2. Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nel mondo 1 1. The World Health Report, 2000, WHO Geneva, 2000. Mortalità (%) *Cardiovascular disease, ischemic heart disease and cerebrovascular disease. † Worldwide defined as Member States by WHO Region (African, Americas, Eastern Mediterranean, European, South-East Asia and Western Pacific)
3. Risk Factors Diabetes Hypertension Myocardial Infarction Congestive Heart Failure Death Continuum cardiovascolare Ventricular Dilation Remodelling Atherosclerosis and LVH
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13. La piramide dell’evidenza Trials clinici in popolazioni a rischio Colesterolo molto elevato con cardiopatia o infarto Colesterolo moderatamente elevato in soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto Colesterolo normale con cardiopatia o infarto Colesterolo alto con assenza di cardiopatia o infarto Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi 4S PLAC I/II, KAPS, REGRESS CARE WOSCOP AFCAPS/TexCAPS
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15. Distribuzione del colesterolo totale: Pazienti con e senza eventi coronarici Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9. Il 35% degli eventi coronarici si verifica in pazienti con TC < 200 mg/dL 150 200 Colesterolemia totale (mg/dL) 250 300 Senza eventi Con eventi Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up
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18. Aggiornamento ATP III (2004): Obiettivi LDL ed Inizio della Terapia in Differenti Categorie di Rischio Adattato da Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227 – 39 > 70 70 < 70 Rischio molto elevato : SCA, o CHD con/ DM, FR multipli 160 130 130 100 Inizio TLC mg/dl > 190 > 160 > 130 (100–129 considerare terapia farmacologica) > 100 (<100 considerare terapia farmacologica) Terapia farmacologica mg/dl < 160 < 130 < 100 < 100 (facoltativo < 70) < 70 Obiettivo LDL mg/dl Categoria di rischio Rischio basso : 0–1 fattori di rischio Rischio moderato : 2+ fattori di rischio (rischio <10%) Rischio moderatam. elevato : 2+ fattori di rischio (rischio a 10 anni tra 10% e 20%) Rischio elevato : CHD o CHD equivalente (rischio a 10-anni >20%) Se LDL <100 mg/dL
23. Profilo farmacocinetico di una selezione delle principali statine no sì sì no Metabolismo CYP450 3A4 no sì sì no Metaboliti clinicamente significativi duplice: renale/epatica duplice: renale/epatica principalmente epatica duplice: renale/epatica Eliminazione plasmatica sì no no sì Idrofilica sì sì sì sì Epatoselettiva 17% <5% 14% 20% Biodisponibilità 1,9 SIMVASTATINA 2,0 14 19 Emivita* (ore) * L’eliminazione T1/2 del farmaco e metaboliti, se ci sono Rosuvastatina, riassunto caratteristiche del prodotto Atorvastatina, riassunto caratteristiche del prodotto Simvastatina, riassunto caratteristiche del prodotto Pravastatina, riassunto caratteristiche del prodotto PRAVASTATINA ATORVASTATINA ROSUVASTATINA
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25. Cosa ci si può aspettare dall’impiego delle differenti statine? Studio CURVES Riduzione di C-LDL/dose Mean LDL-C reductions at 80-mg doses: LIPITOR ® 80 mg (qd)=54% vs lovastatin 80 mg (40 mg bid) =48%, P >0.05. Jones PH, on behalf of the CURVES investigators. Am J Cardiol 1998; 81:582-587. Mean % LDL-C reduction 0 Pravastatin Fluvastatin Simvastatin Lovastatin Atorvastatin -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 80 mg (40 mg bid) (qd) 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 20 mg 40 20 mg 40 mg mg
26. Rosuvastatina vs le altre statine: efficacia nel ridurre il C-LDL a basso dosaggio Elaborato da Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160. Variazioni di C-LDL rispetto al basale (%) 0 -10 20 -30 -40 -50 -60 10 mg * -5 -15 -25 -35 -45 -55 20 mg ** 40 mg † 10 mg 20 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg rosuvastatina 10mg (-46%) 40 mg * p<0,002 vs atorvastatina 10 mg; simvastatina 10, 20, 40 mg; pravastatina 10, 20, 40 mg ** p<0,002 vs atorvastatina 20, 40 mg; simvastatina 20, 40, 80 mg; pravastatina 20, 40 mg † p<0,002 vs atorvastatina 40 mg; simvastatina 40, 80 mg; pravastatina 40 mg Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina STUDIO STELLAR
32. Costo medio/mg delle statine presenti nel PFN 2005 e milligrammi di principio attivo necessari per la riduzione dell’1% del colesterolo 0,705 0,0528 Simvastatina 0,455 0,0807 Rosuvastatina 1 0,0625 Pravastatina 1 0,0303 Lovastatina 2,068 0,0179 Fluvastatina 0,484 0,0805 Atorvastatina Milligrammi necessari per 1% riduzione Costo medio/mg Statina
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36. Aggiornamento ATP III (2004): Obiettivi LDL ed Inizio della Terapia in Differenti Categorie di Rischio Adattato da Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227 – 39 > 70 70 < 70 Rischio molto elevato : SCA, o CHD con/ DM, FR multipli 160 130 130 100 Inizio TLC mg/dl > 190 > 160 > 130 (100–129 considerare terapia farmacologica) > 100 (<100 considerare terapia farmacologica) Terapia farmacologica mg/dl < 160 < 130 < 100 < 100 (facoltativo < 70) < 70 Obiettivo LDL mg/dl Categoria di rischio Rischio basso : 0–1 fattori di rischio Rischio moderato : 2+ fattori di rischio (rischio <10%) Rischio moderatam. elevato : 2+ fattori di rischio (rischio a 10 anni tra 10% e 20%) Rischio elevato : CHD o CHD equivalente (rischio a 10-anni >20%) Se LDL <100 mg/dL
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38. ATP III : 3 CATEGORIE DI RISCHIO A. Pazienti con cardiopatia ischemica o malattie equivalenti B. Pazienti con fattori di rischio multipli ( 2+ ) C. Soggetti con 0-1 fattori di rischio I SOGGETTI CON 2 O + FATTORI DI RISCHIO vengono suddivisi a loro volta in 3 livelli in base al rischio assoluto di eventi coronarici maggiori a 10 anni 1. alto rischio > 20% 2. rischio moderatamente alto : 10-20% 3. rischio moderato < 10%
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44. Cumulative Impact of Simple Cardiovascular Protective Medications Cumulative risk reduction if all four therapies are used: 75% Absolute risk reduction: 15%, NNT = 6 Fonarow GC et al. Am J Cardiol 2000;85:10A–17A. Yusuf S. Lancet 2002;360:2–3. Cardiovascular (CV) Event = CV death, myocardial infarction, or stroke LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol Relative Risk 2 Yr. CV Event Rate None --- 20% Aspirin 25% 15% Beta Blocker 25% 11.3% ACE Inhibitor 25% 8.4% Lipid-lowering Rx 30% 5.9% LDL-C 100 70 mg/dL 16% 5.0%
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Notes de l'éditeur
Reference: 1. The World Health Report 2001, WHO Geneva, 2001. Atherothrombosis is the underlying condition that results in events leading to myocardial infarction, ischemic stroke, and vascular death. As such, the leading cause of death of the estimated 55,694,000 people worldwide who died in 2000 was atherothrombosis, manifested as cardiovascular disease, ischemic heart disease and stroke (52% of deaths). Other main causes of death were: AIDS (5%) violent death (12%) pulmonary disease (14%) infectious diseases (19%) cancer (24%). 1
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Alcuni punti sul profilo farmacocinetico di rosuvastatina: l’eliminazione di rosuvastatina non dipende dal metabolismo del citocromo P450 in maniera clinicamente significativa. 1 Per questo motivo, la probabilità di interazione con altri farmaci smaltiti attraverso questa strada è ridotta. Dovrebbe essere osservato che circa il 50% dei farmaci, comprese atorvastatina e simvastatina, metabolizzati dal sistema del CYP450, sono metabolizzati attraverso la via del 3A4. 2 È stata evidenziata una duplice via di escrezione, renale ed epatica. La rosuvastatina possiede una natura relativamente idrofila. 3 Una molecola idrofila è potenzialmente molto più selettiva verso le cellule epatiche rispetto a una molecola lipofila. Coerentemente con la sua natura di molecola idrofila, rosuvastatina si dimostra altamente selettiva per i suoi effetti nelle cellule epatiche rispetto alle cellule non epatiche (fibroblasti) 4 . Bibliografia: McTaggart F et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin, a new 3- hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A reductase inhibitor. Am J Cardiol 2001;87 (suppl):28B-32B. Horsmans Y. Differential metabolism of statins: importance of drug-drug interactions. Eur Heart J Suppl 1999;1(Suppl T) T7-T12. Buckett L et al. Selectivity of ZD4522 for inhibition of cholesterol synthesis in hepatic versus non-hepatic cells. Atherosclerosis 2000;151:41 abs MoP29:W6.
The impact on clinical outcomes of the differences in lipid-altering effects between treatments shown in this chart is not known.
Un ampio studio randomizzato in aperto, effettuato su 2431 pazienti con ipercolesterolemia primaria ha confrontato gli effetti sul C-LDL di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina e altre statine di comune impiego, attraverso tutto il range dei dosaggi (rosuvastatina 10-40 mg, atorvastatina 10-80 mg, simvastatina 10-80 mg, pravastatina 10-40 mg). A tutti i dosaggi, rosuvastatina risulta significativamente più efficace dei corrispondenti livelli di dose mg-equivalente delle altre statine. Il dosaggio più basso di rosuvastatina (10 mg) presenta efficacia significativamente maggiore rispetto a simvastatina 20-40 mg e pravastatina 20-40 mg. A 20 mg rosuvastatina è più efficace anche di 40 mg di atorvastatina e di 80 mg di simvastatina. Bibliografia: 1. Jones PH, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial) Am J Cardiol 2003;93:152–160.
Esaminiamo più attentamente alcuni di questi studi. I grandi trial di esito con statine nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari hanno chiaramente dimostrato che le Statine riducono la mortalità totale, la mortalità coronarica, la morbilità coronarica e l’incidenza di ictus nei soggetti coronaropatici. La riduzione dell’incidenza di ictus sembrerebbe sovrapponibile a quella degli eventi coronarici.
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L’interazione di molteplici fattori di rischio può determinare aumenti moltiplicativi, piuttosto che additivi, di rischio CV. Questi diagrammi di Venn illustrano gli aumenti del rischio associati alla presenza di molteplici fattori di rischio CV in 2 ipotetici pazienti di sesso maschile di 40 anni, in confronto al rischio CVD di un uomo di 40 anni non fumatore, con CT 185 mg/dL e PAS 120 mmHg, non intollerante al glucosio e che non presenta LVH. Il diagramma sulla sinistra illustra l’interazione dei fattori di rischio in un paziente con livelli moderatamente elevati di CT (5,4 mmol/L [210 mg/dL]), ipertensione (PAS 165 mmHg), e intolleranza al glucosio. Mentre ciascun singolo fattore di rischio causa un aumento del rischio CVD compreso tra 1,3 e 1,9 volte, l’interazione di tutti i 3 fattori di rischio determina un aumento di 4,5 volte del rischio CVD. Il diagramma sulla destra mostra l’interazione dei fattori di rischio in un paziente con elevati livelli di CT (6,1 mmol/L [235 mg/dL]) e grave ipertensione (PAS 195 mmHg), fumatore. Ciascun fattore di rischio singolo determina un aumento del rischio CVD compreso tra 1,7 e 3,0 volte. La coesistenza di tutti i 3 fattori di rischio determina un aumento del rischio di 8,7 volte.
Intensive LDL-C goals for high risk patients Key points: Clinical trial evidence led to proposed modifications of the ATP III low-density lipoprotein (LDL-C) goals and cut points for therapeutic lifestyle changes (TLC) and drug therapy. AHA/ACC recently updated guidelines for secondary prevention for patients with coronary heart disease (CHD) and other atherosclerotic vascular disease. These guidelines include recommendations regarding lipid management. Additional Background Information: Factors that place patients in the very high-risk category include the presence of established cardiovascular disease plus the following: Multiple major risk factors, especially diabetes Severe and poorly controlled risk factors, especially continued cigarette smoking Multiple risk factors of the metabolic syndrome, especially high triglycerides (TG) ≥200 mg/dL plus non –high-density lipoprotein ( HDL-C) ≥130 mg/dL with HDL-C <40 mg/dL and 4) Acute coronary syndromes From Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239: For high-risk patients, the recommended LDL-C treatment goal remains <100 mg/dL. However, an optional target of <70 mg/dL is a reasonable clinical strategy for persons considered to be at very high risk. Any person at high risk who has lifestyle-related risk factors is a candidate for TLC to modify these risk factors, regardless of LDL-C level. As before, whenever the baseline concentration is ≥130 mg/dL, simultaneous initiation of an LDL-C-lowering drug and dietary therapy is recommended. If LDL-C is 100 to 129 mg/dL, the same now holds. Smith SC Jr et al. Circulation 2006; 113:2363–2372: Patients at high risk include those with established atherosclerotic vascular disease. A recent update to the AHA/ACC guidelines for secondary prevention further supports the intensive reduction of LDL-C in patients with coronary heart disease and other atherosclerotic vascular disease. The recommended LDL-C treatment goal in these patients is <100 mg/dL, but a target of <70 mg/dL is now considered a reasonable strategy. Any person at high risk who has lifestyle-related risk factors is a candidate for TLC to modify these risk factors, regardless of LDL-C level. Whenever the baseline LDL-C concentration is ≥100 mg/dL, initiation of an LDL-C–lowering drug and dietary therapy is recommended. If baseline LDL-C is 70 to 100 mg/dL, it is now reasonable to lower it to <70 mg/dL. ATP III=National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III AHA=American Heart Association ACC= American College of Cardiology Non-HDL-C=non-high-density lipoprotein cholesterol HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol References: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-239. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA; AHA/ACC; National Heart, Lung, and Blood Institute. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006;113:2363-2372.
Cumulative impact of simple cardiovascular protective medications This slide shows the expected cumulative benefit of secondary prevention therapies based on the risk reductions demonstrated in randomized clinical trials with evidence based secondary prevention therapies. References: Fonarow GC, Gawlinski A. Rationale and design of the Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program at the University of California Los Angeles. Am J Cardiol . 2000 Feb 10;85(3A):10A-17A. Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002;360:2-3.