimula además de favorecer la
migración de macrof. Cel epiteliales y fibroblastos.
2. Angiopoyetinas 1 y 2: inducen maduración estructural por atracción
de pericitos y cel. De musculo liso. PDGF y TGF b tambien
intervienen en este proceso.
3. Proteínas de la MEC: interacción con receptores de integrinas y
proporcionan soporte.
4. Metaloproteinasas de matriz: degradan la MEC para permitir la
remodelación.

Deposito de tejido conjuntivo
• Intervienen PDGF, FGF 2 y TGF beta ( a partir de macrófagos M2)
• TGF beta es el mas importante: estimula migración y proliferación de
fibroblastos, aumenta síntesis de colágeno y fibronectina y produce
inhibición de MPM (Metaloproteinasas de matriz)
• TGF beta pone freno a la respuesta inflamatoria, restringiendo la
proliferación de linfocitos y reduce activación de leucos.

Remodelación del tejido conjuntivo
• Se da por MPM: catepsinas, plasmina, elastasa de neutrófilos y otras
serinas proteinasas.
• Son inhibidas por inhibidores tisulares específicos de las
Metaloproteinasas TIMP
• Proteínas ADAM son una familia de enzimas relacionadas con las
MPM se encuentran ancladas a membranas plasmáticas.
• Factores que influyen en la reparación: nutrición, metabolismo,
estado circulatorio, hormonas, tamaño y localización , tipo de tejido,
factores locales.

Cicatrización de heridas cutáneas
• Primera intención: se produce cuando la herida solo afecta la capa epitelial, como en
una incisión quirúrgica con muerte celular mínima y aproximación de bordes con sutura.
• La herida activa la via de coagulación, el coagulo sirve de sostén para las células que
migran.
• 24 h siguientes los PMN llegan al borde la incisión liberando enzimas proteolíticas para
eliminar residuos, 24 a 48 h después las cel. Epiteliales migran a ambos bordes.
• Dia 3 los PMN se sustituyen por macrófagos y tejido de granulación invade.
• Dia 5 neovascularización a su máxima expresión con migración de fibroblastos. La
epidermis recupera su grosor.
• 2 semana, se acumula colágeno y proliferación de fibroblastos
• 4 semana la cicatriz esta bien formada, la epidermis es normal, anexos dérmicos
destruidos se pierden definitivamente.

• 2da intención:
• Es cuando la perdida de tejido es mas extensa, supone una
combinación entre regeneración y cicatrización, la rx inflamatoria es
mas intensa y existe abundante tejido de granulación con aumento de
producción de MEC y formación de cicatriz seguida de contracción de
la herida por miofibroblastos.
• Inflamacion mas intensa por grandes alteración tisulares.
• Se forman cantidades mayores de tejido de granulación
• Tejido de granulación se convierte con el tiempo en cicatriz pálida
avascular, anexos dérmicos se pierden definitivamente.
• Contracción suele producirse en heridas de gran superficie.
• En 6 semanas puede contraerse hasta llegar a 5 o 10% de su tamaño
original.

Resistencia de la herida
• La herida saturadas presentan 70% de la resistencia normal de la piel
normal.
• Sin la sutura, a 1 semana , la resistencia es de aproximada a 10%.
• La resistencia a la tracción aumenta durante los primeros 2 meses.
• La resistencia alcanza 70-80% a los 3 meses.

Fibrosis de órganos parenquimatosos
• Fibrosis alude a depósitos excesivos de colágenos y otros
componentes de la MEC.
• Cicatriz y fibrosis no es lo mismo, fibrosis es anomalía por deposito
excesivo de colágeno por enfermedades crónicas.
• TGF beta dirigen la fibrosis (al igual que la cicatrización)
• Fibrosis puede causar disfunción de un órgano o insuficiencia según
el área que afecte.

Anomalía en la reparación de tejidos
• Deficiente formación de cicatriz: tejido de granulación o deposito de
colágeno con remodelación inadecuada conduce a dehiscencia o
ulcera de herida.
• Exceso de reparación: exceso de tejido de granulación (excrecencia
carnosa) da una prominencia en la piel circundante que impide la
reepitelización. La cicatriz HIPERTROFICA es por acumulación excesiva
de colágeno elevado. Si la progresión es mas allá del área original sin
consiguiente regresión se le llama queloide.
• Formación de contracturas: si la contracción es exagerada se
denomina contractura y causa deformidad de la herida pudiendo
comprometer funcionalidad.

Trastornos hemodinámicos, enfermedad
tromboembólica y shock
• Los trastornos del flujo de la sangre es una de las principales causas
de muerte humana. (Hemorragia, coagulación, embolia, edema y
presión arterial alta o baja).

EDEMA Y DERRAMES
• Si el movimiento neto del agua hacia a los tejidos supera al drenaje
linfático… se acumulará liquido, este AUMENTO se llama EDEMA.
• Hidrotórax, hidropericardio, hidroperitoneo (ascitis) según la cavidad
donde se localice.
• Pueden ser por causas inflamatorias o no inflamatorias y ser localizados
(obstrucción venosa) o sistémicos (Insuficiencia cardiaca), el edema intenso
se denomina ANASARCA.
• Exudado no inflamatorio (trasudado pobre en proteínas)
• Exudado inflamatorio (exudado rico en proteínas).
• Cauas de edema no inflamatorio: Aumento de la presión hidrostática,
reducción de la presión osmótica del plasma, retención de Na y H2O y
obstrucción linfática.

MORFOLOGIA DEL EDEMA
• Microscópicamente solo se observa hinchazón celular sutil y separación
de la MEC.
• Edema subcutáneo.- aparece en donde la presión hidrostática es mayor,
deja el edema con fóvea.
• Edema por hipoproteinemia es mas intenso y difuso, evidente en tejido
laxo.
• Edema pulmonar.- Pulmones tienen 2 a 3 veces su peso normal.
• Edema encefálico.-Localizado o generalizado. Generalizado estrecha los
surcos y distiende las circunvoluciones contra el cráneo.
CARACTERISTICAS CLÍNICAS
Retrasa las curación de HX o de infecciones subcutáneas, impide la
hematosis y aumenta el riesgo de infección pulmonar, puede causar hernias
amigdalinas cerebelosas.

HIPEREMIA Y CONGESTION
• Ambos términos significan aumento del volumen de sangre… uno es activo y otro
pasivo.
• HIPEREMIA… activo, por el aumento de llega de sangre por dilatación arteriolar.
Tejidos rojos, ricos en sangre oxigenada.
• CONGESTION…pasivo, por alteración del flujo que sale del tejido, sistémica o
local, tejidos rojos cianóticos, rica en desoxihemoglobina.
• La ESTASIS de larga evolución da lugar a hipoxia que cause lesión tisular o
isquemia.
MORFOLOGIA
En la congestión aguda los vasos se distienden y los órganos muestran hiperemia
con edema intersticial. La congestión crónica, causa hemorragia focal, y la rotura de
eritrocito provoca macrófagos cargados de hemosiderina, a simple vista se aprecian
tejidos marrones, contracturados y fibróticos (hígado y pulmones).

• En los pulmones la congestión capilar causa edema intersticial y trasudados
en los espacios de aire. Crónicamente se aprecian macrófagos con depósitos
de hemosiderina y tabiques fibrosos.
• En el hígado la congestión aguda causa distensión venosa central y sinusoidal
con degeneración central del hepatocito. En la crónica se aprecia el hígado en
nuez moscada por la diferencia en zonas congestionadas con las no
congestionadas. Al microscopio se observa necrosis centrolobulillar con
perdida de hepatocitos y hemorragia.
La zona centrolobulillar del hepatocito esta en el extremo distal por lo que esta
mas sujeta a fibrosis cuando hay perfusión hepática reducida.

HEMOSTASIA, TRASTORNOS HEMORRAGICOS Y
TROMBOSIS
• Hemostasia es el proceso por el que se forman los coágulos en los focos de
lesión vascular traumática para evitar la hemorragia.
• En estados hemorrágicos los mecanismos hemostáticos fallan.
• En estados trombóticos, la formación de coágulos se da en vasos intactos o
en el corazón.
• La activación masiva de la coagulación puede causar hemorragia por el
consumo de los factores de coagulación. (CID).

HEMOSTASIA
• Respuesta hemostática característica:
• Vasoconstricción arteriolar neurógena por endotelina.
• Adherencia y activación de plaquetas… unión con la MEC, reclutamiento de
mas plaquetas para formar el tapón temporal (hemostasia primaria).
• Activación de la cascada de coagulación por el factor tisular (tromboplastina o
FIII), la coagulación termina en la generación de trombina y transformación
de fibrinógeno en fibrina insoluble… la trombina tambien recluta mas
plaquetas y liberación de gránulos. La fibrina polimerizada y los agregados de
plaquetas forman un tapón solido permanente (hemostasia secundaria).
• La activación del plasminógeno tisular (t-PA) restringe el tapón a la zona
lesionada.

PLAQUETAS
• Tras lesión vascular, las plaquetas se encuentra con compuestos de la MEC, estos las
activan, adhiriéndose, cambiando de forma secretando compuestos y
agregándose.
• ADHESION: a la MEC, es mediada por el F. von Willebran que es puente con el
receptor plaquetario GpIb y colágeno expuesto. ( enf. De von Willebran o Síndrome
de Bernard-Soulier)
• CAMBIO DE FORMA: pasan de ser discos a ser ovoides espiculares. Cambios de sus
receptores GpIIb/IIIa, haciéndolos mas afines a fibrinógeno y translocación de
fosfolipidos a la superficie plaquetaria, para mejor interacción con el Ca++ y
factores de coagulación.
• SECRECION: Los gránulos alfa expresan selectinas P de adhesión y contienen
factores de coagulación y crecimiento. Los cuerpos densos o gránulos delta
contiene adenosina (ADP), Ca++ y aminas vasoactiva. ADP es potente mediador de
la agregación plaquetaria y el Ca++ se necesita en la cascada de coagulación.

• AGREGACION: Las plaquetas se adhieren a otras plaquetas gracias al ADP y
TxA2.
• ACTIVACION: El ADP cambia la conformación del receptor plaquetario
GpIIb/IIIa para unirse al fibrinógeno.
• TxA2 activa la agregación plaquetaria y es un potente vasoconstrictor…
contrario a esto la PGI2 (prostaciclina) se produce en las c. endoteliales,
inhibe la agregación y es un potente vasodilatador.
• Los eritrocitos y leucos tambien se agregan a los tapones plaquetarios y son
los que contribuyen a la respuesta inflamatoria de la trombosis.

CASCADA DE LA COAGULACION
• Consiste en la conversión de proenzimas a enzimas activadas.
• Culmina en la generación de fibrina insoluble.
• Se divide en via extrínseca e intrínseca.
• Cada paso de la cascada tiene: enzimas (factor de coagulación activado),
sustratos(proenzimas inactiva de un factor de coagulación) y cofactores (aceleradores de la
reacción.)
• Los tres se unen a la superficie fosfolipídica plaquetaria. Requiere Ca++, que se une a los F.
II,VII,IX y X.
• El tiempo de protrombina (TP) se mide tras la adicion de FIII (TISULAR) fosfolipidos y Ca++,
mide la función de las pt de la via extrínseca. (VII, X, II, V y fibrinógeno)
• Tiempo de tromboplastina (TTP) se mide tras agregar partículas de carga negativa (polvo
de vidrio), valora la función de proteínas de la via intrínseca (VII,XI,IX,VIII,X,V,II y
fibrinógeno).
• La trombina ejerce efectos sobre la pared vascular favoreciendo la anticoagulación,
activación de plaquetas y cel. Inflamatorias…esto además de escindir el fibrinógeno a
fibrina

FACTORES QUE LIMITAN LA COAGULACION
• Una vez activada la coagulación, se debe limitar a la lesión.
• La activación solo se da en lugares donde se exponen fosfolipidos.
• La activación de la cascada de coagulación tambien activa la cascada
fibrinolítica. La plasmina se genera del plasminógeno inactivo por el F. XIIa o
el t-PA.
• La plasmina rompe la fibrina e interfiere con su polimerización.
• La proteólisis de la plasmina es regulada por inhibidores de la plasmina
alfa2… inhiben su actividad.
• Concentraciones altas de productos de degradación del fibrinógeno, como el
dímero D, son buenos marcadores de trombosis.

VIA INTRINSECA
• 12 activa a 11
• 11 activa a 9
• 9 activa a 8
• 8, 9 activados mas Ca y fosfolipidos activan a 10
• 10 activado escinde la protrombina en trombina
• Trombina escinde de fibrinógeno a fibrina
• Fibrina mas factor 13 forma polímeros de fibrina para el coagulo

VIA EXTRINSECA
• 3 activa a 7
• 7 activa a 9
• 9 activa a 10
• 10 escinde la protrombina a trombina
• Trombina escinde al fibrinógeno en fibrina
• La fibrina mas factor 13 se polimerizan y forma el coagulo de fibrina

ENDOTELIO
• Regula los aspectos de la hemostasia, en normalidad exhibe propiedad
antiagregantes, anticoagulantes y fibrinolíticas, pero tras la lesión o activación
presenta función procoagulante. El equilibrio de estos determina si se forma,
propaga o disuelve el trombo.
• EFECTOS INHIBIDORES DE PLAQUETAS: las CE bloquean el acceso de las plaquetas a
la Matriz subendotelial. Produce PGI2 y NO, produce adenosin difosfatasa para
degradar el ADP, necesario para la agregación.
• EFECTOS ANTICOAGULANTES: La trombomodulina convierte la trombina en
proteína anticoagulante. El complejo proteína C/proteína S inhibe factores Va y
VIIIa. Las moléculas similares a la heparina inactivan la trombina por antitrombina
III. El inhibidor de la via del factor tisular, bloquea los complejos factor tisular/ Vía.
• EFECTOS FIBRINOLITICOS: t-PA rompe el plasminógeno para formar plasmina que
degrada la fibrina.

TRASTORNOS HEMORRAGICOS
• La hemorragia se debe a trastornos de las paredes vasculares, plaquetas o factores
de coagulación. Puede ser masiva o solo de un capilar.
• Las etiologías mas comunes son trastornos hereditarios como el del FvW, consumo
de AINE (ASA) y la I. Renal.
• ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA: Son por recuentos de plaquetas
bajos, función anómala o enfermedad de vW, se presenta con pequeñas petequias
1-2mm o como purpura.
• ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA: Suele ser por anomalías en
factores de coagulación se presentan como hemartrosis (hemorragias articulares) o
de partes blandas.
• ALTERACIONES GENERALIZADAS CON AFECCION DE VASOS PEQUEÑOS: Se presenta
con equimosis de 1-2cm, puede causar masas palpables (hematoma), en ocasiones
son por vasculitis o fragilidad vascular aumentada (escorbuto o deposito amiloide).
• Su trascendencia clínica depende del volumen y de la velocidad de la perdida, así
como de la localización. Puede inducir anemia ferropénica en perdida continua.

TROMBOSIS
• Activación inadecuada de la coagulación de la sangre en vasos sin dañar o la oclusión trombótica
de un vaso después de una lesión leve. Hay 3 influencias básicas en formar trombos.
• TRIADA DE VIRCHOW:
• Lesión endotelial: Dominante y puede causar de forma independiente trombosis, puede ser por
estrés hemodinámico, endotoxina, radiación o elementos nocivos. Se debe a la exposición de MEC
subendotelial, aumento de adhesión plaquetaria producción excesiva de procoagulantes o
reducción de anticoagulantes.
• Alteraciones del flujo sanguíneo normal: El flujo debe ser laminar. La estasis y turbulencia rompen
el flujo y exponen las plaquetas al endotelio, impide la dilución de los factores de coagulación
activados, retrasan la entrada de inhibidores y promueven la activación de la CE.
• Hipercoagulabilidad: Cualquier alteración de las vías de la coagulación que predisponga a
trombosis, contribuye en menor frecuencia pero es fundamental. Mutaciones del factor V o
mutación de Leiden, etc. o los adquiridos por uso de anticonceptivos orales o el estado
hiperestrogénico del embarazo, ciertas neoplasias malignas liberan productos procoagulantes.
Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina en este se inducen anticuerpos que activan
las plaquetas y dañan la CE. Síndrome anticuerpos antifosfolípidos aniónicos, estos activan
plaquetas e interfieren en la actividad de la proteína C.

MORFOLOGIA DE LA TROMBOSIS
• Los trombos venosos aparecen en lugares de estasis y son oclusivos.
• Los arteriales comienzan en lugares de lesión endotelial o turbulencia. Vasos grandes o
corazón no suelen ser oclusivos por el flujo rápido, pero en arterias pequeñas pueden ser
oclusivos.
• Suelen unirse con fuerza al lugar de origen y se propagan hacia el corazón. Los arteriales
crecen de forma retrógada del origen, mientras que los venosos se alargan en dirección al
flujo sanguíneo. La cola puede no estar bien unida y fragmentarse para formar un embolo.
• LINEAS DE ZAHN son laminaciones macroscópicas y microscópicas en los trombos
arteriales y parietales cardiacos… por capas pálidas de plaquetas y fibrina que alternan con
otras mas oscuras ricas en eritrocitos.
• La flebotrombos, son rojos o de estasis por alto contenido de eritrocitos, afecta
mayormente a venas de extremidades inferiores.
• TROMBOSIS VALVULAR: se da por endocarditis infecciosa, endocarditis trombótica no
bacteriana, endocarditis verrugosa (Libman-Sacks, esta ultima por inmunocomplejos en
LES).

EVOLUCION DEL TROMBO
• Si un paciente sobrevive, se produce:
• Propagación.
• Embolia
• Organización y recanalización: se incorpora a la pared vascular por mediadores.
• Es raro que la siembre microbiana de un trombo lleve a un aneurisma micótico.
CARACTERISTICAS CLÍNICAS: Pueden obstruir y embolizar, su importancia relativa
depende del lugar.
Los trombos venosos pueden causar congestión distal, pero sus émbolos tiene mayor
relevancia.
Los trombos arteriales pueden embolizar, pero en este caso la obstrucción es mas
importante (IAM).

TROMOBOSIS VENOSA (FLEBOTROMBOSIS)
• Es mas frecuente en las venas profundas o superficiales de las piernas.
• Los superficiales aparecen en las venas safenas, pueden obstruir pero es raro que
embolicen, pero predispone a ulceraciones e infecciones cutáneas.
• Los profundos se dan en venas de mayor tamaño por encima de la rodilla
(poplíteas, femorales e iliacas) pueden dar dolor o edema y tienen mas riesgo de
embolizar. Son asintomáticas en el 50% de los casos.
• TVP ocurre en: Edad avanzada, reposo en cama, inmovilización, ICC, traumatismos o
intervenciones QX, quemaduras, fase puerperal y posterior al parto (estas dos se
asocian a embolia de liquido amniótico) y a hipercoagulabilidad y finalmente a
liberación de procoagulantes asociados a tumores (síndrome de Trousseau).
TROMBOSIS ARTERIALES Y CARDIACAS
Ateroesclerosis es la principal causa. IAM y discinesia pueden causar trombos
murales. Enfermedad valvular reumática forma trombos auriculares. Los trombos
parietales y aórticos pueden embolizar a la periferia… encéfalo, riñones y bazo
principalmente (zonas muy irrigadas).

COAGULACION VASCULAR DISEMINADA (CID)
• Refleja microtrombos generalizados de fibrina en la microcirculación.
• Se debe a trastornos que van desde complicaciones obstétricas a neoplasias
malignas avanzadas.
• No es una enfermedad primaria, mas bien una complicación.
• Los microtrombos pueden causar insuficiencia circulatoria difusa. Encéfalo,
pulmones, corazón y riñones suelen ser los mas afectados.
• Hay consumo de plaquetas y factores (coagulopatía de consumo) con
activación de la via fibrinolítica… causa hemorragia incontrolable.

EMBOLIA DE PULMON
• 95% se originan de una TVP.
• EP puede ocluir la arteria pulmonar principal, quedar en la bifurcación de la arteria (en silla
de montar) o pasar a arteriolas de menor tamaño.
• Una EP sitúa al px en riesgo de sufrir mas.
• EMBOLIA PARADOJICA… Los émbolos raramente pasan a través de los defectos auriculares
o ventriculares a la circulación sistémica.
• 60/80% de las EP son pequeñas y asintomáticas, se organizan e incorporan a la pared, o
dejan una membrana fibrosa.
• Muerte súbita, Ins. Cardiaca Derecha, colapso cardiovascular se produce cuando el 60% o
mas de la circulación se halla obstruida.
• Las EP en arterias de median calibre pueden causar hemorragias pero no un infarto… por
el flujo arterial colateral.
• La EP en arteriolas pequeñas terminales pueden causar hemorragia o infarto.
• Los émbolos múltiples pueden causar hipertensión pulmonar e Ins. Ventricular derecha

TROMBOEMBOLIA SISTEMICA
• Se refiere a émbolos de la circulación arterial.
• 80% surgen de trombos parietales intracardiacos.
• Puede originarse en aneurismas aórticos, trombos en placas ateroescleróticas
ulceradas o vegetaciones valvulares y raramente por émbolos paradójicos.
• Principales lugares de embolia arteriolar… extremidades inferiores, encéfalo,
intestino, riñones, bazo, extremidades superiores, en ese orden de
frecuencia.
• Sus consecuencia dependen del riego colateral, de la vulnerabilidad del tejido
a la isquemia y el calibre del vaso.
• Producen infarto tisular.

EMBOLIA GRASA Y MEDULAR
• Se da por glóbulos grasos microscópicos con o sin elementos hematopoyéticos.
• Se producen después de fracturas de huesos largos, rara vez por quemaduras o
trauma de partes blandas.
• Ocurre en el 90% de lesiones esqueléticas graves.
• Menos del 10% tienen algún signo clínico.
• SX DE EMBOLIA GRASA: mortal en el 10%, insuficiencia pulmonar brusca, 20/50%
presenta exantema petequial difuso y síntomas neurológicos progresivo a delirio o
coma. Puede haber además trombocitopenia y anemia.
• La patogenia: obstrucción mecánica por émbolos grasos neutros, agregación
plaquetaria y eritrocítica local, liberación de AG tóxicos al endotelio, activación de
plaquetas y reclutamiento de granulocitos.
• Microscópicamente se visualiza edema y hemorragia (y membranas hialinas
pulmonares)

EMBOLIA GASEOSA
• Se refiere a burbujas de gas en la circulación que obstruye el flujo vascular y causa
isquemia.
• En la circulación coronaria o cerebral, pequeñas cantidades pueden ser
catastróficas.
• En la circulación pulmonar se necesitan 100cm3 para que haya consecuencias
clínicas. Estos volúmenes se pueden dar en procedimientos obstétricos o lesiones
de la pared torácica.
• SINDROME DE DESCOMPRESION: Causada por cambios bruscos de la presión
atmosférica. El aire respirado aumenta las cantidades de gas (N) que se disuelve en
la sangre y tejidos…la despresurización rápida hace que los gases disueltos se
expandan y formen burbujas en la sangre.
• Burbujas de gas en músculos esqueléticos causan retorcimiento doloroso.
• Una forma crónica de enfermedad por descompresión, es la ENFERMEDAD DEL
CAJON HIDRAULICO, por émbolos de gas persistentes en partes poco vascularizadas
del esqueleto llevan a necrosis Isquemica.

EMBOLIA DE LIQUIDO AMNIOTICO
• Complicación importante… altamente mortal pero infrecuente.
• Se caracteriza por disnea brusca intensa, cianosis y shock hipotensivo seguido
de convulsiones y coma.
• El edema pulmonar, daño alveolar difuso y la CID surgen por liberación de
sustancias toxicas(AG) y trombógenas en el liq. Amniótico.
• HISTOLOGICAMENTE: se observan células escamosas fetales, mucina, lanugo
y grasa procedente del unto sebáceo del feto en la microcirculación materna.

INFARTO
• Zona de necrosis isquémica por oclusión del riego arterial o del drenaje
venoso en un tejido.
• La mayoría se deben a trombos o émbolos.
• Otras causas son vasoespasmo, compresión extrínseca de un vaso por un
tumor, edema o un saco herniario, torsión de los vasos o vólvulos intestinales,
rotura traumática de un vaso etc.
• La oclusión del drenaje venoso induce solo congestión por que se abren
rápidamente conductos colaterales que proporcionan flujo de salida. Por esto
los infartos por trombosis venosa son mas probables en órganos con una sola
vena de salida (testículos u ovario).

MORFOLOGIA DE LOS INFARTOS
• Pueden ser rojos o blancos, sépticos o estériles,
• ROJOS: oclusiones venosas, tejidos laxo (pulmón), tejido con circulaciones duales (pulmón e
intestino delgado), tejidos congestionados por flujo venoso lento, lugares de oclusión y necrosis
previa cuando se restablece el flujo.
• BLANCOS: Órganos solidos, circulaciones arteriales terminales.
• Todos los infartos tienen a tener forma de cuña… el vaso ocluido marca el vértice y la periferia del
órgano la base. Lo bordes pueden ser irregulares según el riego vascular adyacente.
• Histológicamente la mayoría muestran necrosis coagulativa, la mayoría son sustituidos por tejido
cicatrizal, aunque dependiendo el tejido puede haber cierta regeneración si se respeta la
arquitectura estromal subyacente.
• En el SNC da lugar a necrosis licuefactiva.
• INFARTOS SEPTICOS: ocurren cuando las vegetaciones valvulares cardiacas infectadas embolizan o
cuando el MO siembra una zona de necrosis, el infarto se convierte en ABSCESO.

FACTORES QUE INFLUYEN EN UN INFARTO
• La oclusión puede causar desde un efecto nulo, hasta la muerte del tejido o
de la persona.
Los determinantes son:
• Anatomía de la vascularización… es decir disponibilidad de riego alternativo.
• Velocidad de la oclusión… las oclusiones lentas permiten crear circulación
alternativa.
• Vulnerabilidad del tejido a la hipoxia… Neuronas, células miocárdicas,
fibroblastos en ese orden, los fibroblastos resisten muchas horas.
• Hipoxemia… la anemia, cianosis, ICC.

SHOCK
• Es la hipoperfusión sistémica y la hipoxia celular debido a reducción del gasto
cardiaco o del volumen sanguíneo eficaz (hipotensión).
• Via final común de muchos acontecimientos mortales (hemorragia, traumatismo
extenso, IAM, EP, septicemia).
Se agrupa en 3:
1. Cardiogénico: Gasto cardiaco bajo por obstrucción del flujo de salida o fracaso de
la bomba.
2. Hipovolémico: Gasto cardiaco bajo (GCB), debido a hemorragia o perdida de
liquido.
3. Séptico: Vasodilatación y acumulación de la sangre periférica causada por
infección microbiana.
Una mas rara es la neurógena… perdida del tono vascular y acumulación de la sangre
en la periferia por accidente anestésico o lesión medular. Otra es la anafiláctica,
vasodilatación sistémica y aumento de la permeabilidad vascular… IgE.

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