2. • GENOTİP:
– Bir bireyin genetik bileşimi
• FENOTİP:
– Bir genotipin fiziki göstergesidir
• HAPLOTİP:
– Sahip olduğumuz genetik materyalin
yarısı. Bir kişi, iki haplotipe sahip,
anneden ve babadan gelen iki kromozom.
3. Mini özet
• Otozomlar
– 1-22 Kromozomlar
– Her bir ebeveyn üzerinde birer kromozom vardır.
– Otozomal genin biri anneden, diğeri babadan gelen
kromozom üzerinde bulunur.
• Eşey kromozomları
– X ve Y
– Dişi, bir X’i annesinden, diğer X’i babasından alır.
– Erkek, X’i annesinden, Y’i babasından alır.
10. Pedigri çizilmesiPedigri çizilmesi
En az üç generasyona ihtiyaç var.En az üç generasyona ihtiyaç var.
Önemli noktalarÖnemli noktalar
• Hastanın yakınlarında benzer şikayetler varHastanın yakınlarında benzer şikayetler var
mı?mı?
• Ölen kardeş var mı?Ölen kardeş var mı?
• Düşükler ve ölü doğumlar?Düşükler ve ölü doğumlar?
• Farklı ebeveynlere sahip çoçuklar?Farklı ebeveynlere sahip çoçuklar?
• Akraba evliliği?Akraba evliliği?
• Etnik grup?Etnik grup?
15. A. Otozomal dominant kalıtım
B. Otozomal resesif kalıtım
C. X’e bağlı dominant kalıtım
D. X’e bağlı resesif kalıtım
E. Y’ye bağlı kalıtım
1. Tek Genli Kalıtım
16. Tek mutant gen, hasta üzerinde büyükTek mutant gen, hasta üzerinde büyük
bir etkiye sahiptir.bir etkiye sahiptir.
MMendeliendeliyeyenn geçiş gösterir.geçiş gösterir.
OOtotozzomal dominant,omal dominant, oototozzomal reomal ressessiessiff,,
XX’e ve’e ve YY’ye bağlı gibi tipleri vardır.’ye bağlı gibi tipleri vardır.
17. A. OA. Ototozzomal dominantomal dominant kalıtımkalıtım
Aa aa
A a a
FenotipFenotip
Genotip
Gametler
aA a aZigot
Fenotip
19. OOtotozzomalomal ddominantominant kalıtımda pedigri örneğikalıtımda pedigri örneği
FamilialFamilial hypercholesterolemiahypercholesterolemia
(Ailesel hiperkolesterolemi)(Ailesel hiperkolesterolemi)
I
II
III
IV
V
20. Familial hFamilial hiiperperkkolesterolemiolesterolemi
P
Bu gebelikte olasılık
nedir?
A a
a
a Aa
Aa
normal
Maternal
Paternal
Punnett karesi
“a” = normal allel
“A” = mutant allel
aa
aa
1/2 1/2
1/2
1/2
hasta
Aa
1/4 1/4
1/4 1/4
1/2
+
1/2
+
24. OtOtoozzomal dominantomal dominant özelliközellik
•Her generasyonda görülür. Yeni mutasyonlar oldukça çoktur.Her generasyonda görülür. Yeni mutasyonlar oldukça çoktur.
•Erkekten dişiye ve dişiden erkeğe geçiş var.
• Etkilenmiş bireylerin etkilenmiş bir ebeveynleri var.
• Mutant allelin bir kopisi, hasatlığa neden olur.
• Etkilenmiş ebeveynler, dölleri için %50 risk taşır.
• Normal fenotip için, proteinin %50’si devre dışı kalır
28. Otozomal resessif kalıtım
• İki mutant gen kopyasının varlığında, fenotipik
özellikler belirgin hale gelir.
• Otozomal resesif bozukluklar, otozomal dominant
bozukluklardan daha nadirdir.
• Heterozigot genlerin toplum içindeki genel taşıyıcılık
oranları yüksek olabilir.
• İki heterozigot ebeveynin çocuklarının homozigot olma
olasılığı %25’dir.
• Kadın ve erkekler eşit oranda etkilenir.
29. Tay-Sachs Hastalığı
- otosomal resesif
hastalık
- II1 ve II2 taşıyıcı
- En az 2 taşıyıcı
olmalı
- Hepsi taşıyıcı da
olabilir
30. Otozomal resesif kalıtım
• Akraba evliliği hastalığın görülme
olasılığını artırır.
• Heterozigot avantajı: Bazı otozomal
resesif genlerin belirli populasyonlarda
taşınma sıklığı yüksektir.
– Kistik fibrozisin kuzey Avrupa’da, orak
hücreli anemi hastalığı Afrika’da sık görülür.
31. Otozomal resessif kalıtım
İki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar.
Eşem farkı gözetmez.
Hastalar aynı generasyonda ve genelde kardeştir.
32. Cystic FibrosisCystic Fibrosis
A a
Maternal
a
A
Paternal
AA
aa
Aa
Aa
1/4 1/4
1/4 1/4
normal
taşıyıcı
affectedaffected
1/4
1/2
1/4Bu gebeliklerin etkilenme oranı
aa
Aa Aa
hastahasta
A: normal CF geni
a: mutant CF geni
33. Akraba evlilikleriAkraba evlilikleri
• Ortak atadan gelenOrtak atadan gelen
bireylerin evliliğibireylerin evliliği
• Otozomal resesifOtozomal resesif
hastalıklarınhastalıkların
artmasında önemliartmasında önemli..
FenilketonuriFenilketonuri (PKU)(PKU)
aa
a a
aa
a a
aa
35. C. X’e bağlı dominant kalıtım
• Etkilenen erkeklerin tüm kızları hastayken,
hiçbir erkek çocuk hasta değildir.
• Etkilenen kadınların kız ve erkek
çocuklarında hastalık görülme olasılığı
%50’dir.
• Kadınlarda daha sıktır, ancak X-e bağlı
dominant bozukluklar çok nadirdir.
36. X’e bağlı dominant kalıtım
Sağlıklı
baba
Sağlam kız Sağlam
erkek
Hasta
erkek
Hasta
kız
Hasta
anne
Hipofosfatemik
raşitizm
37. X’e bağlı dominant kalıtım
Hasta
kız
Sağlam
erkek
Sağlam
erkek
Hasta
kız
Sağlıklı
anne
Hasta
baba
38. XX’e bağlı d’e bağlı dominantominant kalıtımkalıtım
• Erkek ve dişiler etkilenir.
• Dişiler erkeklerden biraz daha fazla etkilenir.
• Hasta dişi, defektli X genini, %50 oğullarına ve %50 kızlarına geçirir.
• Hasta erkek, defektli dominant özelliği oğullarına geçiremez,
oysa kızlarına %100 geçirir.
40. X’e bağlı resesif kalıtım
Sağlıklı
baba
Sağlam kız Sağlam
erkek
Hasta
erkek
Taşıyıcı
kız
Taşıyıcı
anne
Hemofili A
41. HemoHemofilfili Ai A
X x
Maternal
X
Y
Paternal
normal
XY
Xx
XY
XX
taşıyıcı
affected
1/4 1/4
1/4 1/4
1/2
1/2
F
1/2
1/2
M
Olası hasta hastahasta
xY
42. X’e bağlı resesif kalıtım
• Erkeklerde kadınlara oranla daha etkilidir.
• Heterozigot kadın taşıyıcılar hastalıktan
etkilenmez.
• Mutant gen babadan oğluna asla aktarılmaz.
• Gen, taşıyıcı kadınlar tarafından sonraki
kuşaklara aktarılır.
43. • X’e bağlı resesif olarakX’e bağlı resesif olarak
da adlandırılır.da adlandırılır.
• Dişiler için iki X’de deDişiler için iki X’de de
hastalığın taşınmasıhastalığın taşınması
gerekligerekli
• Erkekler hemizigotErkekler hemizigot
halde hastalığı gösterirhalde hastalığı gösterir
44. XX’e bağlı’e bağlı reressessiessif özellikf özellik
• Dişiler taşıyıcı, erkekler etkilenmiş
• Taşıyıcı dişi, mutant özelliği oğullarına %50 (etkilenmiş) ve
kızlarına %50 (taşıyıcı) oranında verir.
• Etkilenmiş erkek, mutant özelliği oğullarına geçirmezken,
kızlarına %100 (taşıyıcı) geçirir.
• Normal fenotip için, ilgili protein %50 fonksiyon gösterir.
Duchenne muscular dystrophy Dystrophin
Haemophilia A Factor VIII
46. C. Eşeye bağlX’e bağlı resessif kalıtım
Kırmızı-yeşil renk körlüğü
47. YY’ye bağlı kalıtım’ye bağlı kalıtım
• Sadece erkekler etkilenir.
• Hasta erkekler, daima hasta babaya sahipler.
• Hasta bir adamın tüm oğulları hastadır.
48. Mozaizm
• Bir birey, tek bir zigottan oluşan
genetik olarak farklı iki ya da daha çok
hücre dizilerine sahip olduğunda
• Yeni bir mutasyon tarafından sebep
olunabilir.
• Mozaizm, somatik veya germ-line
olabilir.
51. Multifaktöriyel Kalıtım
• Genetik + çevresel faktörler söz konusudur.
• Birinci derece akrabalarda yineleme riski benzerdir
(%3-5).
• Bazı bozukluklarda cinsiyet farklılığı olabilir (Pilor
stenoz erkek, doğumsal kalça çıkığı kızlarda daha
fazladır).
• Tek yumurta ikizlerinde görülme oranı %21-63
arasında değişmektedir.
• Hastalık daha ağır olduğunda diğer kardeşlerde
görülme olasılığı artmaktadır.
52. Multifaktöriyel gen örnekleri
• 1. Nöral tüp defektleri: Nöral tüpün, defektif kapanması çeşitli
derecelerde ortaya çıkabilir. Defektif kapanma nöral tüpün
değişik yerlerinde değişik fenotipler oluşturur. Çoğunlukla fetal
ölüm görülür. Çoğu multifaktöriyel kalıtımlı olmasına rağmen,
çeşitli kimyasal etkileri, bazıları kromozomal, çok az bir kısmı tek
gen hastalıklarıyla da ortaya çıkmaktadır.
• 2. Deri rengi: Multifaktöriyel kalıtım gösterir. Siyah deri rengi
ile beyaz deri rengi arasında çok ara renkler vardır. Deri rengi
farklılığını veren genler intermediate kalıtım gösteren iki ayrı
loküs üzerinde bulunur. Ancak deri rengi kalıtımı henüz
tartışmalıdır.
3. Yarık dudak: Dudakların kapanması genel olarak embriyonal
yaşamın 35. gününe kadar tamamlanması gerekir. Gecikme olursa
bu defekt ortaya çıkar. Tek gen, kromozomal ve poligenik kalıtım
bu defektte rol oynar. Yakın akrabalarda bu defektin sıklığı
artmaktadır.
4. Yarık damak: Yarık dudak defektinden daha az olur. Çok
çocuk yapan yaşlı kadınların çocuklarında daha sık görülür.
53. 5. Diabetes mellitus: Çocukluk döneminde meydana gelen
İnsüline bağımlı tip (IDDM) ve 40 yaş üzeri oluşan
İnsüline bağımlı olmayan tipi (NIDDM) multifaktöriyel
kalıtımlıdır. Gençlik dönemde ortaya çıkan diabet otozomal
dominant orijinlidir.
6. İltihaplı barsak hastalığı: Enfeksiyon kaynaklı olmaksızın
Ülseratif kolit ve Crohn hastalıkları multifaktöriyel
kalıtımlıdırlar.
7. Konjenital pilor stenozu: Multifaktöriyel eşik özelliklerin
etkisiyle gelişme gecikmesi olur. Yakın akrabalarda sıklığı
fazla.
8. Diğerleri: Bilinen ve bilinmeyen bir çok defekt,
araştırılmaya ihtiyaç duymaktadır. Defektli genleri tespit
etmek, kalıtımını belirlemek ve hangi durumlarda meydana
geldiklerini tespit etmek çok önemlidir.
55. Mitokondrial Kalıtım
Mitokondriyal DNA mutasyonları
• 16,6 kb uzunkuğunda,
• Çift iplikli halkasal formda
• İntron içermez…
• Sadece anneden çocuğa geçerler.
• Cinsiyet farkı yoktur.
• Genellikle beyin, göz ve iskelet kasına ait belirtiler
görülür (enerji ihtiyacı fazla olan dokular).
• Örnek; Leber kalıtsal optik nöropati
56. Mitokondrial DNA yapısında ağır (H, Guanin'ce zengin) ve hafif (L, Sitozince
zengin) olmak üzere 2 iplik yer alır. H.iplik; 12S ve 16S rRNA, 12
polipeptit ve 14 tRNA kodlar. L.iplik; 1 polipeptit ve 8 tRNA kodlar.
Toplam 37 gen içerir.
mtDNA genom:
mtDNA : tRNAs, rRNAs, cytochrome oxidase, NADH-dehydrogenase, &
ATPase subunits.
(NADP= Nikotinamid Adenin Dinükleotid Fosfat)
mtDNA genleri, her iki iplikte bulunur.
57.
58. Üniversal kod ve mitokondrial kod arasındaki farklar.
KODON
Üniversal
kod(nDNA)
Mitokondrial
kod(mtDNA)
UGA STOP Trp
AUA Ile Met
CUA Leu Leu
AGA Arg STOP
AGG Arg STOP
59. • 100 farklı mtDNA düzenlenmesi ve 50 farklı nokta
mutasyonu bulunmuştur.
• 1 / 8,500 oranında mitokondriyal hastalığa rastlanır.
– Missense mutasyonlar
– Nokta mutasyonları tRNA veya rRNA ‘da
– Delesyon ve duplikasyonlar mtDNA’da
MutaMutasysyononlarlar mtDNAmtDNA’da hastalıklara yol açar:’da hastalıklara yol açar:
60. • Memeli yumurtası 100,000 mitokondri DNAsı taşır.
Memeli spermi yaklaşık 100 mtDNA kopisi içerir.
MitoMitokkondriondrilerler maternalmaternal kalıtım gösterirler:kalıtım gösterirler:
61. İnsan mt hastalıklarına örnekler:
•Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON)
•Körlük, optik sinir dejenerasyonu
•Mutasyonlar; ND1, ND2, ND4, ND5, ND6, cyt b, CO I, CO II, ve ATPase 6 elektron
transport zincirini engellerler.
•Kearns-Sayre Syndrome
•Göz kaslarında felç, pigment birikimi ve dejenerasyon, ve kalp hastalıkları.
•Delesyon mtDNA tRNA’larında.
•Myoclonic epilepsy & ragged-red fiber disease (MERRF)
•Spasm ve anormal dokular, kanda laktik asit birikimi, düzensiz hareketler
Hastalar, normal ve mutant mtDNA karışımı içerirler, hastalığın derecesi farklıdır
62. Hatırlanması gereken
• Fertlizasyon sırasında, sperm yumurtaya
mitokondri aktarmaz.
• Tüm mitokondriler dişi kaynaklıdır.
• mtDNA, maternal orijinlidir.
63. • Dişi ve erkekler etkilenir.
• Hasta anne bu hastalığı, erkek ve kız çocuklarına %100 geçirir.
• Hasta erkeğin, kız ve erkek çocuklarına karşı risk değildir.
MitoMitokkondrialondrial kalıtım pedigrisikalıtım pedigrisi
I
II
III
IV