[DL輪読会]“Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold”
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2021/09/10 Deep Learning JP: http://deeplearning.jp/seminar-2/
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DEEP LEARNING JP
[DL Papers]
http://deeplearning.jp/
“Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold”
Kensuke Wakasugi, Panasonic Corporation.](https://image.slidesharecdn.com/210910dlver11-210910034033/85/DL-Highly-accurate-protein-structure-prediction-with-AlphaFold-1-320.jpg)
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[DL輪読会]“Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold”
- 1. 1 DEEP LEARNING JP [DL Papers] http://deeplearning.jp/ “Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold” Kensuke Wakasugi, Panasonic Corporation.
- 2. 紹介論文 タイトル：Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold 著者：Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A., Green, T., Figurnov, M., Ronneberger, O., ... & Hassabis, D. 合計33人． 所属：DeepMind、ソウル大学校 その他： Nature掲載(2021/07/15公開），引用82件(2021/09/06時点) https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2 選書理由 AlphaFoldの原型は昨年時点で公開されていたが，その進化版としてAlphaFold2が話題に なっていたため 書誌情報 Wakasugi, Panasonic Corp. 2 ※本資料の図表は，特に記載がない限り紹介論文より引用したものです
- 3. 概要 Wakasugi, Panasonic Corp. 3 タンパク質に特化した作りこみを行い、CASP14圧勝 CASP14のランキング データの前処理 正解(緑)と予測（青） メインのNN 構造の出力 ※点線は便宜的に追加
- 4. CASPとは ■CASP：The Critical Assessment of protein Structure Prediction[1] →タンパク質構造予測のコンペティション．1994年から2年おきに開催．CASP14は2020年開催． Wakasugi, Panasonic Corp. 4 [1]CASP:https://predictioncenter.org/index.cgi 訪問日2021/09/06 [2]フォールディング 出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』訪問日2021/09/06 カテゴリ 内容 テンプレートベース 既知構造を用いて，構造予測 テンプレートフリー いちから構造予測 接触予測 部分構造の接触を予測 構造生物学への応用 未知構造への応用 精密化 後処理による構造の精緻化？ 実験とのハイブリッド 低解像度の実験計測との組み合わせ メイン タンパク質のフォールディング[2] ヒトの場合、 20種のアミノ 酸の配列が入力 入力 出力 CASPカテゴリ[1]
- 5. CASP14＠2020 Wakasugi, Panasonic Corp. 5 [1]CASP HP:https://predictioncenter.org/index.cgi 訪問日2021/09/06 [1]より引用 実験精度 全体の2/3 高精度 全体の90% CASP14にてAlphaFold2が大幅に精度向上 約90％のタンパク質の構造を正確に予測 AlphaFold2が実験精度に到達
- 6. 学習データ Wakasugi, Panasonic Corp. 6 構造特定されているタンパク質で学習．データのサンプル、アミノ酸残基のクロップなどを前処理多数 ■データベース・検索ツール： • タンパク質立体構造データベース：Protein Data Bank（PDB）、 UniRef90 ． PDBのHP上では181969件 https://www.rcsb.org/ （21/09/08） • タンパク質配列データベース：Uniclust30、 MGnify、BFD（2.5 billion protein） • 類似たんぱく質検索ツール：JackHMMER、 HHBlits ■学習（補助）データ： PDB seqs seqs seqs クラスタリング seq→ ・・・ 256 124 Multiple sequence alignment （MSA） 学習データとしてはPDBがそのまま使われるが、 MSA、Templateも訓練時に利用される seq→ ・・・ 256 4 UniRef90 類似度順 Template
- 7. 学習データ 7 主に，sequence数 × residue数 × [アミノ酸onehot or 正解構造座標] その他として，該当アミノ酸残基より 左にある欠失の数等が含まれる
- 9. 入力データ概観 Wakasugi, Panasonic Corp. 9 MSA repr. とpair repr.に集約 Main Evoformerは上記二つを入出力 に持つ→Cycle計算する extra_MSAはCluteringで外れたも の？とりわけ長い配列などへの対応 MSA repr. とpair repr.に集約させる
- 10. Evoformer Wakasugi, Panasonic Corp. 10 MSA repr.に対するrow/column-wiseの更新と，pair repr.に対する接続関係に基づく更新から構成 • 基本的にresidualに接続 • MSA repr.は row/column-wiseに更新 • pair repr.はグラフベース で更新 • 更新はtransformer方式 ＋gatingを利用 • 48block（no shared） で一単位とし，Recycling iterations（shared）を 回す．
- 11. Evoformer Wakasugi, Panasonic Corp. 11 • row-wiseの更新は途中でpair repr.を加算 row-wise column-wise MSA repr. の更新
- 12. Evoformer Wakasugi, Panasonic Corp. 12 MSA repr.のtransitionとpair repr.への伝達 transition pair repr.への伝達
- 13. Evoformer Wakasugi, Panasonic Corp. 13 pair repr.の更新 三角形に基づく更新 グラフの始点に基づく更新
- 15. Structure module Wakasugi, Panasonic Corp. 15 MSAから、アミノ酸残基とその枝の位置座標を推定 • Single repr.はMSAの一行目． • Backborn frameの初期値は原点. • 位置座標は原点からの回転と移動で表現 • sharedでRecycling iterationsを回す • Frame aligned point error (FAPE).
- 16. Invariant Point Attention Wakasugi, Panasonic Corp. 16 グローバルな剛体変位に対し、不変な更新方法を設計 • アミノ酸残基の位置座標として，回転＋移動で表 現したが，この時，物理的にはタンパク質全体の 並進などに対し，不変であってほしい． • 更新の際も上記不変性を満たすように設計
- 17. 概要 Wakasugi, Panasonic Corp. 17 タンパク質に特化した作りこみを行い、CASP14圧勝 CASP14のランキング データの前処理 正解(緑)と予測（青） メインのNN 構造の出力 ※点線は便宜的に追加 再掲
- 18. Loss functions Wakasugi, Panasonic Corp. 18 位置座標の誤差の他、maskのLossなども利用．fine-tuning時のみ、不正接続を考慮 • FAPE:アミノ酸残基＋側鎖の誤差 • aux：Structure moduleの途中の構造の誤差など • dist：アミノ酸残基間の距離に関する誤差 • msa：MSAのマスクした部分に対する予測誤差 • conf：予測の自信に関する誤差．（残基個別の誤算由来？） • exp resolved：実験的に同定されているかの予測 • viol：アミノ残基内の原子間距離、角度、接触に対するペナルティ
- 21. その他 Wakasugi, Panasonic Corp. 21 全体を通して、細々と工夫がなされている • 学習データの90%と側鎖に関して，誤差を10Åでクリップ • 学習時，活性化関数の出力値を記憶せず，誤差逆伝搬時に再計算することで，メモリーを圧縮． 20.25 GiB → 0.4GiB + 1.7GiB．学習時間は33%増． • 推論時，アミノ酸残基数2180個だと，154.4GiB必要． mini-batch likeなchunkを考慮し0.3 GiBに．
- 22. 概要 Wakasugi, Panasonic Corp. 22 タンパク質に特化した作りこみを行い、CASP14圧勝 CASP14のランキング データの前処理 正解(緑)と予測（青） メインのNN 構造の出力 ※点線は便宜的に追加 再掲
- 23. Ablation results・Cycleの効果 Wakasugi, Panasonic Corp. 23 self-distillationの効果が少し大きいか ←recycle中の挙動． recycleの進行とともに，正解に近づいている． ■性能値： GDT（Global Distance Test） 正解値に対し予測値が， 所定のカットオフ半径位以内に収まっている割合
- 24. 残課題 Wakasugi, Panasonic Corp. 24 一部のたんぱく質の予測に難あり • MSA depthが30以下の場合，性能低下．100くらいで収束． • その他，鎖内結合が少ない場合に弱いとのこと • templateによるカバー範囲？が少ないと性能低下
- 25. Discussion Wakasugi, Panasonic Corp. 25 暗黙的な物理制約を自然に獲得できている • バイオインフォと物理的観点から手法を構築することで，最小限のマニュアル特徴量でも、うまく構造の性質をつかむことができた →水素の結合長などは，陽に含んでいないが，うまく予測できている • 欠落した物理的背景もうまく推論できており，intertwined homomers（アミノ酸配列が同一単位の繰り返しで構成され、全体が絡み 合ったもの？）もうまく予測できている（下図） • たんぱく質の必須解析ツールになることを期待．※github公開．有志によるブラウザ経由のツールもある 同じグループから，解析よりの論文もすでに発表されている Highly accurate protein structure prediction for the human proteome https://www.nature.com/articles/s41586-021-03828-1
- 26. 感想 Wakasugi, Panasonic Corp. 26 • Transformerなどを利用しつつ，細部にわたって工夫を凝らしている印象． Lossの組合せ、各種crop、データの前処理・選定、Recycle • ゲノム解析 → タンパク質構造同定 → 機能分析 の流れが加速することが期待される 余談： web記事[3]によると，AlphaFold2のファイル容量は2.2TBらしい RoseTTAFoldという手法もワシントン大学から発表されているとのこと [3]https://www.itmedia.co.jp/news/articles/2107/20/news136.html 訪問日2021/09/09