2. Galeno: el primero en proponer una teoría de la carcinogénesis.
“ El cáncer aparece por un desequilibrio entre los humores y acumulación de bilis negra que origina
el tumor y un estado de melancolía (Sx constitucional neoplásico)”
lParacelso (1493-1541) afrmó que los tumores se producen por acumulación de agentes
exógenos en el organismo. Percival Pott (s. XVIII): observó la asociación entre cáncer de
escroto y los deshollinadores.
Siglo XIX : descripciones histopatológicas del cáncer.
3. Siglo XX: campo molecular y genético.
Identifcación de carcinógenos específcos. Se demostró la naturaleza evolutiva de la
carcinogénesis.
Yamagiwa e Ichikawa, Peyton Roux, Isaac Beremblum.
4. Siglo XXI: “ siglo de la oncología molecular”
Unión de investigación básica de laboratorio con la clínica.
Theodor Boveri (1914): Dogma fundamental de la oncología molecular y carcinogénesis:
“ el defecto fundamental del cáncer reside en el material genético de la célula”
5. CARCINOGÉNESIS
Defniciòn
Proceso por el cual una célula adquiere la capacidad de multiplicarse incontroladamente, llegando a
invadir otros órganos del cuerpo.
Este proceso de transformación puede durar años, la alteración se produce en los genes de la célula, en su
ADN. 2
6. Capacidad de que un
agente determinado
produzca una
neoplasia en un
organismo
Agente Célula
Normal Acción
Neoplas
ia
7. Origen.
Monoclonal, y para que una célula normal cambie su fenotipo y se convierta en una célula
neoplásica deben ocurrir mutaciones genéticas en la misma
8. Causas
Exògenas (50-80%)
• Agentes quìmicos
• Radiación
• Agents Físicos
• Virus, bactrias y
paràsitos
Endógenas
• Stress Oxidativo:
Formas reactivas
del O2
11. CARACTERÌSTICAS DEL CÀNCER
Autosufciencia en las señales de
crecimiento
Insensibilidad a las señales
inhibitorias del crecimiento
Evasiòn de la apoptosis
Potencial rplicativo ilimitado
angiogenia mantenida
Capacidad para invadir y
metastatizar
Defectos en la reparación del ADn
12. AUTOSUFICIENCA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO
PROTOONCOGE
NES,
ONCOGENES Y
ONCOPROTEÍNA
S
• Factores de
crecimiento
• Receptores de factor
de crecimiento
• Proteínas
transductoras de la
señal
• Alteraciones de las
tirosina cinasa sin
recetor
• Ciclinas y cinasas
dependientes de
ciclina
13. Ejemplo: PDGF, TGFa
Factores de
Crecimiento
* Cambia las
señalización de las
células al producir sus
propios factores de
crecimiento
14. Receptores de Factores de Crecimiento
• La versión oncogénica de receptor a la tirosina cinasa se asocia
con aldimerizaciòn y la activación constitutiva sin unión:
• Mutación /sobreexpresión
15. Proteínas transductores de señal
* En su mayorìa ubicadas en la
parte interna de la membrana
plasmàtica
* Oncoproteína RAS
transductora de señal que se une a
la Guanosina trifosfato (GTP)
* Papel en la cascada de
señales a favor de corrientes de los
receptores FC dando lugar a la
prolifereción y su abolición
proliferativa se bloquea
16. Alteración de la tirosinacinasa sin
receptor
* Generalmente intervienen
en las vías de transducción de la
señal que regulan el crecimiento
celular
* BCR-ABL oncógena es un
gen quimérico resultante que
codifca a una tiroina cinasa
activa
* Hay aumnto de la actividad
cinasa y la fracción BCR
promueve la autoasociación BCR-
ABL
* Otro ejemplo es mutación
puntuaql en JAK2 que activa a la
familia STAT que promueve la
17. Factores de Transcripción
* La autonomìa del
crecimiento puede producirse por
consecuencia de mutaciones que
afectara a los genes reguladoras
de la transcripción
Ejem: MYC;MYB,JUN, FOS,
REL
* MYC interacciona con
componentes de la maquinaria de
replicación del ADN por tanto una
sobreexpresión conduce a daño
genómicp
18. Ciclinas y cinasas
dependiente de ciclina,
genes supresores de tumor
y genes implicados en la
apoptosis
* Los cánceres pueden
crecer de forma autònoma si
los genes que conducen el
ciclo celular dejan de estar
regulados por mutaciones o
amplifcación.
19. INSENSIBILIDAD A LA INHIBICIPN DEL CRECIMIENTO
Daño en los siguientes genes:
* Gen RB
Si RB está ausente
(mutación genética) o su
capacidad para regular los factores
de transcripción E2F esta alterada,
se liberan los frenos moleculares
del ciclo celular y la célula, se
desplaza a través del ciclo
Daño en los siguientes genes:
* Gen RB
Si RB está ausente
(mutación genética) o su
capacidad para regular los factores
de transcripción E2F esta alterada,
se liberan los frenos moleculares
del ciclo celular y la célula, se
desplaza a través del ciclo
20. Gen p53 guardián del genoma
* Se localiza en el cromosoma
17p13.1 y es la diana más frecuente
para la alteración genética 50% de
los tumores humanos
* Detectan daños del ADN,
telómeros acortados e hipoxia
* Mecanismos: quiescencia,
senescencia, apoptosis
* Se asocia a MDN2 activa la
transcripción de la familia mir34 de
los RNAmi que impiden la
transcripción.
21. Vía de la APC/B-catenina
* APC es un componente de la
vía de señal WNT, que tiene un
papel fundamental en el control del
destino celular, la adhesión,
polaridad celular durante el
desarrollo embrionario
Vía de la APC/B-catenina
* APC es un componente de la
vía de señal WNT, que tiene un
papel fundamental en el control del
destino celular, la adhesión,
polaridad celular durante el
desarrollo embrionario
23. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
La telomerada:
* Repara los telomeros mediante la adición de
secuencia de TAGGG, está posee una subunidad
proteíca designada como TERT que promueve al
ARN con la reposicion del DNA teolomèrico
24. ANGIOGENIA
Células tumorales estimulan neoangiogenia que causan un efecto doble
Perfusiòn que cubre nutrientes y O2
Células endotliales estimulan el crecimiento por secreciòn de factores de crecimiento
El interruptor
angiogènico
estimulado por
hipoxia HIF1a activa
VEGF y bFGF
p53 puede regular la
expresión de moléculas
antigénicas como
Trombospondina-1 y
reprimir al VEGF
25. ANGIOGÉNESIS
Neovasos tienen
paredes porosas
Mayor liberación de
proteinasas que
degradan la matriz
extracelular
Permiten la entrada y
salida de las células
neoplásicas
Permitiendo la
migración de las
mismas
26. METASTASIS
La célula maligna debe desprenderse de sus vecinas y
navegar por el espacio intercelular y atrqavesar la
memebrana basal ( degradación de matrices)
Debe introducirse al vaso sanguíneo o linfático (migración
celular)
Debe sobrevivir al ataque de la respuesta inmune (respuesta
inmune)
Debe atravesar nuevamente la pared vascular y anidar en
otro tejido que muchas veces no comparte su estirpe
(colonización metastásica)
27. ETAPAS
INICIACIÓN
• Agentes Físicos, quimicos y
virales
• Transformación benigna y
maligna
PROMOCION
• Crecimiento tisular
• Factores de crecimiento
PROGRESIÓ
N
• Metástasis
28.
29. INICICIACION
Agentes carcinógenos genotóxicos se unen irreversiblemente al ADN celular
Mutaci
ón
Actividad
de
oncogén
Supresón de
antioncogén
30. INICIACIÓN
La alteración estructural heredable de la célula origina
Una célula con capacidad de transformarse en un clon
de cèlulas malignas
Características de la iniciación:
* Irreversible y con memoria
* Depende de la dosis del
carcinógeno
31. INICIACIÓN
La célula iniciada responde de forma alterada al microabmiente y presenta una ventaja
selectiva para el crecimiento:
Más resistente a la apoptosis
Menos sensible a los factores inhibidores de crecimiento
El momento propicio del ciclo celular para que se produzca la iniciaciónes en el COMIENZO
DE A SÍNTESI DE ADN y es necesario la existencia de una o varias divisiones celulares, en
presencia del iniciador, para que la célula pueda ser iniciada
32. PROMOCIÓN
Es un estadio de la evolución del desarrollo neoplasico que se caracteriza por la expansión
reversible de la población iniciada y la alteración reversible de la expresión genetica
La diferencia entre la iniciación u promoción es la REVERSIBILIDAD, UNA DOSIS UMBRAL Y
UNA RESPUESTA MAXIMA
33. PROMOCIÓN
Las células preneoplásicas en estadío de promoción depende de la presencia del agente
promotor, de la concentración umbral y tiempo de exposición
Los cuales son:
Agentes físicos
Asbesto
Agentes químicos
Tabaco
Agentes micribiologicos
Virus de hepatitis B
34. PROMOCIÓN
La etapa de promoción es interesante òr ser un estadio Reversible e importante en la
prevención de la carcinogénesis
35. PROGRESION
Etapa que se caracteiza por la existencia de una neoplasia maligna, claramente
establecida de orma irreversible, que puede presentar caracteristicas de mayor
agresividad:
Adquiición de capacidad metastásica
Resistencia Farmacológica
36. PROGRESION
La caracterisitica de la fase es la INESTABILIDAD CARIOTÌPICA, resultando de la
acumulacion de mutaciones en el ADN, más la acción de llos carcinógenos capaces de
dañar el ADN
La inestabilidad cariotípica depende de la alteración de la proteína p53, que ocasiona que
la célula dañada no entre en apoptosis
37. CARCINOGEÉSIS Y HERENCIA
Para diversas neoplasias, se sugiere la existencia de una herencia mendelina dominante
En algunas familias esta aumentado el riesgo para un determinado tipo de tumor, pero en
algunos está incrementado el riesgo para varios
38. CARCINOGESIS Y HERENCIA
Las neoplasias determinadas genéticamente aparecen en edades tempranas y tienen
origen multifocal
La predisposición genética al cáncer se manifesta de diversas formas:
Heredar la mutación que predisponga al portador al desarrollo de un tumor
Heredar la capacidad disminuida para reparar los daños que se producen en el ADN
Heredar la susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de un agente crítico
39. CARCINOGÉNESIS Y HERENCIA
La susceptibilidad genética es importante en el ambiente laboral por la exposición a
carcinógenos, ya que la susceptibilidad individual hace que una persona pueda ser 10-200
veces más sensible que otra a un carcinógeno
40. CARCINOGENESIS QUÍMICA
Los compuestos químicos son responsables de:;
5% de los tumores en la poblacion general
30% entre los trabajadores que los manipular
En la actualidad hay 107
sustancias, de las cuales 39
han demostrado ser
cancerígenas para el ser
humano y 68 de forma
probable
41. CARCINOGÑENESIS QUÍMICA
Los tumores inducidos por sustanicas químicas presentan las siguientes caracterísiticas:
Aparecen en edades mas tempranas
Presentan especifdad de órgano
Aparecen tras exposivions prolongadas y repetidas
Su periodo de latencia es largo
Existe mayor incidencia en varones (7:1)
42. CARCINOGENESIS QUÍMICA
Internacional Agency for Research of Cancer (IARC) publica una lista de sustancias cancerígenas:
Hidrocarburos policíclicos
Pulmón
Colorantes azoicos
Aminas aromaticas
Vesicales
Nitrosaminas
GI
Aflatoxina B
Hepático
Compuestos inorgánicos
Níquel, cromo cobalto y arsénico
43. CARCINÓGENOS QUÍMICOS
Mecanismo de Acción
Se clasifcan según su nivel de actuacióin en:
Genotóxicos
Actuan interactuando con el ADN
Epigénicos
Facilitan el crecimiento de las células neoplasicas e intervienen en la promoción tumoral
44. CARCINÓGENOSO QUÍMICOS
Los carcinógenos se metabolizan en los tejidos, tranformándose en sustancias
electrofílicas, que reaccionan con los ácidos nucelicos en el reticulo endoplasmico del
citocromo p450
La interacción entre el ADN y los carcinogenos no favorece el desarrollo de una neoplasia,
se necesita la susceptibilidad del tejido y que el enlace ADN-carcinógeno sea permanente
45. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA E LOS SERES HUMANOS
Carcinógenos:
Asociados al estilo de vida
Asociados a la actividad laboral
Asociados a las exploraciones médicas
46. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA EN LOS SERES HUMANOS
La dieta tiene un papel importante en la carcinogénesis por:
Inclusión de sustancias cancerigenas como Aflatoxna o grasas
Factores que inhiben la carcinogénesis
47. FACTIRES QYE INHIBEN LA CARCINOGÑENESIS
Sustancias que reducen la síntesis endogena de carcinógenos
Vitamina C
Sustancias que reducen la absorción de carcinógenos
Fibra
Sustancias que alteral al producción tumomal
B-carotenos
48. CARCINOGÉNESIS FÍSISCA
Entre los agentes físicos capaces de producir tumores malignos destacan
Radiaciones ionizants y UV
Fibras minerales y cuerpos extraños
49. RADIACIONES IONIZANTES
Las radiaciones se han asociado a gran variedad de tumores
Piel, pulmón, mama, tiroides, hueso, leucemias e hígado
La frecuencia de tumores inducidos por radiaciones es menor 1%
51. RADIACIONES IONIZANTES
Mecanismo de Acción
Directa
Ionizado directamente el punto diana
Indirecta
Interctuando con otras molèculas principalmente agua y produciendo radicales libres
52. RADIACIONES IONIZANTES
Lesión del ADN, con rotura de cromosomas y mutaciones que se traducen en supresión de
antioncogenes o activación de oncogenes
53. RADIACIONES IONIZANTES
Riesgo de presentar cáncer por radiación depende de:
Calidad de radiación
Dosis
Nivel de la dosis
Factores genéticos
Edad, Sexo
54. RADIACIONES ULTRAVIOLETA
Los de longitudes de onda más cortas o rayos UV B se relacionan concarcinomas cutáneos
La exposición intermitente está relacionada con aumento de riesgo para melanoma
La exposición acumulativa aumenta el riesgo de carcinoma basocelular y epidermoide
55. RADIACIONES ULTRAVIOLETA
La fuente de radiación UV es la luz solar
La capa de ozono sólo deja pasar un 20% de la radiación UVB
El ser humano tiene 2 mecanismo de protección frente a las lesiones producidas por la RU
Pigmentación y grosor de la piel
57. FIBRAS MINERALES
Mecanismo de Acción
Interfere con la segregación cromosómica produciendo alteraciones en la anafase cuando la celula
se divide
58. CICLO CELULAR
La célula posee 3 estadios
Posibilidad de proliferar continuamente
Mantenimiento sin divsiones
Muerte fnal por apoptosis
59. MECANISMOS DE PROLIFERACIÓN DE LA CELULA TUMORAL
Todo tumor es la consecuencia fnal de la alteración de la regulación del ciclo celular en
algunode sus puntos
Estimulación excesiva de la proliferación
Alteración de los mecanismos de control mediada por la proteína p53, puede favorecer el
crecimiento celular
60. MECANISMOS DE PROLIFERACIÓN DE LA CELULA TUMORAL
Cualquier desajuste en la actuación del complejo sistema de ciclinas y cinasa que puede
provocar la formación de una población celular cuantittativa o cualitativa anormal
61. APOPTOSIS
Es una muerte celualr cuyo objetivo es eliminar las celulas del huesped que ya no son
necesarias a través de la activación de una serie coordinada y programada de
acontecimiento interno a nivel génico
62. MECANISMOS QUE INDUCEN APPOTOSIS
Internos
Cambios en su diferenciación, proliferación y pèrdida del carácter de territorialidad
Externos
Agresiones por agentes físicos o químicos, virus o factores del medio
63. APOPTOSIS
La cromatina se condensa, el ADN se corta, el citoplasma se condensa, hay reducción del
volumen y fragmentación
Cuerpos de apoptosis
No desencadena respuesta
inflamatoria
No deja huella
64. FACTORES DESENCADENANTES DE APOPTOSIS
Proliferación aumentada
Alteración de ADN
Quimioterapia
Radioterapia
Diferenciación aberrante
Infecciones virales
Celulas citotoxicas
Pérdida de la territorialidad
66. POPTOSIS Y CANCER
Cuando se altera elequilibrio normal de una celula se favorece la aparición de un fenotipo
transformando que origina una neoplasia, por el mecanismo de apoptosis estas células
mutadas son eliminadas
Si falla algún sistema de la apoptosis se desarrollará el tumor por la acumulación de
células que no siguen el proceso de muerte programada
67. APOPTOSIS Y CANCER
La alteraión genética más prevalente es la que involucra a la rproteína p53
Controla el crecimiento nomral de las celulas y elimina las que tienen caractesiticas
transformadas….. Génesi y perpetuación de una neoplasia
La terapia antitumoral que solo daña a las celulas malignas sin producir su muerte es
efcaz si el sistema p53 esta intacto
68. APOPTOSIS Y CANCER
La célula neoplasica maligna es el resultado de acumulación de una serie de alteraciones
del ADN (mutaciones, traslocaciones) se desarrolla una celula transformanda con
difereciación aberrante, proliferación aumentada, supervivencia prolongada, capacidad de
invadir y producir metástasis
69. APOPTOSIS Y CANCER
La apoptosis anómala se debe principalemnte a
Defecto en la regulación del complejo del a proteina BCl-2
Defecto en la regulación de la proteína p53
Formación del
tumor
