1. LDL-apheresis in Familial Hypercholesterolemia
The sooner the better to avoid cardiovascular complications
Dr. Rodrigo Alonso
Unidad de Lípidos, Medicina Interna
Fundacion Jiménez Díaz, Madrid
Fundación Hipercolesterolemia Familiar, Madrid
No hay conflictos de interés.
Los adultos y representantes legales de los niños que aparecen en la(s) foto8s) han dado su
autorización para ser utilizadas en presenta´ciones científicas.

2. Hipercolesterolemias Familiares
a. Hipercolesterolemias monogénicas:
- Hipercolesterolemia Familiar (HF)
- Apo B-100 Defectuosa Familiar.
- Mutaciones en el gen PCSK9
- Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH).
- Mutaciones en el gen de la Apo E
- Sitosterolemia
b. Hipercolesterolemia Poligénica

3. Hipercolesterolemia Familiar
• 10-12 millones de personas en el mundo padecen de HF
• 200.000 morirán prematuramente de enfermedad coronaria
• 80 % aun no diagnosticados
• 10 % alcanzan niveles de colesterol óptimos
OMS. MEDPED Internacional
En España, se calcula en 80.000 - 100.000 personas
• 85% varones y 50% de mujeres presentarán ECV < 65 años
• Disminución de la esperanza de vida en 20 a 30 años

4. Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota
• Trastorno monogénico frecuente (1/400-500)
• La HF homocigota tiene una frecuencia de 1/1.000.000
• Producida por mutaciones en el gen r-LDL (cr 19)
• Penetrancia 100%
• Afecta por igual a varones y mujeres
• Expresión clínica:
Aumento colesterol LDL
Enfermedad cardiovascular prematura
Xantomas tendinosos
Expresión fenotípica variable

5. Hipercolesterolemia Familiar
Trastorno genético con HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Producida por mutaciones en el gen receptor-LDL (cromosoma 19)
Afecta por igual a varones y mujeres con expresión fenotípica variable
Expresión clínica: Aumento LDL-colesterol con depósitos vasculares y en tejidos
Heterocigota Homocigota
1/400-500 1/1.000.000
Colesterol > 290 mg/dL Colesterol > 500 mg/dL
Xantomas tendinosos
Arco corneal
Xantomas tendinosos y tuberosos en tobillos, rodillas,
muñecas.
Estenosis aórtica
Presencia de enfermedad coronaria
80 % en varones > 60 años (media 45 años)
50 % en mujeres > 60 años (media 55 años)
Estenosis aórtica antes de los 10 años
Enfermedad coronaria prematura.
Muerte por enfermedad coronaria antes de los 30
años.

6. 72 a
CT 240 con ATV 80
41 a
39a 37 a
35 a 27 a
+ 36 a Muerte
súbita
6 a 4 a
4 a 3 a
9 a
5 a.
71 a 69 a
67 a
40 a
39 a
14 a 9 a 6 a 3 a
♦+ IM 41 a
38 a
CN
Árbol familiar en la HF

7. Xantomas tendinosos

8. Arco corneal

9. 10
20
30
40
10 20 30 40 50 60 70
10
20
30
40
Progresión de la enfermedad coronaria según edad y
sexo
Mabuchi et al. Circulation 1989;79:225
Varones: 17 años
Mujeres 25 años
I.E.C

10. Enfermedad cardiovascular en HF
Registro Español
EDAD
% ECVP
P < 0.001
Med Clin 2002;118:487
N = 819
Predictores
de ECV
Tabaco
Edad
Sexo
HTA
LDL
IMC

11. Enfermedad coronaria en la HF
(345 pacientes seguidos durante 8 años)
Los datos refuerzan la necesidad del tratamiento precoz, pues sufrir un
episodio multiplica el riesgo
Atherosclerosis 2004;172:329
R absoluto 1000 personas/año

12. Enfermedad CV prematura 14.3% 30.8%*
edad 1er episodio (años) 51.7±11 42.6±8*
Recurrencia 52 %
ACTP/bypass 65.0% 71.4%
Enfermedad cardiovascular en la HF en
España (n= 819)
mujer varón
(*) p < 0.05
Med Clin 2002;118:487
CV: cardiovascular; ACTP: angioplastia

13. Alonso R, et al. Atherosclerosis 2008 (on line)
Curvas de Kaplan-Meier: Supervivencia libre de
episodios CV según tipo de mutación.
Alelo Nulo
Alelo defectuoso

14. Características de los pacientes con HF de
acuerdo al tipo de mutación.
Alelo
nulo defectuoso P
248 (35.5%) 452 (65,4%)
Edad 47.4 ±14.2 46.9 ± 13.9 0.670
Xantomas 28.4% 27.8% 0.866
Enfermedad CV 27.2% 18.2% 0.006
Edad 1er episodio 44.9 ± 9.1 45.2 ± 9.5 0.318
% recurrencia 53.1% 48.1% 0.048
ECVP en familiares 48.3% 35.9% 0.002
c-LDL (mg/dl) 339.6 ± 69.8 330.0 ± 72.3 0.129
CT/c-HDL 8.9 ± 3.3 8.3 ± 2.9 0.046
Alonso R et al. Atherosclerosis 2008 (online)

15. Enfermedad CV en la HF homocigota
• Compromiso ateroesclerótico de la raíz aórtica con compromiso
del ostium coronoario antes de los 8 años produciendo estenosis
de la válvula y síntomas
• Muerte súbita e IM antes de los 20 años.
0 20 40 60 80 100
5
10
15
20
Gradiente media (mmHg)
Edaddeiniciodelprocedimiento
6-7

16. ¿ Porque un programa de detección ?
• Consecuencias graves (CV) en los jóvenes
• Ausencia de síntomas y signos físicos
• Facilidades de identificación
• Tratamiento eficaz para prevenir la ECV
• Es coste-eficaz
• Responsabilidad y educación

17. Necesidad de un diagnóstico seguro.
Capacidad predictiva del c-LDL en los
familiares de casos con HF
Pacientes con c-LDL > P-90 (%) 76.5 14.7
Mutación (+) Mutación (-)
(n=205) (n=180)
El Percentil en c-LDL es un pobre predictor de mutación en r-LDL en los
familiares:
23.5% con mutación están por debajo del P-90
14.7% sin mutación están por encima del P-90.
Damgaard D, et al. Atherosclerosis 2005; 180: 155-60

18. Ventajas del diagnóstico genético
• El estudio genético es un requerimiento absoluto esencial para el
cribado
• Permite detectar casos de expresión fenotípica ( clínica) leve –
moderada
– Xantomas no están presentes en todos los pacientes con HF (<
30%)
– Identifica a pacientes jóvenes en riesgo
• Tiene capacidad predictiva
– Identifica mutaciones de alto riesgo y de respuesta a tratamiento
• Mayor implicación del colectivo en intervenciones en salud
– Adherencia al tratamiento
– Adopción de estilos de vida saludables

19. Nuevo futuro en el diagnóstico genético de la
hipercolesterolemia familiar
1. Eficaz: 1 caso índice 20 familiares 8 casos nuevos
2. 93 % con medicación después de 1 año
3. Edad media tratamiento: 37 años
4. Actitud positiva (98% participación)
5. Relación entre la mutación, colesterol y riesgo CV
6. Coste-eficacia.
Lancet 2001; 357:165-68

20. Estrategias de detección genética de HF
Total casos analizados = 7254
Casos positivos = 4355
Miembros por familia = 1.1-1.3
Tasa detección en CI= 38-60%
Tasa detección en familiares= 70-83%
Miembros por familia = 5.5
Tasa detección en CI= 66%
Tasa detección en familiares= 53%
Data from the Spanish FH Foundation and Progenika SA, may 2010

21. Algoritmo para el tratamiento de los adultos con HF
• Considerar a los individuos con HF como sujetos de alto riesgo CV.
• Evaluar presencia de otros FRCV.
• No utilizar las ecuaciones de Framingham y SCORE en estos pacientes
(riesgo infraestimado).
• Objetivo en c-LDL:
– El objetivo óptimo debería ser < 100 mg/dL.
– En personas jóvenes sin otro FRCV, el objetivo puede ser < 130 mg/
dL.
– En el caso de no conseguir objetivo, intentar una reducción de al menos un
50% en c-LDL.
Civeira F et al. Atherosclerosis 2004;173:55-68.
Wierzbicki EP et al. BMJ 2008;337:a1095 doi: 10.1136/bmj.a1095

22. Eficacia comparativa de los fármacos. Reducción en
colesterol LDL
Monoterapia con Estatinas % REDUCCIÓN
ATORVA SIMVA LOVA PRAVA FLUVA ROSU
- 10 20 20 40 - 27 %
10 20 40 40 80 - 34 %
20 40 80 5 41 %
40 80 10 48 %
80 20 52 %
40 56 %
Monoterapia con Ezetimiba: 10 mg/día 20%
Estatina más Ezetimiba* 21 - 25%
Estatina más Ácido Nicotínico/Laropriprant* 20 - 22%
Monoterapia con Resinas: (dosis baja-alta) 10 - 15%
* (reducción adicional a la obtenida con la estatina sola)

23. Papel de la LDL-aféresis en la HF

24. Edad CT medio Edad de inicio del
Caso No Sexo (años) Duración (años) pre-aféresis(mmol/l) tratamiento (años)
I M 31.7* 9 11.5(1-0) 22
Sibling F 19.4*
2 M 22.0 9 12.2(17) 13
Sibling M 17.2*
3 M 21.0 6 11.8(1-8) 14
Sibling M 23.3*
4 M 22.8 9 16.0(10) 14
Sibling M 14.5*
5 F 18.5 9 11.9(10) 9
Sibling M 13.9*
*Fallecido
Edad de los pacientes con HF homocigota en tratamiento con
plasmaféresis y de sus familiares no tratados. Plasmaféresis
cada 2 semanas y seguimiento de 8.5 años
Tomado de Thompson Gr et al. Br Med J 1985;291:1671-3

25. Objetivos de c-LDL aféresis en HF
Thompson G et al. Atherosclerosis 2010;208:317-21
Cmin
Cbasal
Cmáx
Cmedio
0 7 14
Aféresis
Colesterolsérico(mg/dl)
400
200
600

26. Disminución promedio en lipoproteinas
plasmáticas post aféresis en pacientes con HF
Proc VlHF (n)* c-LDL Lp(a) c-HDL Fib
IMA1-5 b 5,8 4335 -61.9% -53.3% -16.2% -19
DSA1-5 4,7 948 -63.7% -51.0% -13.7% -26
HELP2,3,5 3,0 1581 -59.4% -67.7% -16.8% -53
DALI4 7,1 32 -77%a -63.0% -13.0% -11
(*) número de procedimientos. 1)Knisel W et al Clin Invest 1994;72:660-8; 2)Schaumann D et al. Eur J Clin Invest
1996;26:1033-8; 3) Richter Wo et al. Ther Apher 1999; 3:203-8; 4) Schmaldienst et al Atherosclerosis 2000; 151:493-9;
5) Parhofer KG et al. Ther Apher 2000;4:382-5.
Estudios 1 a 4, en HF; (a) solo un estudio con DALI, pero reducción fue menor que con IMA (82%) y DSA (84%); (b)
puede reutilizarse las columnas.

27. Indicaciones de la LDL-aféresis. FDA-USA
• HF homocigota con c-LDL > 500 mg/dl
• HF heterocigota con c-LDL > 300 mg/dl
• HF heterocigota con c-LDL > 200 mg/dl con Enfermedad coronaria
documentada.
En pacientes con dieta y máximas dosis de tratamiento farmacológico
toleradas.
Objetivo: reducir c-LDL y Lp(a) entre un 40-60%
Vella A et al. Mayo Clin Proc 2001;76:1039-46
Kavey R et al. Circulation 2006;114:2710-38
Sxczepiorkowski ZM et al. J Clin Apher 2007;22:106-75

28. Indicaciones de la LDL-aféresis. Heart-UK
• HF homocigota y CT > 360 mg/dL, o la reducción conseguida con tratamiento
farmacológico es inferior al 50%.
• HF heterocigota con enfermedad coronaria progresiva, y con c-LDL >200 mg/dl
o disminucion <40% con tratamiento farmacológico en dosis máximas.
• Ocasionalmente, puede indicarse en sujetos con HF y con c-LDL más bajo
dependiendo del caso. Por ejemplo, C-LDL >125 mg/dl, a pesar de recibir
tratamiento farmacológico intensivo, y que no tenga posibilidades médicas o
quirúrgicas (revascularización) de estabilizar a dicho paciente.
• LDL aféresis debería considerarse en pacientes con enfermedad coronaria
progresiva, hipercolesterolemia severa y Lp(a)>60mg/l, cuyo c-LDL está por
encima de 130 mg/dl a pesar del tratamiento a dosis máximas de estatinas y
ezetimiba.
Thompson GR. Atherosclerosis 2010;208:317-21

29. Uso de LDL-Aféresis en HF homocigota
(1) (2) (3)
Homocigotos 39 27 29
En Aféresis 17 27 20
Edad inicio 7 8.5 9
Duración (años) 6.6 12.6 6
CT basal 20.5 23 21 (LDL)
Cambio con tto -45% -51% -55%
ECV previa 9% 48% 60%
Desarrollo ECV 35% 22% 20%
(1) Kolansky DM et al. Am J Cardiol 2008;102:1438-43; (2) Palcoux JB et al. Ther Apher Dial
2008;12:195-201; (3) Hudgins L et al. Am J Cardiol 2008;102:1199--204

30. Cambios en la angiografía coronaria en estudios
con LDL-aféresis.
Estudio Pacientes Método Tto Cambio angiográfico
LARS1 ho 7,he 25,noHF 5 DSA1-4/m, 1 año Probucol/prava P 13%; NC 49%, R 38%A
FHRS2 He 20/He 19 DSA, 2/m, 2 años Simva P 10%, NC 65%, R 25%
Simva + resinas P 21%, NC 58%, R 21% (NS)A
LAARS3 He o HC 21/21 DSA, 2/m, 2 años Simva P 43%, NC 24%, R 9%
Simva P 52%, NC 24%, R 24% (NS)A
L-CAPS4 He 25/11 DSA, 2/m, 2 años Probucol, Prava P 8%, NC 76%, R 16%
resinas P64%, NC 36%, R 0%
(p<0,004)A
1) Tatami R et al. Atherosclerosis 1992;95:1-13; 2) Thomspon GR et al. Lancet 1995;345:811-6; 3) Kroon
AA et al. Circulation 1996;93:1826-35; 4) Nishimura S et al. Atherosclerosis 1999;144:409-17

31. LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression
Study (LAARS)
• 42 pacientes con probable HF y CI fueron randomizados a LDL-
Aféresis + Simvastatina 40 mg/24h vs Simvastatina 40 mg/24 h.
• C-LDL medio entre procedimientos fue < 3,2 mmol/l.
• A 24 meses de seguimiento, la reducción de LDL en el grupo de
aféresis fue del 63% vs 47% en el grupo de Simvastatina (p<0.0001).
• No hubo cambios en el diámetro luminal medio estimado por
angiografía digital pero si en la desaparición de lesiones no
significativas
• El grupo de Aféresis mostró una mejoría significativa en la capacidad
funcional estimada por ergometría.22
Kroon A, et al. Circulation. 1996;93:1826-1835.

32. Familial Hypercholesterolemia Regression
Study
• 39 pacientes con HF randomizados a LDL-aféresis quincenal
+ simvastatina 40 mg/24 h vs simvastatina 40 mg/24 h +
colestipol 20 g/24 h.
• Tras 2.1 años de seguimiento el grupo de aféresis tenía
valores significativamente más bajos de LDL-colesterol y de
Lp(a).
• No hubo diferencias en el diámetro luminal medio estimado
por coronariografía digital cuantitativa
Ther Apher. 1997 May;1(2):187-90.

33. Mabuchi H et al. Am J Cardiol 1998; 82:1489-1495.
130 HF con enfermedad coronaria seguidos durante 6 años
58% reducción en c-LDL en LDL aféresis y fármacos vs. 28% en grupo con
fármacos
LDL-Aféresis en la enfermedad coronaria en pacientes
con HF

34. Objetivos de LDL aféresis en HF homocigota y en
heterocigota
HF homocigota
• Reducción aguda ≥ 65% en CT o ≥ 70% en c-LDL en
promedio en cada procedimiento.
• Un CT medio entre procedimientos < 7 mmol/l o c-LDL < 6,5
mmol/l
• Nivel basal de CT < 9 mmol/l o de LDL < 8,5 mmol/l.
Thompson G et al. Atherosclerosis 2010;208:317-21
HF heterocigota
• Un c-LDL medio entre procedimientos ≤ 2,6 mmol/l o una
reducción > 60% de los valores basales.

35. Comparando calidad de vida y Coste-
efectividad
Annual cost1 Utility2 Cost per QALY
HD £ 34,236 0.443 £ 77,282
APD £ 22,160 0.569 £ 38,946
CAPD £ 16,074 0.569 £ 28,250
LDL-A £ 31,200 0.697 £ 44,763
£-
£10.000
£20.000
£30.000
£40.000
£50.000
£60.000
£70.000
£80.000
£90.000
HD APD CAPD LDL-A
CostperQALY
• Diálisis renal comparado con LDL aféresis
1. Baboolal K et al. The cost of renal dialysis in
a UK setting--a multicentre study. NDT.
2008;23(6):1982-9.
2. Lee A et al. Characterization and comparison
of health-related quality of life for patients with
renal failure. CMRO
2005;21:1777–1783

36. Guía NICE
La Guía NICE sobre HF (2008) recomienda
el uso de LDL-aféresis en todos los
homozigotos y dobles heterozigotos y en
todos aquellos heterozigotos con
progresión de enfermedad coronaria
sintomática pese a tratamiento
hipolipemiante máximamente tolerado junto
a tratamiento médico y estrategias óptimas
de revascularización, todo ello llevado a
cabo de forma controlada estudiando caso
a caso en centros de referencia y bajo
criterios comunes de un registro nacional.