La charla impartida en el #CIAM2016 en Guadalajara, México.

1. BIOMARCADORES EN INFECCIONES
DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
MÓDULO DE PEDIATRÍA
Carlos Cuello, M.D., PhD(c)
2016.02.25
Guadalajara, Jal.

2. COI
DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS
• Pediatra (ITESM), metodólogo, investigador y
candidato a doctor (McMaster University)
• Trabajo en distintos proyectos (últimos 4 años):
▸ Cochrane
▸ GRADE working group /MacGRADE center
• en resumen: no hay conflictos económicos en relación
a esta charla
2

3. OBJETIVOS
¿QUÉ APRENDER EN 30 MINUTOS?
Biomarcadores: definiciones
Biomarcadores más usados en infecciones del SNC en
pediatría
Evaluación de estudios clínicos sobre biomarcadores
(pruebas diagnósticas)
Cómo aplicar el conocimiento sobre un biomarcador en la
práctica clínica
Limitaciones
3

4. PRE
CASO CLÍNICO
• Atiendes en la sala de urgencias a un lactante de 3
meses de edad con fiebre de 3 días de evolución (39ºC
rectal)
• Ha presentado un vómito en las últimas 24 hrs
• Llanto intenso que va y viene
• Vacunas completas para la edad
4

5. PRE
CASO CLÍNICO
• SV
▸ Temp= 39ºC
▸ FC= 190 x min
▸ FR= 80 x min
▸ TA= 80/60
• resto del EF es normal y no hay antecedentes
importantes
5

6. PRE
CASO CLÍNICO
• BH con 20’000 leucocitos/mm3 (15’000 neutrófilos
totales)
• decides realizar punción lumbar
▸ 150 leucocitos / mm3 en LCR (PMN)
▸ glucosa normal, proteínas normales, apariencia
cristalina
6

7. PRE
CASO CLÍNICO
• ¿Es un caso de meningitis viral o bacteriana?
• ¿Cuál es la probabilidad de cada una?
• ¿Puede un biomarcador ayudarnos en la toma de
decisiones?
• Si decides medir un biomarcador ¿cambiará tu manejo
el resultado obtenido?
7

8. DEFINICIÓN
BIOMARCADOR
• Cualquier sustancia, estructura o proceso que puede
ser medida en el cuerpo humano o sus productos y
que puede influir o predecir la incidencia de un
desenlace o enfermedad
8
Biomarkers Definitions Working Group. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95.
Strimbu K, Tavel JA. Curr Opin HIV AIDS. 2010; 5(6): 463–466.

9. CLASIFICACIÓN
CATEGORÍAS Y USOS DE BIOMARCADORES
9
AACR-FDA-NCI Cancer Biomarkers Collaborative consensus report.
Clin Cancer Res. 2010;16:3299-318.
DIAGNÓSTICO
PREDICCIÓN
METABOLISMO
PRONÓSTICO CLÍNICO
▸ para detección temprana
▸ para clasificación de entidades clínicas
▸ predicción de la respuesta a un agente específico
▸ predicción de la respuesta a una reacción adversa
particular
▸ para guiar dosis de medicamentos
▸ de una respuesta clínica al tratamiento
▸ cierta progresión clínica
▸ recurrencia de enfermedad

10. CLASIFICACIÓN
CATEGORÍAS Y USOS DE BIOMARCADORES
9
AACR-FDA-NCI Cancer Biomarkers Collaborative consensus report.
Clin Cancer Res. 2010;16:3299-318.
DIAGNÓSTICO
PREDICCIÓN
METABOLISMO
PRONÓSTICO CLÍNICO
▸ para detección temprana
▸ para clasificación de entidades clínicas
▸ predicción de la respuesta a un agente específico
▸ predicción de la respuesta a una reacción adversa
particular
▸ para guiar dosis de medicamentos
▸ de una respuesta clínica al tratamiento
▸ cierta progresión clínica
▸ recurrencia de enfermedad

11. NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA
LOS CLÁSICOS (Y VIEJITOS)
• Eritrosedimentación (velocidad de sedimentación)
• Leucocitos (en sangre o en LCR)
▸ Neutrófilos totales
▸ Linfocitos
▸ Bandas
• Proteínas en LCR
• Glucosa en LCR
10

12. BIOMARCADORES -NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA
LOS “NUEVOS”
• Proteína C-reactiva (PCR)
• Procalcitonina (PCT)
• Lactato
• Interleucina-18 (IL-18)
• Interleucina-8 (IL-8)
• CD64
11

13. CONTINUACIÓN
CASO CLÍNICO
▸ el paciente presenta aún fiebre pero luce bien y está
comiendo. El cultivo tardará al menos 24 h en sugerir
algo…
12

14. CONTINUACIÓN
CASO CLÍNICO
▸ nuestras opciones…
13
?
A
B
C
D
ANTIBIÓTICOSANTIPIRÉTICO
ANTIPIRÉTICO OBSERVACIÓN
+
HOSPITAL
ANTIBIÓTICOSANTIPIRÉTICO
ANTIPIRÉTICO OBSERVACIÓN
HOGAR
+
+
+
CS+

15. CONTINUACIÓN
CASO CLÍNICO
▸ MENINGITIS
▸ ¿VIRAL?
▸ ¿BACTERIANA?
▸ Un residente sugiere tomar la procalcitonina sérica
para diferenciar entre estas dos…
▸ Resultado en 0.4 ng/mL
14

16. CONTINUACIÓN
CASO CLÍNICO
▸ MENINGITIS
▸ ¿VIRAL?
▸ ¿BACTERIANA?
▸ Un residente sugiere tomar la procalcitonina sérica
para diferenciar entre estas dos…
▸ Resultado en 0.4 ng/mL
14

17. RECOMENDACIÓN
CLÍNICA
EVIDENCIA
VALORES
PACIENTE
ACEPTABLE
BENEFICIO
VS DAÑO
COSTOS
UNA DECISIÓN O
RECOMENDACIÓN CLÍNICA

18. ¿uso un
BIOMARCADOR?
EVIDENCIA
VALORES
PACIENTE
ACEPTABLE
BENEFICIO
VS DAÑO
COSTOS
UNA DECISIÓN O
RECOMENDACIÓN CLÍNICA

19. EVIDENCIA
VALORES
PACIENTE
ACEPTABLE
BENEFICIO
VS DAÑO
COSTOS

20. EVIDENCIA
VALORES
PACIENTE
ACEPTABLE
BENEFICIO
VS DAÑO
COSTOS
1. VALIDEZ
2. RESULTADOS
3. APLICABILIDAD

21. Biomarcadores:
Lectura crítica
•Validez
•Resultados
•Aplicabilidad

22. Biomarcadores:
Lectura crítica
•Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
¿Está bien hecho el
estudio?
...buscar sesgos

23. Biomarcadores:
Lectura crítica
•Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
¿Está bien hecho el
estudio?
...buscar sesgos
¿Cuáles son los
resultados?

24. Biomarcadores:
Lectura crítica
•Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
¿Está bien hecho el
estudio?
...buscar sesgos
¿Cuáles son los
resultados?
¿Puedo aplicar a mis
pacientes esta
información?

25. EVIDENCIA
VALIDEZ Y RESULTADOS
• Validez
▸ el riesgo de sesgo de los estudios individuales o
de un cuerpo de evidencia (por ej., una revisión
sistemática)
• Resultados
▸ la efectividad del biomarcador como
herramienta diagnóstica
20

26. EVIDENCIA: BIOMARCADORES EN INFECCIONES DEL SNC
COMIENZA CON UNA BUENA PREGUNTA CLÍNICA
21
▸ población / problema
▸ intervención – prueba índice
▸ comparación – prueba de referencia
(“gold standard”)
▸ “outcome” / desenlace
P
I
C
O

27. CASO CLÍNICO
NUESTRO CASO
22
P
I
C
O

28. CASO CLÍNICO
NUESTRO CASO
22
▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha de
meningitis bacteriana
P
I
C
O

29. CASO CLÍNICO
NUESTRO CASO
22
▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha de
meningitis bacteriana
▸ el uso de la procalcitonina –como adición
al manejo estándar
P
I
C
O

30. CASO CLÍNICO
NUESTRO CASO
22
▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha de
meningitis bacteriana
▸ el uso de la procalcitonina –como adición
al manejo estándar
P
I
C
O
▸ comparada con el manejo estándar (sin PCT)

31. CASO CLÍNICO
NUESTRO CASO
22
▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha de
meningitis bacteriana
▸ el uso de la procalcitonina –como adición
al manejo estándar
P
I
C
O
▸ comparada con el manejo estándar (sin PCT)
▸ incrementa la tasa de verdaderos negativos? falsos negativos? etc.
▸ disminuye el uso de antibiótico innecesario?
▸ disminuye hospitalización sin riesgo en paciente?

32. EVIDENCIA: BIOMARCADORES EN INFECCIONES DEL SNC
PROBABLES RAZONES QUE JUSTIFIQUEN
UN NUEVO BIOMARCADOR
• más rápido
• más barato
• menos invasivo = más seguro
• como “triage”
• como reemplazo
• como prueba adicional (“add-on test”)
23

33. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR
Adaptado de:
Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292
Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952

34. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR
evaluación
Adaptado de:
Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292
Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952
validez
analítica

35. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR
evaluación
TEST 1
VSTEST 1 TEST 2
Adaptado de:
Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292
Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952
RCT
$
validez
analítica
validez
clínica
utilidad
clínica

36. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR
Adaptado de:
Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292
Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952
VALIDEZ ANALÍTICA
Prueba de
concepto
Reprodu-
cibilidad
Seguridad
VALIDEZ CLÍNICA
estudios
de
exactitud
compara-
ción de
exactitudes
valor
agregado de la
prueba
UTILIDAD CLÍNICA
ECA de
pruebas
diagnósticas
modelo de decisión
orientado al
paciente
costo-
efectividad
de la
prueba dx
evaluación

37. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR
Adaptado de:
Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292
Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952
VALIDEZ ANALÍTICA
Prueba de
concepto
Reprodu-
cibilidad
Seguridad
VALIDEZ CLÍNICA
estudios
de
exactitud
compara-
ción de
exactitudes
valor
agregado de la
prueba
UTILIDAD CLÍNICA
ECA de
pruebas
diagnósticas
modelo de decisión
orientado al
paciente
costo-
efectividad
de la
prueba dx
¿PODRÁ EL CLÍNICO
MEDIRLO?
evaluación

38. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR
Adaptado de:
Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292
Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952
VALIDEZ ANALÍTICA
Prueba de
concepto
Reprodu-
cibilidad
Seguridad
VALIDEZ CLÍNICA
estudios
de
exactitud
compara-
ción de
exactitudes
valor
agregado de la
prueba
UTILIDAD CLÍNICA
ECA de
pruebas
diagnósticas
modelo de decisión
orientado al
paciente
costo-
efectividad
de la
prueba dx
¿PODRÁ EL CLÍNICO
MEDIRLO?
¿ARROJARÁ NUEVA
INFORMACIÓN?
evaluación

39. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR
Adaptado de:
Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292
Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952
VALIDEZ ANALÍTICA
Prueba de
concepto
Reprodu-
cibilidad
Seguridad
VALIDEZ CLÍNICA
estudios
de
exactitud
compara-
ción de
exactitudes
valor
agregado de la
prueba
UTILIDAD CLÍNICA
ECA de
pruebas
diagnósticas
modelo de decisión
orientado al
paciente
costo-
efectividad
de la
prueba dx
¿PODRÁ EL CLÍNICO
MEDIRLO?
¿ARROJARÁ NUEVA
INFORMACIÓN?
¿AYUDARÁ AL
MANEJO DEL
PACIENTE?
evaluación

40. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASES DE ESTUDIOS SOBRE BIOMARCADORES
Sackett D, Haynes B. BMJ 2002;324:539–41
FASE I FASE II FASE III FASE IV
CONFIANZA EN LOS RESULTADOS Y EN
UTILIZARLO

41. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE I
• ¿Los resultados de la prueba en pacientes con
la enfermedad difieren de aquellos SIN
enfermedad?
27

42. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE I
28enfermossanos

43. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE I
28enfermossanos

44. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE I
28
PCT (ng/mL)
Media (rango)
21.5 (0.1 a 156)
0.3 (0.1 a 22)
enfermossanos

45. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE I
28
PCT (ng/mL)
Media (rango)
21.5 (0.1 a 156)
0.3 (0.1 a 22)
enfermossanos

46. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE I
28
PCT (ng/mL)
Media (rango)
21.5 (0.1 a 156)
0.3 (0.1 a 22)
enfermossanos

47. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE I
29
PCT (ng/mL)
Media (rango)
21.5 (0.1 a 156)
0.3 (0.1 a 22)
enfermossanos

48. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE I
29
PCT (ng/mL)
Media (rango)
21.5 (0.1 a 156)
0.3 (0.1 a 22)
enfermossanos
0 20

49. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 30
FASE II
• Los pacientes con ciertos resultados de la
prueba diagnóstica (biomarcador) …
• ¿…tienen más probabilidad de tener la
enfermedad que pacientes con otros resultados
de la misma prueba?

50. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 31
FASE II
• algunas definiciones diagnósticas de los
biomarcadores para su aplicación en práctica

51. REPASO
• sensibilidad
• especificidad
• valores predictivos
• cocientes de probabilidad, razones de
verosimilitud o likelihood ratios (LR)
32

52. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 33
FASE II

53. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 33
MB MV
FASE II

54. Alta
Baja
PCT
EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 34
MB MV
FASE II

55. Alta
Baja
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 35
MB MV

56. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 36
bacteriana aséptica
a b
c d

57. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 36
bacteriana aséptica
SENSIBILIDAD= PID (positive in disease)
dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva?
a b
c d

58. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 36
bacteriana aséptica
SENSIBILIDAD= PID (positive in disease)
dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva?
24
a b
c d

59. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 36
bacteriana aséptica
SENSIBILIDAD= PID (positive in disease)
dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva?
23
24
a b
c d

60. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 36
bacteriana aséptica
SENSIBILIDAD= PID (positive in disease)
dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva?
23
24
a b
c d

61. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 36
bacteriana aséptica
SENSIBILIDAD= PID (positive in disease)
dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva?
23
24
a b
c d
o sea… a / a+c
= 95%

62. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 37
bacteriana aséptica
ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health)
dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa?
a b
c d

63. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 37
bacteriana aséptica
ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health)
dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa?
24
a b
c d

64. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 37
bacteriana aséptica
ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health)
dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa?
18
24
a b
c d

65. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 37
bacteriana aséptica
ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health)
dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa?
18
24
a b
c d

66. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 37
bacteriana aséptica
ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health)
dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa?
18
24
a b
c d
o sea… d / b+d
= 75%

67. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 38
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO POSITIVO
dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD?
a b
c d

68. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 38
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO POSITIVO
dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD?
29
a b
c d

69. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 38
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO POSITIVO
dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD?
23
29
a b
c d

70. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 38
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO POSITIVO
dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD?
23
29
a b
c d

71. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 38
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO POSITIVO
dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD?
23
29
a b
c d
o sea… a /a+b
= 79%

72. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 39
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO
dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)?
a b
c d

73. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 39
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO
dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)?
19
a b
c d

74. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 39
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO
dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)?
18
19
a b
c d

75. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 39
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO
dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)?
18
19
a b
c d

76. +
–
PCT
VALORES DIAGNÓSTICOS 39
bacteriana aséptica
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO
dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)?
18
19
a b
c d
o sea… d /c+d
= 95%

77. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 40
MB MV
Niveles altos de PCT 23 6
Niveles bajos 1 18
valor I.C. 95%
Sensibilidad = a/a+c 95% 79% a 99%
Especificidad = d/b+d 75% 53% a 90%
Valor predictivo positivo = a/a+b 79% 60% a 92%
Valor predictivo negativo = d/c+d 95% 74% a 99%
Cociente de verosimilitud (positivo) = sens/1-espec 3.83 1.91 a 8
Cociente de verosimilitud (negativo) = 1-sens/espec 0.06 0.01 a 0.38
a b
c d

78. VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 41
FASE III
• En pacientes en los cuales es razonable
sospechar la enfermedad ¿los resultados de la
prueba distinguen enfermos de sanos?

79. VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 42
MB
MV
FASE III
?
PROCALCITONINA (en ng/mL)

80. VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 42
MB
MV
FASE III
?
PROCALCITONINA (en ng/mL)

81. VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 42
MB
MV
FASE III
?
PROCALCITONINA (en ng/mL)
050100200

82. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 43
PROCALCITONINA (en ng/mL)
050100200

83. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 43
PROCALCITONINA (en ng/mL)
050100200

84. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 44
PROCALCITONINA (en ng/mL)
050100200

85. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 45
050100200

86. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

87. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46
050100200
189 ng/mL
verdaderospositivos
falsos positivos

88. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

89. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos
97 ng/mL

90. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

91. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 47
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

92. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 48
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

93. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 48
050100200
verdaderospositivos
25 ng/mL
falsos positivos

94. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 48
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

95. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 49
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

96. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 50
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

97. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 51
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

98. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 52
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

99. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 52
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

100. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos

101. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53
050100200
verdaderospositivos
falsos positivos
Curva ROC
área bajo la
curva ROC

102. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53
050100200
falsos positivos
Curva ROC
área bajo la
curva ROC
SENSIBILIDAD

103. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53
050100200
Curva ROC
área bajo la
curva ROC
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

104. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 54
050100200
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

105. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 54
050100200
C1=0.95 PCT
C2=0.70 PCR
C3=0.58 VSG
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

106. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 55
050100200
0.5
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

107. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 56
050100200
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

108. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 56
050100200
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

109. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 56
050100200
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

110. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 56
050100200
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

111. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 57
050100200
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

112. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 57
050100200
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

113. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 57
050100200
=8.5 ng/mL
SENSIBILIDAD
1-ESPECIFICIDAD

114. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 58
=8.5 ng/mL

115. Pb negativa
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 58
=8.5 ng/mL

116. Prueba positiva Pb negativa
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 58
=8.5 ng/mL

117. Prueba positiva Pb negativa
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 59

118. Prueba positiva Pb negativa
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 60

119. Prueba positiva
Pb negativa
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 61

120. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 62
Prueba positiva
Pb negativa

121. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 62
Prueba positiva
Pb negativa
MB

122. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 62
Prueba positiva
Pb negativa
MB MV

123. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 63
Prueba positiva
Pb negativa
MB MV

124. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 64
Prueba positiva
Pb negativa
MB MV

125. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 65
MB MV
Negativo
Positivo
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL

126. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 66
MB MV
Negativo
Positivo
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
23
1
1
25

127. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
RAZÓN DE
VEROSIMILITUD
23
1
24

128. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
RAZÓN DE
VEROSIMILITUD
23
1
24
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva entre los
enfermos?

129. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
RAZÓN DE
VEROSIMILITUD
23
1
24
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva entre los
enfermos?
23/24 = 0.95

130. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
RAZÓN DE
VEROSIMILITUD
23
1
24
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva entre los
enfermos?
23/24 = 0.95
0.95

131. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
RAZÓN DE
VEROSIMILITUD
23
1
24
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva entre los
enfermos?
23/24 = 0.95
0.95
¿Probabilidad de
tener la prueba
negativa?

132. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
RAZÓN DE
VEROSIMILITUD
23
1
24
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva entre los
enfermos?
23/24 = 0.95
0.95
¿Probabilidad de
tener la prueba
negativa?
1/24 = 0.041

133. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
RAZÓN DE
VEROSIMILITUD
23
1
24
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva entre los
enfermos?
23/24 = 0.95
0.95
¿Probabilidad de
tener la prueba
negativa?
1/24 = 0.041
0.041

134. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1
25
26

135. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva?
1
25
26

136. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1/26 = 0.038
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva?
1
25
26
0.038

137. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1/26 = 0.038
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva?
1
25
26
0.038
¿Probabilidad de
tener la prueba
negativa?

138. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1/26 = 0.038
¿Probabilidad de
tener la prueba
positiva?
1
25
26
0.038
¿Probabilidad de
tener la prueba
negativa?
25/26 = 0.96 0.96

139. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 69
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1
25
26
0.038
0.960.041

140. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 70
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1
25
26
0.038
0.960.041

141. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 70
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1
25
26
0.038
0.960.041
=25

142. 0.95
1
23
PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 70
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1
25
26
0.038
0.960.041
=25
este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 veces
más probable en pacientes con MB que en
aquellos con MV

143. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 71
0.95
1
23
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1
25
26
0.038
0.960.041
=25
este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 veces
más probable en pacientes con MB que en
aquellos con MV

144. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 71
0.95
1
23
Negativo
Positivo
MB MV
PCT ≥ 8.5 ng/mL
PCT < 8.5 ng/mL
24
1
25
26
0.038
0.960.041
=25
este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 veces
más probable en pacientes con MB que en
aquellos con MV
LIKELIHOOD
RATIO (LR)

145. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS
FASE III
72
Meningitis
Bacteriana
Meningitis
aséptica
Niveles altos de PCT (≥ 0.5 ng/mL) 95 17
Niveles bajos (<0.5 ng/mL) 1 85
valor I.C. 95%
Sensibilidad 99% 94.33% to 99.97%
Especificidad 83.3% 74.66% to 89.98%
Valor predictivo positivo 84.8% 76.81% to 90.90%
Valor predictivo negativo 98.8% 93.69% to 99.97%
LR (+) 5.94 3.85 to 9.17
LR (-) 0.01 0.00 to 0.09
Prevalencia = 48%
ESTUDIO REAL

146. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA
FASE IV
• Los pacientes que se someten a cierta prueba
diagnóstica ¿tienen mejores desenlaces clínicos
que aquellos no sometidos a la misma?
73

147. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR

148. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR
azar
pacientes con
sospecha de
tener MB
POBLACIÓN

149. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR
azar
pacientes con
sospecha de
tener MB
PCT
NO
PCT
POBLACIÓN
INTERVENCIÓN COMPARACIÓN

150. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR
azar
pacientes con
sospecha de
tener MB
desenlaces
clínicos
importantes
PCT
NO
PCT
POBLACIÓN
INTERVENCIÓN COMPARACIÓN
OUTCOMES

151. ¿PCT PARA
DETECCIÓN DE MB?

152. BÚSQUEDA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 76
Sistemas
Sumarios
Sinopsis de síntesis
Síntesis
Sinopsis de estudios
eStudios individuales
6s

153. SUMARIOS, EL PRIMER PASO
GUÍAS CLÍNICAS, TEXTOS
BASADOS EN EVIDENCIA
77

154. BIOMARCADORES -NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA
MÁS COMUNES / RECIENTES QUE
MENCIONAN LOS SUMARIOS
• Procalcitonina (PCT)
• Interleucina-18 (IL-18)
• Interleucina-8 (IL-8)
• proteína C-reactiva (PCR)
• CD64
• Lactato
78

155. CASO CLÍNICO
LO HALLADO
• los sumarios (guías) hallados mencionan tres estudios
sobre la PCT para diferenciar MB de MV
▸ sensibilidad varía de 89% a 99%
▸ especificidad de 83% a 89%
• No hay revisiones sistemáticas (ni nuevas, ni viejas)
79

156. CASO CLÍNICO
NUESTRO CASO
• como no me quedo quieto, decidí hacer una revisión
del tema un poco más actualizada:
▸ PUBMED
80
1 “procalcitonin" [Supplementary Concept]
2 procalcitonin[tiab]
3 “Meningitis” [Mesh]
4 1 OR 2
5 3 AND 4

157. PCT PARA DIAGNÓSTICO DE MB VS MV 81
Referencia Locación Años Diseño
Punto de
corte
Dubos 2006
Multicéntrico en
Europa
1995 a 2004
Retrospectivo casos y controles (fase 2)
167 pacientes de 1m a 18 años
corte: 0.5 ng/mL
0.5 ng/mL
Dubos 2008
Multicéntrico en
Europa
1996 a 2005
Europa 1996 a 2005
Cohorte-Retrospectivo, multicéntrico, con meta-análisis de
distintos estudios (fase 3)
198 pacientes de 1m a 16 años
corte: 0.5 ng/mL
0.5 ng/mL
Ibrahim 2011 Arabia Saudita 2005 a 2008
Prospectivo (cohorte fase 3)
38 pacientes de 2m a 10 años
0.5 ng/mL
Alkholi 2011 Egipto 2007
Prospectivo (cohorte fase 3)
40 pacientes de 4m a 12 años
2.0 ng/mL
Prasad 2013 India 2010 a 2011
India 2010 a 2011
Transversal (fase 2)
70 pacientes de 0 a 14 años
corte: 5 ng/mL
5.0 ng/mL

158. MI META-ANÁLISIS EXPRESSSENSITIVITY (95% CI)
Q = 10.66, df = 4.00, p = 0.03
I2 = 62.48 [25.93 - 99.04]
0.97[0.90 - 0.99]
1.00 [0.83 - 1.00]
0.86 [0.65 - 0.97]
0.99 [0.94 - 1.00]
0.94 [0.73 - 1.00]
0.98 [0.87 - 1.00]0.98 [0.87 - 1.00]
StudyId
COMBINED
Alkholi/2011
Dubos/2006
Dubos/2008
Ibrahim/2011
Prasad/2013
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
SENSITIVITY
SPECIFICITY (95% CI)
Q = 12.02, df = 4.00, p = 0.02
I2 = 66.72 [34.93 - 98.51]
0.86[0.79 - 0.91]
0.65 [0.41 - 0.85]
0.89 [0.83 - 0.94]
0.83 [0.75 - 0.90]
0.95 [0.75 - 1.00]
0.93 [0.78 - 0.99]0.93 [0.78 - 0.99]
StudyId
COMBINED
Alkholi/2011
Dubos/2006
Dubos/2008
Ibrahim/2011
Prasad/2013
0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
SPECIFICITY

159. MI META-ANÁLISIS EXPRESSSENSITIVITY (95% CI)
Q = 10.66, df = 4.00, p = 0.03
I2 = 62.48 [25.93 - 99.04]
0.97[0.90 - 0.99]
1.00 [0.83 - 1.00]
0.86 [0.65 - 0.97]
0.99 [0.94 - 1.00]
0.94 [0.73 - 1.00]
0.98 [0.87 - 1.00]0.98 [0.87 - 1.00]
StudyId
COMBINED
Alkholi/2011
Dubos/2006
Dubos/2008
Ibrahim/2011
Prasad/2013
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
SENSITIVITY
SPECIFICITY (95% CI)
Q = 12.02, df = 4.00, p = 0.02
I2 = 66.72 [34.93 - 98.51]
0.86[0.79 - 0.91]
0.65 [0.41 - 0.85]
0.89 [0.83 - 0.94]
0.83 [0.75 - 0.90]
0.95 [0.75 - 1.00]
0.93 [0.78 - 0.99]0.93 [0.78 - 0.99]
StudyId
COMBINED
Alkholi/2011
Dubos/2006
Dubos/2008
Ibrahim/2011
Prasad/2013
0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
SPECIFICITY

160. 0.2.4.6.81
Sensitivity
0.2.4.6.81
Specificity
Study estimate Summary point
HSROC curve 95% confidence
region
95% prediction
region
Estimado final
Sens= 0.97 (0.90,0.99)
Espec= 0.85 (0.78, 0.90)
DOR= 230 (66, 805)
LR(pos)= 6.85 (4.64, 10.14)
LR(neg)= 0.03 (0.007, 0.11)

161. PCT SÉRICA PARA DETECCIÓN DE MB: TABLA GRADE
Question: Should serum procalcitonin (PCT) be used to diagnose bacterial meningitis in infants with pleocitosis in the CSF?
Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.90 to 1.00)
Specificity 0.85 (95% CI: 0.78 to 0.90)
Prevalences 40%
Outcome
№ of studies (№
of patients)
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per
1000
patients
tested Test accuracy
QoE
Risk of
bias
Indirectness Inconsistency Imprecision
Publication
bias
pre-test
probability
of 40%
True positives
(patients with bacterial meningitis)
5 studies
514 patients
cross-sectional (cohort
type accuracy study)
very
serious
1
not serious serious 2,3 serious 4 none 388 (360
to 400)
⨁◯◯◯
VERY LOW
False negatives
(patients incorrectly classified as
not having bacterial meningitis)
12 (0 to
40)
True negatives
(patients without bacterial
meningitis)
5 studies
514 patients
cross-sectional (cohort
type accuracy study)
very
serious
1
not serious serious 2,3 serious 4 none 510 (468
to 540)
⨁◯◯◯
VERY LOW
False positives
(patients incorrectly classified as
having bacterial meningitis)
90 (60 to
132)
1. Risk of selection bias, flow of participants, and adequate use of reference standard test (different among centres)
2. different populations in one study (from India) in relation to the other 2 (from Europe) where bacteria might differ
3. 3 studies with diagnostic threshold of 0.5 ng/mL (Dubos 2006, Dubos 2008, Ibrahim 2011), one (Alkholi 2011) at 2 ng/mL, and other (Prasad 2013) at 5 ng/mL.
4. Wide 95% confidence and predictive intervals of diagnostic tests sensitivities, specificities and ROC curves point estimates
GRADE evidence profile

162. PCT SÉRICA PARA DETECCIÓN DE MB: TABLA GRADE
Question: Should serum procalcitonin (PCT) be used to diagnose bacterial meningitis in infants with pleocitosis in the CSF?
Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.90 to 1.00)
Specificity 0.85 (95% CI: 0.78 to 0.90)
Prevalences 40%
Outcome
№ of studies (№
of patients)
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per
1000
patients
tested Test accuracy
QoE
Risk of
bias
Indirectness Inconsistency Imprecision
Publication
bias
pre-test
probability
of 40%
True positives
(patients with bacterial meningitis)
5 studies
514 patients
cross-sectional (cohort
type accuracy study)
very
serious
1
not serious serious 2,3 serious 4 none 388 (360
to 400)
⨁◯◯◯
VERY LOW
False negatives
(patients incorrectly classified as
not having bacterial meningitis)
12 (0 to
40)
True negatives
(patients without bacterial
meningitis)
5 studies
514 patients
cross-sectional (cohort
type accuracy study)
very
serious
1
not serious serious 2,3 serious 4 none 510 (468
to 540)
⨁◯◯◯
VERY LOW
False positives
(patients incorrectly classified as
having bacterial meningitis)
90 (60 to
132)
1. Risk of selection bias, flow of participants, and adequate use of reference standard test (different among centres)
2. different populations in one study (from India) in relation to the other 2 (from Europe) where bacteria might differ
3. 3 studies with diagnostic threshold of 0.5 ng/mL (Dubos 2006, Dubos 2008, Ibrahim 2011), one (Alkholi 2011) at 2 ng/mL, and other (Prasad 2013) at 5 ng/mL.
4. Wide 95% confidence and predictive intervals of diagnostic tests sensitivities, specificities and ROC curves point estimates
GRADE evidence profile

163. PCT SÉRICA PARA DETECCIÓN DE MB: TABLA GRADE
Question: Should serum procalcitonin (PCT) be used to diagnose bacterial meningitis in infants with pleocitosis in the CSF?
Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.90 to 1.00)
Specificity 0.85 (95% CI: 0.78 to 0.90)
Prevalences 40%
Outcome
№ of studies (№
of patients)
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per
1000
patients
tested Test accuracy
QoE
Risk of
bias
Indirectness Inconsistency Imprecision
Publication
bias
pre-test
probability
of 40%
True positives
(patients with bacterial meningitis)
5 studies
514 patients
cross-sectional (cohort
type accuracy study)
very
serious
1
not serious serious 2,3 serious 4 none 388 (360
to 400)
⨁◯◯◯
VERY LOW
False negatives
(patients incorrectly classified as
not having bacterial meningitis)
12 (0 to
40)
True negatives
(patients without bacterial
meningitis)
5 studies
514 patients
cross-sectional (cohort
type accuracy study)
very
serious
1
not serious serious 2,3 serious 4 none 510 (468
to 540)
⨁◯◯◯
VERY LOW
False positives
(patients incorrectly classified as
having bacterial meningitis)
90 (60 to
132)
1. Risk of selection bias, flow of participants, and adequate use of reference standard test (different among centres)
2. different populations in one study (from India) in relation to the other 2 (from Europe) where bacteria might differ
3. 3 studies with diagnostic threshold of 0.5 ng/mL (Dubos 2006, Dubos 2008, Ibrahim 2011), one (Alkholi 2011) at 2 ng/mL, and other (Prasad 2013) at 5 ng/mL.
4. Wide 95% confidence and predictive intervals of diagnostic tests sensitivities, specificities and ROC curves point estimates
GRADE evidence profile
calidad de la evidencia, i.e., qué certidumbre o confianza tengo en
este resultado

164. PCT EN LA PRÁCTICA
SEGÚN ESTOS RESULTADOS ¿QUÉ PUEDE PASAR?
de cada 100
pacientes con
sospecha de MB

165. PCT EN LA PRÁCTICA
40 tendrán
Meningitis Bacteriana

166. PCT EN LA PRÁCTICA
PCT +

167. PCT EN LA PRÁCTICA
PCT +
PCT -

168. PCT EN LA PRÁCTICA
PCT +
PCT -

169. PCT EN LA PRÁCTICA
PCT +
PCT -
FALSO NEGATIVO
FALSO POSITIVO

170. PCT EN LA PRÁCTICA
PCT +
PCT -
PAUSA Y PENSEMOS:
•¿QUÉ LE PASARÁ A CADA
UNO DE ESTOS PACIENTES?
•CON ESTE RIESGO ¿QUÉ
DECIDES?

171. OTRA FORMA DE PENSAR…
ANÁLISIS BAYESIANO

172. OTRA FORMA DE PENSAR…
ANÁLISIS BAYESIANO
probabilidad de
meningitis
bacteriana ANTES
de medir el
biomarcador

173. OTRA FORMA DE PENSAR…
ANÁLISIS BAYESIANO
LR
probabilidad de
meningitis
bacteriana ANTES
de medir el
biomarcador

174. OTRA FORMA DE PENSAR…
ANÁLISIS BAYESIANO
LR
probabilidad de
meningitis
bacteriana ANTES
de medir el
biomarcador
probabilidad de
meningitis
bacteriana
DESPUÉS de
medir el
biomarcador

175. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE
TENGA MENINGITIS BACTERIANA?
Viral o aséptica
Bacteriana
0% 100%

176. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE
TENGA MENINGITIS BACTERIANA?
Viral o aséptica
Bacteriana
0% 100%
40%

177. OTRA FORMA DE PENSAR…
ANÁLISIS BAYESIANO
0.001
0.002
0.005
0.01
0.02
0.05
0.1
0.2
0.5
1
2
5
10
20
50
100
200
500
1000
Likelihood Ratio
0.1
0.2
0.3
0.5
0.7
1
2
3
5
7
10
20
30
40
50
60
70
80
90
93
95
97
98
99
99.3
99.5
99.7
99.8
99.90.1
0.2
0.3
0.5
0.7
1
2
3
5
7
10
20
30
40
50
60
70
80
90
93
95
97
98
99
99.3
99.5
99.7
99.8
99.9
Pre-testProbability(%)
Probabilidad pre-prueba: 40%
LRpos: 7
Prob post prueba = 82%
Probabilidad pre-prueba: 40%
LRneg: 0.03
Prob post prueba: ~2%

178. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE
TENGA MENINGITIS BACTERIANA?
Viral o aséptica
Bacteriana
0% 100%
40%
PCT negativa (<0.5 ng/mL)

179. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE
TENGA MENINGITIS BACTERIANA?
Viral o aséptica
Bacteriana
0% 100%
2%
PCT negativa (<0.5 ng/mL)

180. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE
TENGA MENINGITIS BACTERIANA?
Viral o aséptica
Bacteriana
0% 100%
40%
PCT positiva (≥0.5 ng/mL)

181. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE
TENGA MENINGITIS BACTERIANA?
Viral o aséptica
Bacteriana
0% 100%
82%
PCT positiva (≥0.5 ng/mL)

182. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁLES SON MIS UMBRALES?
82%2%
certidumbre
de NO
enfermedad
certidumbre
de
enfermedad
incertidumbre
PCT- PCT+

183. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁLES SON MIS UMBRALES?
82%2%
certidumbre
de NO
enfermedad
certidumbre
de
enfermedad
incertidumbre
PCT- PCT+
Dx

184. CASO CLÍNICO (CONT)
¿CUÁLES SON MIS UMBRALES?
82%2%
certidumbre
de NO
enfermedad
certidumbre
de
enfermedad
incertidumbre
PCT- PCT+
Dx Rx

185. USO DE LIKELIHOOD RATIOS
LR MATRIX
1
2
3
4
5
1
10
100
PositiveLikelihoodRatio
0.1 1
Negative Likelihood Ratio
LUQ: Exclusion & Confirmation
LRP>10, LRN<0.1
RUQ: Confirmation Only
LRP>10, LRN>0.1
LLQ: Exclusion Only
LRP<10, LRN<0.1
RLQ: No Exclusion or Confirmation
LRP<10, LRN>0.1
Summary LRP & LRN for Index Test
With 95 % Confidence Intervals

186. USO DE LIKELIHOOD RATIOS
LR MATRIX
1
2
3
4
5
1
10
100
PositiveLikelihoodRatio
0.1 1
Negative Likelihood Ratio
LUQ: Exclusion & Confirmation
LRP>10, LRN<0.1
RUQ: Confirmation Only
LRP>10, LRN>0.1
LLQ: Exclusion Only
LRP<10, LRN<0.1
RLQ: No Exclusion or Confirmation
LRP<10, LRN>0.1
Summary LRP & LRN for Index Test
With 95 % Confidence Intervals

187. USO DE LIKELIHOOD RATIOS
LR MATRIX
1
2
3
4
5
1
10
100
PositiveLikelihoodRatio
0.1 1
Negative Likelihood Ratio
LUQ: Exclusion & Confirmation
LRP>10, LRN<0.1
RUQ: Confirmation Only
LRP>10, LRN>0.1
LLQ: Exclusion Only
LRP<10, LRN<0.1
RLQ: No Exclusion or Confirmation
LRP<10, LRN>0.1
Summary LRP & LRN for Index Test
With 95 % Confidence Intervals

188. OTROS
BIOMARCADORES

189. PCR
PROTEÍNA C-REACTIVA
• una revisión sistemática con meta-análisis –no reciente (Gerdes
1998)
• 4 estudios posteriores han sido hallados (NICE guideline) sin M.A.
• en resumen
▸ Sensibilidad de 83% a 96%
▸ Especificidad de 67% a 100%
• heterogeneidad entre los estudios
• cuando se ha comparado con PCT, sale perdiendo siempre
98

190. LACTATO 1
LACTATO EN LCR
• Una revisión sistemática con meta-análisis (25 estudios
incluidos, 12 pediátricos)
▸ riesgo de sesgo de estudios = alto a moderado
• sensibilidad 97% (95 a 98)
• especificidad 94% (93 a 96)
• Área bajo la curva ROC 0.984
• punto de corte de 27 a 35 mg/dL
99
Huy et al. Critical Care
2010, 14:R240

191. LACTATO 2
LACTATO EN LCR
• Otra revisión sistemática con meta-análisis (33 estudios
incluidos, 14 pediátricos)
▸ riesgo de sesgo de estudios = alto a moderado
• sensibilidad 93% (89 a 96)
• especificidad 96% (93 a 98)
• punto de corte de 27 a 35 mg/dL
100
Sakushima et al.
Journal of Infection 2011;62:255

192. OTROS BIOMARCADORES
CD64 (FC RECEPTOR)
• solo un estudio fase 1
▸ MB= 71.38 (7.11)
▸ M aséptica= 48.63 (14.55)
▸ Controles = 4.37 (13.5).
101
Egypt J Immunol. 2012;19(2):35-40

193. EN RESUMEN
LOS MÁS COMUNES Y POTENCIALMENTE APLICABLES HOY
Biomarcador Sens Espec LR+ LR-
punto de
corte
Procalcitonina 97 86 7 0.03 ≥ 0.5 ng/mL
Lactato en LCR 95 95 19 0.05 ≥ 30 mg/dL
Proteína C reactiva 90 85 6 0.11 ≥ 2 mg/dL

194. BIOMARCADORES
OJO
• Desafortunadamente, las asociaciones entre
biomarcadores y desenlaces clínicos están exageradas
o sobrevaloradas
• los estudios sobre biomarcadores con resultados
aparentemente “buenos” o “significativos” son, en
80% de los casos, desmentidos en meta-análisis
posteriores
103
Ioannidis 2011
JAMA;305(21):2200

195. BIOMARCADORES
USARLOS CON MESURA Y PENSAMIENTO CRÍTICO

196. BIOMARCADORES
JUNTO CON OTRAS PRUEBAS
• Se deben usar en conjunto con otras pruebas
diagnósticas
▸ signos clínicos
▸ datos de la historia clínica
▸ otros biomarcadores
• Este es el tema de nuestra siguiente charla: las reglas
de predicción clínica
105

197. Biomarcadores:
Lectura crítica
•Validez
•Resultados
•Aplicabilidad

198. Biomarcadores:
Lectura crítica
•Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
¿Está bien hecho el
estudio?
...buscar sesgos

199. Biomarcadores:
Lectura crítica
•Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
¿Está bien hecho el
estudio?
...buscar sesgos
¿Cuáles son los
resultados?

200. Biomarcadores:
Lectura crítica
•Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
¿Está bien hecho el
estudio?
...buscar sesgos
¿Cuáles son los
resultados?
¿Puedo aplicar a mis
pacientes esta
información?

201. •Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
Biomarcadores:
Lectura crítica

202. •Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
•dilema diagnóstico
• pb referencia apropiada
• evaluación cegada
• sin importar el resultado de
la pb índice
Biomarcadores:
Lectura crítica

203. •Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
•dilema diagnóstico
• pb referencia apropiada
• evaluación cegada
• sin importar el resultado de
la pb índice
LRs y valores diagnósticos
Biomarcadores:
Lectura crítica

204. •Validez
•Resultados
•Aplicabilidad
•dilema diagnóstico
• pb referencia apropiada
• evaluación cegada
• sin importar el resultado de
la pb índice
LRs y valores diagnósticos
• reproducibilidad de la prueba
en la vida real
• ¿es aplicable la prueba en mi
paciente?
• ¿cambiaré mi manejo?
• ¿mejor desenlace en el
paciente?
Biomarcadores:
Lectura crítica

205. PARA SABER MÁS
DE HECHO
• hay un taller mañana sobre
pruebas diagnósticas
• más informes con el Dr. Netza
110

206. OBJETIVOS
EN 30 MINUTOS
Biomarcadores: definiciones
Biomarcadores más usados en infecciones del SNC en
pediatría
Evaluación de estudios clínicos sobre biomarcadores
(pruebas diagnósticas)
Cómo aplicar el conocimiento sobre un biomarcador en la
práctica clínica
Limitaciones
107

207. Gracias
cuelloca@mcmaster.ca
@CharlieNeck 2016.02.25
Guadalajara, Jal.