1. Mecanismos de acción ¿Es una THS para la menopausia? 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM Barcelona, 24-25 abril 2008 Mª Concepción Navarro Moll

2. Isoflavonas. Mecanismos de Acción a. Genómicos Actividad antioxidante Inhibición enzimática Otros b. No genómicos 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

3. GEN 0.3  0.2  M 1 15  7.0 nM 31 Harris et al ExpBiolMed 2005; 230:558-568 Mueller et al. ToxicolSci 2004 80: 14-25 Afinidad relativa Activación Mecanismos genómicos. Interacción con RE 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

4. IF isoflavonas Actuación de isoflavonas sobre el receptor estrogénico  Mueller et al., Toxicol Sci, 2004; 80: 14-25

5. Interacción de isoflavonas con el receptor  estrogénico Categoría de SERM de la genisteína Pike et al (1999) EMBO J. 18: 4608-4618 Raloxifeno Genisteína 17  -estradiol

6. Características de la interacción de las isoflavonas con los receptores estrogénicos Genisteína y receptores estrogénicos grado de afinidad que el 17 β -estradiol Unión preferente Receptor β 30 veces que al receptor α Receptor β versus Receptor α actividad transcripcional ≥ 1000 veces Diferencias actividad transcripcional con 17 β -estradiol proporción de unión Receptor β ERE An et al. JBiolChem 2001; 276:17806-17814 Kostelac, Rechkemer & Briviba. JAgricFoodChem 2003;51: 7632-7635 Reclutamiento de coactivadores para RE  y no para RE  Mueller et al ToxicolSci 2004; 80: 14-25 Liu et al. MolEndocrinol 2003; 17: 346-355 Hong et al. Biochem BiophysResCom 2004; 317: 259-264 Acetilación de histonas nucleares + 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

7. LOCALIZACIÓN PRIMORDIAL DE RECEPTORES  y  Breithofer et al., JSteroidBiochemMolecBiol 1998; 67: 421-429 Markiewicz et al., JSteroidBiochemMolecBiol, 1993;45:399-405 Davis et al, RecentProgHormRes, 1999; 54:185-210 Kuiper et al. Endocrinology 1998; 139: 4252-4263 Thornton et al. JInvDermatol 2003; 8: 100-103       SNC [lóbulo frontal (aprendizaje, memoria)] sistema cardiovascular, hueso, tracto urinario vejiga urinaria piel  SNC hígado útero, glándula mamaria, placenta    1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

8. Concentraciones de fitoestrógenos en fluidos biológicos 1000 veces superior a la de 17 β -estradiol en orina Isoflavonas Menor actividad estrogénica que 17 β -estradiol Capacidad de modulación de receptores estrogénicos Setchell & Cassidy JNutr 1999; 129: 7582 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

9. Mecanismos genómicos (II). F ijación a otros receptores nucleares 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

10. Mecanismos genómicos (II). F ijación a PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

11. Mecanismos genómicos (II). F ijación a PPAR γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ ) RE PPAR  Adipogénesis Osteogénesis Genisteína  0.1  M Genisteína  1  M + - - + Activación PPAR  crecimiento celular Apoptosis MCF7 Sasaki et al. Pathobiology 2001; 69: 258-265 Dang et al. JBiolChem 2003; 278: 962-967 Actividad antiinflamatoria Chacko et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005;289: 908-915 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro Efectos de la genisteína Osteogénesis, adipogénesis y células tumorales ¿Dependientes balance RE y PPAR activados?

12. Mediadores de acciones no genómicas de respuesta rápida (segundos o minutos) Mecanismos no genómicos Presión arterial Watson CS, Pappas TC, Gametchu B EnvironHealthPersp. 1998 ;103: 41-50 Receptores de membrana Inducción de síntesis en hepatocitos Actuación sobre SHBG Adlercreutz et al JSteroidBiochem 1987; 27: 1135-1144 Loukovaara et al. Steroids 1995; 60: 656-661 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

13. Mecanismos de Acción Aromatasa 5  -reductasa 17  -OHDH Sulfatasas Sulfotransferasas Inhibición enzimática Topoisomerasas Cinasa ribosómica S-6 Histidincinasa Ornitindecarboxilasa Tirosincinasa Ciclooxigenasa Lipooxigenasa 7  - hidroxilasa turnover estrogénico Akiyama et al. JBiolChem 1987; 262: 5592-5595 Almstrup et al. EnvironHealthPersp 2002; 110: 743-748 Weber et al. ProcSocExpBiolMed 1999; 221:131-135 Pelissero et al JSteroidBiochemMolecBiol 1996; 57: 215-223 Chen et al. Jsteroid BichemMolecBiol 1997; 61: 107-115 Le Bailet al. LifeSci 2000; 66: 1281-1291 Markovits et al CancerRes 1989; 49:5111-5117 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

14. receptores para factores de crecimiento EGF, ILGF, PDGF, TGF,... Fosforilación tirosina Eicosanoides LT y PG expresión oncogenes (c-fos, c-jun) Mecanismos de Acción Inhibición tirosincinasa Nakashima, Koike & Nozawa MolPharmacol 1991; 39: 475-480 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

15. Actividad antioxidante Isoflavonas Potencia antioxidante Genisteína Equol Daidzeína ROS + RNS + defensas antioxidantes Mecanismos de Acción actividad de enzimas antioxidantes superoxido dismutasa glutation peroxidasa glutation reductasa xantino oxidasa aniones superoxidos daño dérmico inducido por UV Ruiz-Larrea et al FreeRadRes 1997; 26.63-70 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

16. cinasas Genes diana eNOS MnSOD Cit c ox RE de membrana Genisteína RE nuclear Factor de transcripción Actuación de la genisteína sobre las defensas antioxidantes 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

17. Ca ++ intracelular entrada Ca ++ captación Ca ++ por retículo AMPc producción NO-sintasa unión Tx A 2 a su receptor plaquetario respuesta vasodilatadora inducida por la Ach actividad TNF  + FGF + VEGF TGF- β 1 diferenciación celular proliferación celular Mecanismos de Acción Otros Dalu et al. The prostate 1998; 37: 36-43 Walker et al. Circulation 2001; 103: 258-262 Squadrito et al. Atherosclerosis 2002; 163: 339-347 Nakashima, Koike & Nozawa MolPharmacol 1991; 39: 475-480 Fotsis et al. Jnutr 1995; 125: 790S-797S Figtree et al. JAmCollCardiol 2000; 35: 1977-1985 Dobrydneva et al.JCardiovascPharmacol 2002; 40:399-410 Nakashima et al. MolPharmacol 1991; 39:475-480 Liu et al. Endocrinology 2005; 146: 1312-1320 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

18. Actividad inhibidora de la angiogénesis Factor-1 inducible por la hipoxia (HIF-1), (regulador del gen del VEFG) Inducción de apoptosis MAPK calcio intracelular potenciación Caspasa 3 Mecanismos de Acción Otros Po et al. BrJNutr 2002; 88: 463-469 Sergeev. BiochemBiophys Res Com 2004; 321: 462-467 Fotsis et al. JNutr 1995; 125: 790S-797S 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

19. HMGCoA reductasa secreción apoB síntesis colesterol expresión LDLr síntesis extrarrenal 1,25-(OH) 2 colecalciferol (1,25-D3) CYP 27B1 + CYP24 Cross et al. J Nutr 2004; 134: 1207S-1212S Mecanismos de Acción Otros Borradaile et al. BiochemJ 2002; 366: 531-539 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

20. ISOFLAVONAS Una THS para la menopausia Y algo más……. 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

21. Muchas gracias por su atención

22. Represión de la formación de TNF- α mediada por la interacción de genisteína con el receptor β An et al. JBiolChem (2001) 276: 17808-17814 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro

23. Actividad luciferasa mediada por interacción de Genisteína con receptores β AnJ et al. JBiolChem (2001) 276: 17808-17814 1 er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM. MCNavarro