3. METABOLISMO
FASE I FASE II
FUNCIONALIZACION CONJUGACION
• Reacciones: oxidación,
reducción, hidrolisis,
descarboxilacion.
• Grupos funcionales: OH,
COOH, SH , NH2 , O.
Inactiva el
fármaco
Reacciones:
Glucuronidacion,
sulfacion.
Acetilación
transferasas
Aumenta el tamaño
de la molécula con
ello en general
Incrementa su
hidrosolubilidad
7. ESTEROLES
VITAMINAS
LIPOSOLUBLES
ACIDOS GRASOS Y DERIVADOS
Inhalados
Ingeridos
Absorbido
Sintetizado
Hígado
Intestino
monooxigenasas
Enzimas conjugadoras
transportadores
• Endobióticos = químicos producidos por el
cuerpo
8. El CYP450 es el principal responsable del metabolismo
oxidativo de xenobióticos, comprende una gran familia de
hemoproteínas presentes en numerosas especies, de las que
ya se han identificado más de 2000 isoformas. Todos los
CYP450 se nombran siguiendo un criterio común, en función
de la similitud en su secuencia del ácido desoxirribonucleico
El nombre del citocromo P450 proviene del hecho que
estás son proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo),
con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda
de 450 nanómetros
9. Funciones detoxificadoras, eliminando sustancias
exógenas , es decir sustancias que no son sintetizadas en
el propio organismo. Esto se logra agregando grupos
funcionales, hidrosolubles a compuestos de carácter
lipofilico.
En algunos organismos sirve como mecanismo de defensa
ante el ataque de alcaloides tóxicos de plantas y les
aporta, por lo tanto, un alimento abundante que no es
apetecible por otros organismos.
10. El citocromo p450 da defensa a las sustancias químicas
extrañas que, a través del sistema enzimático del citocromo
P450 (CYP450) se encarga de eliminar y neutralizar
aquellos compuestos químicos que acceden al organismo y
no forman parte de la composición habitual de éstos,
conocidos como xenobióticos; algunos de ellos son de
origen natural, destacando las micotoxinas y los alcaloides,
pero la mayoría de éstos son compuestos sintéticos
11.
12. Este sistema se encuentra presente en diferentes tejidos como el
riñón, pulmón, piel, intestino, corteza adrenal, testículos, placenta y
otros, pero es particularmente activo en el hígado. Además de
participar en el metabolismo de sustratos de naturaleza exógena
como drogas, pesticidas, procarcinógenos, anestésicos, solventes
orgánicos, entre muchos otros, el CYP participa en el metabolismo
de sustratos endógenos de importancia biológica como colesterol,
ácidos biliares, hormonas esteroidales y ácidos grasos. En los
mamíferos, el CYP se encuentra presente en la mitocondria y en
diversos tipos de membranas celulares, siendo particularmente
abundante en el retículo endoplásmico liso (microsomas). La
denominación citocromo P450 proviene de la característica de que
esta hemoproteína en su forma reducida y unida a monóxido de
carbono, presenta un máximo de absorbancia a los 450 nm6.
13. 1950 correlación entre
la herencia y los
efectos de los
fármacos.
1958 El CPYP450 se
identifico como un
pigmento celular,
reducido y unido a la
membrana
1958-1964 OMURA Y
SATO: naturaleza
hemoproteica por su
capacidad de unirse al
CO. Con un pico de
absorción a los 450nm
14. 450 enzimas
SE HAN ENCONTRADO EN:
ARROZ
SERES
HUMANOS
57 enzimas
84 enzimas
RATONES
15. Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se
designan con la abreviación CYP O CIP, seguida de un numeral que
indica la familia del gen.
CYP2D6*1a
CITOCROMO
P450
FAMILIA>40%
(secuencia)
SUBFAMILIA
>55%
GEN >55%
ALELO VARIANTE
18. El CYP1A2 es miembro de la superfamilia
del citocromo P450 de enzimas
monooxigenasas que catalizan las
reacciones metabólicas de fármacos y la
síntesis de colesterol, esteroides y otros
lípidos. El CYP1A2 se localiza en el retículo
endoplasmático y su expresión es inducida
por algunos hidrocarburos aromáticos
policíclicos (HAP), algunos de los cuales se
encuentran en el humo del cigarrillo
20. Citocromo P450 2D6 (CYP2D6), un
miembro del sistema del citocromo
P450oxidasa de función
mixta, es una de las enzimas más
importantes que intervienen en
el metabolismo de xenobióticos en
el cuerpo.
Además, muchas sustancias son
bioactivados por el
CYP2D6 para formar sus
compuestos activos.
22. El CYP2C9 es una enzima
del citocromo P450 importante p
ara la oxidación
de los compuestos xenobióticos y
endógenos.
El CYP2C9 representa
aproximadamente
el 18% de la proteína citocromo
P450 en los microsomas
hepáticos. Alrededor de
100 fármacos terapéuticos son
metabolizados por el CYP2C9,
incluidos los medicamentos con
un índice estrecho como la
warfarina y
la fenitoína y otros fármacos de
uso habitual,
24. El CYP2A6 es la única
enzima en el cuerpo humano
que de forma apreciable
cataliza la 7-hidroxilación de la
cumarina, de manera que la
formación del producto de
esta reacción, de
7 hidroxicumarina, es utilizado co
mo una sonda para la actividad de
CYP2A6
26. Citocromo P450 2B6 es una enzima
que en los seres humanos está
codificada por el gen CYP2B6. El
CYP2B6 es un miembro del grupo del
citocromo P450 de enzimas.
Junto con CYP2A6, que participa con
el metabolismo de la nicotina,
junto con muchas otras sustancias.
Las proteínas del citocromo
P450 monooxigenasas que catalizan l
as reacciones de muchos
involucrados en el metabolismo de
fármacos y la síntesis de colesterol,
esteroides y otros lípidos
28. Esta proteína se localiza
en el retículo endoplasmático y
se sabe que
metabolizan xenobióticos,
incluyendo la mephenytoin droga
s
anticonvulsivantes, omeprazol, di
azepam y algunos barbitúricos. El
polimorfismo eneste gen se asoci
a con la capacidad para
metabolizar mephenytoin variable
, conocida como metabolizador
lento y fenotipos metabolizadores
extensos
30. Funcionalmente, se ha probado que este gen
está asociado con enfermedades (la
enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis,
neoplasias de colon, enfermedad coronaria,
rabdomiólisis, cerivastatina inducida),
propuesto como participante en las vías (el
metabolismo del ácido araquidónico, el
metabolismo de drogas - citocromo P450 , el
metabolismo del ácido linoleico, vías
metabólicas, metabolismo de xenobióticos por
el citocromo P450, el metabolismo de retinol)
y procesos (proceso de metabolismo de
drogas, proceso catabólico de drogas
exógenas, el proceso metabólico del ácido
orgánico, la reducción de la oxidación,
desmetilación oxidativa).
32. Citocromo P450 2E1 (CYP2E1 abreviado), un
miembro del sistema oxidasa de citocromo
P450 de función mixta, está involucrado en el
metabolismo de xenobióticos en el cuerpo. En
los seres humanos, la enzima CYP2E1 es
codificada por el gen CYP2E1. A pesar de que
está involucrada en el metabolismo oxidativo
de una pequeña gama de sustratos
(moléculas polares en su mayoría pequeños),
hay muchas interacciones medicamentosas
importantes mediadas por el CYP2E1. La
mayoría de los medicamentos sometidos a la
desactivación por CYP2E1, ya sea
directamente o por excreción facilitado por el
cuerpo
34. CYP3A4 está
implicado en la oxidación
de la más amplia
gama de sustratos de CYPs.
Como resultado, CYP3A4 está
presente en la mayor
cantidad de todas
las CYPs en el hígado. En los
seres humanos, es codificada
por el gen CYP3A4, el cual es
parte de un grupo de genes del
citocromo P450 en
el cromosoma 7q21.1
37. El principal efecto bioquímico de las isoenzimas CYP es catalizar la oxidación,
que generalmente aumenta la hidrosolubilidad del sustrato y, por lo tanto,
facilita su excreción renal.
FACTORES QUE AFECTAN EL CYP:
• Factores genéticos
• Interacción medicamentosa
• Interacción de las hierbas con los medicamentos
• Efectos de la alimentación
• Efectos del alcohol
• Efectos del tabaquismo
38. Las enzimas citocromo P450 tienen variados roles en la naturaleza. En organismos son
importantes intermediarios en procesos biológicos, actúan como:
reguladores hormonales
Regula el metabolismo de sustancias liposolubles
Indispensables en la eliminación de contaminantes ambientales
Eliminación de excesos de vitaminas liposolubles como vitamina A y D