Recommandé
Recommandé
Contenu connexe
Leif Groop kdf14
- 1. Diabetesepidemia – evoluution syytä? Leif Groop Lund University Diabetes Centre Finnish Institute for Molecular Medicine Kansallinen diabetesfoorumi, Helsinki 13.05.14
- 2. SISÄLTÖ
- 3. Diabetesepidemia 37.7 51.2 36% 25.1 39.9 59% 52.8 64.2 22% 4.3 6.5 53% 14.7 28.0 90% 199 302 52%32.6 59.7 83% Oceania North America Europe Asia Africa N Africa & M-East S & C America IDF prognosis 2013 > 350 milj 2030 > 550 milj
- 4. Lääkehoitoa saavien diabetespotilaiden määrä Suomessa
- 6. 40 % riski Hyvä ruoka, koti Suurempi, jos äidillä T2D Perimä vai ympäristö?
- 7. Ympäristö on muuttunut 30 viime vuoden aikana
- 9. Malmö Preventive Project 20,000 > 20 v > 2000 sairastui T2D Botnia Prospective Study 2700 >10 v, >150 sairastui T2D
- 10. Lisääntynyt vartalorasva T2D:n perheenjäsenillä 0,75 0,8 0,85 0,9 0,95 1 15 20 25 30 35 Males Females 934 239 1072 274 P=0.0006 P=0.0003 FH+ FH - FH+ FH - FH+ FH- FH+ FH- Fat mass (%) WHR N Groop et al. Diabetes 45;1585, 1996
- 11. Basal Insulin - stimulated Energian kulutus on vähentynyt T2D:n perheenjäsenillä (oranssi) 3 2 3 0 2 8 40 45 40 45 p=0.005 p=0.037 FH - FH+ FH - FH+ Groop et al. Diabetes 45;1585, 1996
- 12. VO2max 0 5 10 15 20 25 30 35 40 <40 y >40 y <40 y >40 y FH+ FH- Men Women ** ** Fyysinen suorituskyky huonontunut T2D:n perheenjäsenillä Isomaa B et al Diabetologia 2010 FH-: 1040 FH+: 475 VO2max lower in FH+ vs. FH- subjects: 28.2± 10 vs 31.7 ±10 P<0.001
- 13. BMI<30 FPG < 5.5 10.85 10 15 20 25 30 35 40 FH + FH – , T2D incidence (%) Lihavuus ja lievästi koholla oleva verensokeri ennustavat diabetesta erityisesti, jos on T2D perheessä FPG5.5 BMI30 10.8 1.0 4.2 7.7 8.2 11.7 28.8 Lyssenko et al. Diabetes 2005 HR 16.1 [7.0-37.0] P<0.0001
- 14. 0 2 4 6 8 Oddsratio Fam ilyhistory NO YES Body mass index (kg/m2 ) Q1 Q2 Q3 Q4 0 1 2 3 4 5 6 Oddsratio Fam ilyhistory Insulin secretion NO YES HIGH LOW Lyssenko et al, 2008, 359: 2220-2232.
- 15. TAKE HOME MESSAGE T2D on perinnöllistä ja johtuu perimän ja hyvinvointiyhteiskunnan törmäyksestä. Vartalolihavuus, huono fyysinen kunto ja riittämätön insuliinineritys lisäävät riskiä
- 16. PPARG 2000 2006 TCF7L2 2007 CDKAL1 IGF2BP2 CDKN2B/A HHEX SLC30A8 FTO WFS1 HNF1B 2008 JAZF1 CAMKD1 THADA LGR5 ADAMTS9 NOTCH2 2009 GIPR KCNQ1 MTNR1B ADCY5 GCK GCKR DUSP9 TP53INP1 PROX1 DGKB IRS-1 2010 CENTD2 BCL11A ZBED3 KLF14 PRC1 ZFAND6 HMGA2 HNF1A CHCHD9 KCNJ11 Yli 60 geenivarianttia lisää tyypin 2 diabeteksen riskiä
- 17. Ihmiset, joilla on korkea geneettinen riski, eivät pysty lisäämään insuliinineritystään niin hyvin kuin ne, joilla on matala riski Lyssenko et al. New Engl J Med 359; 2220-32,2008 Baseline Follow-up Baseline Follow-up Baseline Follow-up Baseline Follow-up ≥12 Risk alleles ≤8 Risk alleles ≥12 Risk alleles ≤8 Risk alleles ≤8 Risk alleles ≤8 Risk alleles ≥12 Risk alleles ≥12 Risk alleles Body-Massindex InsulinSensitivityindex CorrectedInsulinResponse DispositionIndex Body-Mass index Insulin Sensitivity index Insulin Secretion Disposition index
- 18. Isä tuhlaa evoluution aikana äidin resurssit
- 19. Parent-of-origin specific transmission of genetic variants Risk allele DNA methylation Gene expression Imprinting of Beta cell genes during fetal development Insulin resistance and Obesity (in later life) Too little beta cell mass to compensate – T2D
- 21. Suomalaisilla geeneillä uusia lääkemolekyylejä? Koko geenin toiminnan poistavat variantit (LoF) = knockout genes Oikotie uusien lääkkeiden suunnitteluun? 150 000 individuals
- 22. SLC30A8 Tavallinen variantti geenissä SLC30A8, joka säätelee ZnT8, lisää T2D-riskiä
- 23. Tällä kertaa valittiin kontrolleiksi vanhoja ja ylipainoisia ihmisiä joilla oli kaikki T2D riskitekijät, potilaat taas olivat sairastuneet varhain. Yllätykseksemme emme löytäneet uusia riskivariantteja potilailla mutta suojaava variantti kontrolleilla. Tämä variantti huonontaa sinkkitransportterin toimintaa (stop codon R138* in the SLC30A8 gene) Flannick J et al. Nat Genet, 2014. Sekvensoimme T2D-geenejä löytääksemme harvinaisia variantteja, jotka lisäisivät T2D:n riskiä
- 24. Variantti on hyvin harvinainen myös Pohjanmaalla
- 25. Harvinaiset SLC30A8-geenin variantit suojaavat diabetekselta Erillinen islantilainen suojaava variantti Molemmat variantit suojaavat merkitsevästi diabetekselta
- 26. Pitäisikö etsiä pikemmin suoja- kuin riskigeenejä? Very rare Rare Low frequency Common5%0.1% 0.5% Allele frequency Effect size Rare variants of high effect Low frequency variants of moderate effect Common variants of modest effect McCarthy Low Intermediate Modest High 6.0 1.1 2.0 3.0 RAF 54%
- 28. MTNR1B geenin riskikantajilla on lisääntynyt määrä reseptoria haiman saarekesoluissa. Melatoniini huontaa insuliinin eritystä A B 2.8 16.7 16.7 + 0.1 µM Mel. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 * Insulinng/mgprotein/h Lyssenko V et al. Nat Genet 41; 82-88,2008
- 29. 12:00 PM 12:00 AM 6:00 PM 3:00 AM9:00 PM Physical repair Psychological repair Wind - Down Dim - Lights 5 10 15 20 30 40 5 10 15 20 30 40 6:00 AM 6:00 AM Melatonion Stress hormons Melatoniini – yön hormoni Boden et al. Evidence for a circadian rhythm of insulin secretion. Am. J. Physiol. 1996, 271:246–252.
- 30. Quo vadis?
- 31. Juna lähtee nyt! • Aikaikkuna: tärkeää toimia ajallaan • Kansainväliset hankkeet etenevät, vaikka huonommilla edellytyksillä (pharma siirtyy muualle) • Ilman suomalaista panostusta tiedon omistus- ja soveltamismahdollisuudet eivät meidän käsissämme
- 33. SISU-projekti Sequencing Initiative Suomi Kansallinen Biopankki Kansalliset rekisterit Genomisekvenssi 4% populaatiosta Kansallinen genomitiedosto Viitetiedosto 200 000 kansalaista
- 34. SISU-projekti Sequencing Initiative Suomi Kansallinen Biopankki Kansalliset rekisterit Genomisekvenssi 4% populaatiosta Kansallinen genomitiedosto Viitetiedosto 200 000 kansalaista Koko perimän tai kaikkien geenien sekvenssi nyt olemassa 9000 (+20 000) Koko perimän geeniharava 60 000
- 35. Nordic Institute for Genetics and Public Health - A window of opportunity - 27 M people, genetic isolates, excellent public health records
- 36. Typ 2 Typ 1 1980
- 37. Typ 2 LADA Typ 1Typ 1990 LADA: Latent autoimmune diabetes in adults
- 39. ANNIKA – Oikea diagnoosi (MODY2) 19 vuoden jälkeen – 20,000 tarpeetonta pistosta
- 40. DIREVA Diabetes REgistry VAasa ANDIS/ANDIU All New Diabetics In Scania/Uppsala 10500 700 5009
- 41. Diabeteksen kirjo on muuttumassa
- 42. Type 2 Type 1Typ Spectrum of diabetesDiabetes on lähinnä jatkumo, jossa T1D ja T2D edustavat ääripäitä
Notes de l'éditeur
- Yritän seuraavassa kertoa,miten olen kolmenkymmenen vuoden aikana yrittänyt ymmärtää, mikä T2D on, mikä sen aiheuttaa ja minkä takia T2D tällä hetkellä on nopeimmin lisääntyvä tauti maailmassa. Vuonna 2013 n. 350 milj ihmistä sairasti diabetesta koko maailmassa, Näistä yli 95 %:lla on T2D. Tilanne on synkin Aasiassa, mutta myöskään Suomi ole säästynyt. Se on selvää, että tämä epidemia liittyy elinolosuhteiden muutoksiin, erityisesti ylipainon lisääntymiseen, ja palaan tähän vielä.
- Avainkysymys on, onko T2D perinnöllinen kohtalo vai hyvinvointiyhteiskunnan rangaistus, nature tainurture. Lapsen riski sairastua T2D:een on noin 40% jos toisella vanhemmista on T2D, ja se on suurempi jos äidillä on T2D. Toisaalta perheessä jaetaan muutakin kuin geenejä, kuten koirasta käy ilmi, eli elinympäristö ja ruokatottumukset.
- Mutta lihavuusepidemia on paljon nuorempi, 30 viime vuoden aikana lihavien määrä maailmassa on lähes 4-kertaistunut ja lähentelee nyt miljardia.
- Kerrottuani tämän lääketieteen opiskelijoille he yleensä puhdistavat päitään ja ajattelevat, että minun täytyy olla vähän hullu, jos etsin T2D:een altistavia geenejä. Geenit eivät taatusti ole muuttuneet 30 viime vuoden aikana. Silloin yritän yleensä puolustautua viittaamalla laktoosi-intoleranssiin. Ihmiset, jotka pystyvät juomaan maitoa aikuisena saamatta vatsakipuja ja ripulia, kantavat geneettistä tautia eli mutaatiota laktaasigeenissä. Laktaasi pilkkoo maitosokerin, jotta vauvat ja pennut voisivat hyödyntää sokerista syntyvän energian. Tämä ominaisuus ei ollut tarkoitettu aikuisille eläimille tai ihmisille. Teimme edesmenneen akateemikko Leena Palotien kanssa muutama vuosi sitten tutkimuksen, jossa pystyimme osoittamaan miten laktaasigeeni alkoi mutatoitua, muuttua Afrikassa ja Aasiassa, kun ihmiset alkoivat pitää karjaa. Maidosta saatava energia oli eloonjäämisetu myös aikuiselle. Yleensä luonnossa kantajilleen etuja tarjoavat geenit rikastuvat väestössä. Vähän samalla tavalla voisimme katsoa hyvinvointisairauksia, kuten tyypin 2 diabetesta ja lihavuutta. Näihin tauteihin altistavat geenvariantit ovat ehkä olleet hyödyllisiä kantajilleen joskus silloin, kun energiaa on ollut niukasti saatavissa.
- Omat alan tutkimukseni ovat enimmäkseen peräisin Botnia-tutkimuksesta, joka käynnistettiin 1990 Pohjanmaan rannikolla ja joka vietti 20-vuotisjuhlaa 2011. Vaikka koko tutkimus käsittää yli 15 000 ihmistä, kommentoin tässä esityksessä lähinnä prospektiivistä tukimusta, jossa 2700:aa ihmistä on seurattu yli 10 vuotta. Heistä 150 on sairastuneet diabetekseen. Käsittelen myös vanhempaa Malmö-projektia, jossa yli 20 000:tta ihmistä on seurattu yli 20 vuotta. Heistä yli 2000 on sairastunut diabetekseen. Toisaalta Botnia-tutkimuksessa meillä on paljon enemmän tietoja aineenvaihduntamuutoksista kuin Malmö-tutkimuksessa.
- The hypothesis is that risk allele induces DNA methylation, which in turn represses gene expression and results in imprinting. If this affect beta-cell genes during the fetal period the patient might later in life when exposed to obesity and insulin resistance have to little beta-cell mass to compensate and increase insulin secretion to overcome insulin resistance.”
- On ilmiselvää, että elinympäristömme ja elintapamme ovat dramaattisesti muuttuneet viime vuosisatojen aikana.
- Seuraavassa ajattelin kertoa kaksi geenitarinaa, ensimmäinen käsittelee varianttia geenissä, jolla on vaikea nimi, SLC30A8. Tämä geeni säätelee erään sinkkitransportterin proteiinin toimintaa. Geenit itse eivät yleensä aiheuta tauteja, vaan syyllisiä ovat nimenomaan geenien säätelemät proteiinit. Sinkki on tärkeä muun muassa insuliininerityksessä.
- Variantti oli hyvin harvinainen (vain 0,22% ) ja löytyi melkein yksinomaan Pohjanmaalta, ei muualta Suomesta eikä Euroopasta.
- Onneksemme Decode-ryhmä Islannissa oli löytänyt toisen harvinaisen geenivariantin, joka myös huonontaa sinkkitransportterin toimintaa ja alentaa verensokeria ja suojaa T2D:lta. Yhdessä nämä variantit selvästi suojaavat diabeteksesta.
- Valtaosa tavallisista T2D-riskigeeneistä on hyvin vanhoja, jopa satoja sukupolvia tai 100 000 vuotta vanhoja. Niiden vaikutuksen on oltava pieni, muuten ne olisivat hävinneet ihmisen evoluution aikana. Ne ovat myös hyvin tavallisia, usein riskivariantti on tavallisempi kuin suojaava variantti, esimeriksi Botnia-tutkimuksessa riskivariantin (alleelin) frekvenssi on noin 54%, mikä tarkoittaa, että enemmistö kantaa diabeteksen riskigeenejä. Me olemme kaikki 2-3 viime sukupolven aikana kohdanneet yhteiskunnan ja elämäntapojen muutoksia. Ehkä T2D ja lihavuus tänään edustavat “normaalitilannetta” ja suojaavat variantit määräävät, ketkä sairastuvat ja ketkä eivät. Ehkä meidän pitäisi etsiä suojaavia variantteja pikemminkin kuin riskigeenejä.
- Toinen tarina liittyy melatoniiniin ja kertoo variantista melatoniinireseptorissa:muutama vuosi sitten julkaisimme työn, jossa voitiin osoittaa, että tämä variantti huonontaa insuliinineritystä ja lisää tyypin 2 diabeteksen riskiä
- Totesimme myös,että riskivariantin kantajilla oli lisääntynyt määrä melatoniinireseptoria haiman saarekesoluissa. Tästä vedimme johtopäätöksen, että liian paljon melatoniinia tai sen reseptoria voisi lisätä T2D:n riskiä. Testasimme tätä insuliinia tuottavassa solulinjassa; glukoosi eli rypälesokeri stimuloi moninkertaisesti insuliinineritystä, mutta jos soluille annetaan melatoniinia, insuliinineritys heikentyy.
- Päätimme myös testata, onkomelatoniinilla negatiivinen vaikutus insuliinineritykseen ihmisillä, joilla on reseptorin riskivariantti. Tätä tarkoitusta varten vertasimme ihmisiä, joilla oli 2 kopiota riskivariantista (oranssi), ihmisiin joilla oli 2 kopiota normaalista variantista (siniset pylväät) ja katsoimme, miten he reagoivat 3 kk:n melatoniinihoitoon. Kuten kuvasta näkyy, melatoniini huononsi merkitsevästi riskivariantin kantajien insuliinineritystä. Herää siis kysymys, onko olemassa ryhmä ihmisiä, joiden pitäisi varoa melatoniinin käyttöä? Vai pitäisikö meidän testata, voidaanko melatoniinin vaikutusta estämällä parantaa insuliinieritystä?
- Aikaikkuna: tärkeää toimia ajallaanKansainväliset hankkeet etenevät, vaikka huonommilla edellytyksillä (lääketeollisuus siirtyy muualle)Ilman suomalaista panostusta tiedon omistus- ja soveltamismahdollisuudet eivät meidän käsissämme
- Lopuksi muutama sanaa siitä, tiedämmekö todella mikä diabetes on. Tältä kuva näytti 1980 kun aloitin, noin 10-15 prosentilla oli T1D , muilla todennäköisesti T2D.
- Lopuksi muutama sanaa siitä, tiedämmekö todella mikä diabetes on. Tältä kuva näytti 1980 kun aloitin, noin 10-15 prosentilla oli T1D , muilla todennäköisesti T2D.
- Noin 10 vuottamyöhemmin kuvasimme Tiinamaija Tuomen kanssa kolmannen diabetesmuodon, LADA:n (LatentAutoimmune Diabetes in Adults) aikuisten autoimmuunin diabeteksen. Tämä diabetesmuoto oli melkein yhtä tavallinen kuin perinteinen T1D.
- Entäs miltä näyttää kuva vuonna 2014?
- Alustavat tulokset viittaavat siihen, että diabeteksen kirjo on monimutkaisempi kuin nykyinen yksinkertaistettu jako muutamaan alaryhmään antaa ymmärtää.
- Henkilökohtainen käsitykseni on,että diabetes on jatkumo, jossa T1D ja T2D ovat ääripäitä, mutta nämä ääripäät edustavat melko pientäosaa kaikista diabeetikoista. Valitettavasti lähes kaikki lääketutkimukset on tehty näillä ”ihannepotilailla”, joten valtaosalla potilaista ei ole näyttöä lääkkeiden vaikutuksista. Tämän vuoksi on tärkeää pystyä tulevaisuudessa sijoittamaan kaikki potilaat jatkumon oikeaan paikkaan sekä ennustamaan heidän tautinsa kulku, miten he hyötyvät tai eivät hyödy eri lääkkeistä. Toivon, että nämä projektit auttaisivat meitä kehittämään diabetespotilaan GPS:n 10 lähivuoden aikana.
- Ehkä tärkein kokemukseni näinä vuosina on ollut se että jos haluamme ymmärtää kokonaisuuden; miten diabetes syntyy, alaryhmien erikoispiirteet sekä niihin liittyvät ongelmat, ei riitä nähdä puita vaan meidän täytyy nähdä koko metsä. Voi olla ettemme ymmärrä kaikkia mitä näemme, mutta näkeminen on ymmärtämisen edellytys.