IV Hematology Forum, St. Petersburg, 2016

1. РЕЦИДИВЫ
ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ
ЛИМФОМЫ: ПРОБЛЕМЫ И
ПУТИ РЕШЕНИЯ
Бабичева Лали Галимовна
Кафедра онкологии ГБОУ ДПО РМАПО

2. С 2011г по 2015г в регистр включено 13.500 пациентов
из 44 центров
Наибольшая активность:
Калуга ГУЗ ООД Благовещенск ГБУ
ОКБ
Нальчик ГБУЗ РОД
Москва ГУЗ ГОБ №62 Дзержинск МУЗ
БСМП
Мурманск ГОБУЗ
ОКБ
Вологда БУЗ ВО ОКБ Волгоград ГБУЗ
ОКОД №1
Иркутск ГБУЗ ООД
С.Петербург СпбГМУ Красноярск КГБУЗ
ККБ
Пенза ГБУЗ ООД
Ульяновск ГУЗ ОКОД С.Петербург ГБУЗ
Ленинградская
ОКБ
Ульяновск ГУЗ УО
ОКБ
Самара ГБОУ ВПО
СамГМУ
С.Петербург ГУЗ ГКБ
№31
Ижевск БУЗ УР РКОД
Н.Новгород ГБУЗ
ОКБ Семашко
Барнаул КГБУЗ АКОД

3. Регистр НХЛ – 2015
(распределение 4512 больных по нозологиям МКБ10)
56%
2513
1%
53
11%
478
5%
246
27%
1222
ДВККЛ
Опухоль Беркитта
Фолликулярная л-ма
Т-клеточные л-мы
Другие и неуточненные
типы НХЛ

4. У большинства пациентов с Фолликулярной
лимфомой возникнет рецидив/рефрактерность в
течение заболевания
1Kahl B, et al. Cancer 2010;116:106–14
2Horning SJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:712–9
3Czuczman MS, et al. Blood 2012;119:3698–704;
4Estimated from EORTC20981 trial: Van Oers MH, et al. J Clin Oncol 2010;28:2853–8
Варианты терапии
лимитированы
Результаты паллиативной терапии1–3
Медиана ВБП < 1 года
Медиана ОВ < 3 лет
10 рефрактерные
45 прогрессируют в течение 5 лет
45 длительность
ответа > 5 лет
22 рефрактерны
ко 2 линии
терапии
23 ответ > 2.5 лет ко 2
линии терапии
Медиана ОВ > 5
лет4
У большинства из данных
пациентов в итоге будет
отмечен рецидив
Могут быть снова назначены
R + химиотерапия
Медиана ОВ > 10 лет
Из каждых 100 пациентов ФЛ, получивших R+ПХТ

5. Рецидив/рефрактерная ФЛ
Gallagher CJ, et al. JCO, 1986; 4:1470–1480
Trneny M et al. Blood (ASH) 2008, 1014, updated
Фаза заболевания Выживаемость (годы)
Диагноз 9.2
Первый рецидив 4.6
Второй рецидив 3.5
Третий рецидив 1.2
Johnson PW, et al. J Clin Oncol 1995; 13:140–147.

6. Основные принципы выбора лечебной
тактики при рецидивах ФЛ
 Распространенность и локализация рецидива
 Наличие неблагоприятных факторов прогноза (FLIPI,
GELF: >3 нодальных очагов >3 cм; экстранод.очаг >7 см; В-
симптомы; спленомегалия; плеврит, асцит; лейкопения <
1,0х109/л, тромбоцитопения <100х109/л; лейкемический
состав периф. крови)
 Возраст пациента
 Коморбидность
 Вариант предшествующей терапии
 Время наступления рецидива
 Предпочтения пациента

7. Варианты ведения пациентов с
рецидивами ФЛ
 Наблюдай и жди
 Стандартная терапия
 Ритуксимаб в монорежиме +/- поддержка
 Химиоиммунотерапия +/- поддержка
 АутоТСК
 АллоТСК
 Лучевая терапия
 Новые агенты
 Бендамустин
 Новые моноклональные антитела
 Малые молекулы селективные ингибиторы киназ
 Иммуномодуляторы
 Активаторы противоопухолевого иммунного ответа

9. Бендамустин в лечении больных иНХЛ,
резистентных к ритуксимабу (n=100)
 Отсутствие ответа на терапию
 Прогрессирование на фоне любого этапа
лечения
 Прогрессирование в течение 6 месяцев после
завершения лечения (R + ХТ +
поддерживающее лечение)
 Режим введения: Бендамустин - 120 мгм2
1, 2-й день
Kahl B et al. Cancer 2010;116:106–14

10. Бендамустин в лечении больных иНХЛ,
резистентных к ритуксимабу (n=100)
 Медиана возраста – 60 лет (31-84)
 III-IVстадии – 76%
 Медиана числа линий
химиотерапии – 2 (1-6)
 Резистентность к последней ХТ –
36%
 Общая эффективность – 75%
 ПРнПР -17%, ЧР – 58%
 Медиана ВБП – 9,3 мес
 Токсичность I-II ст: анемия -10%,
тромбоцитопения-25%,
нейтропения – 61%
Kahl B et al. Cancer 2010
Монотерапия
бендамустином1
ВБП(%)
100
80
60
40
20
0 1 2
Время (годы)

11. КОМБИНАЦИЯ БЕНДАМУСТИН (B) + РИТУКСИМАБ (R) В
ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВОВ И РЕФРАКТЕРНЫХ ФОРМ иНХЛ
Исследование Режим Кол-во
больных
ОЭ ПР ЧР БПВ
(медиана)
Robinson et al.
2008
B 90мг/м2 (d2+3)+R
375мг/м2 (d1) x 4-6
66 92% 55% 38% 23 месяца
Rummel et al.
2005
B 90мг/м2 (d1+2)+R
375мг/м2 (d1) x ≤4
63 90% 60% 30% 24 месяца
Lakner et al.
2011
B 90мг/м2 (d1+2)+R
375мг/м2 (d1) x 4-6
62 83% 44% 39% 41 месяц
Robinson K.S. et al. J.Clin Oncol 2008 Sep;26(27):4473-9
Rummel et al. J.Clin Oncol 2005 May;23(15):3383-9
Lakner V. et al. Annals of Oncol 2011 Jun;22(4):309

12. ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РОССИЙСКОГО
ПРОТОКОЛА BEN-RUS-004O ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ
режима BR (бендамустин + ритуксимаб)
Название
ПРОСПЕКТИВНАЯ МНОГОЦЕНТРОВАЯ НАБЛЮДАТЕЛЬНАЯ
ПРОГРАММА
Оценка рутинного применения комбинированной терапии
бендамустином и ритуксимабом с последующей поддерживающей
терапией ритуксимабом у пациентов с рецидивами или
рефрактерными индолентными В-клеточными неходжкинскими
лимфомами
Планируемый
набор
Включено 100 больных
Количество
центров
37 центров
Координатор
проекта
Председатель Российского общества онкогематологов, зав.кафедрой
онкологии ГБОУ ДПО РМАПО, член-корр.РАН, д.м.н., профессор
Поддубная Ирина Владимировна

13. ЕНА 2014

14. Индолентные НХЛ (n=59)
III-IV стадии 48 (81%)
Вариант иНХЛ
ФЛ
ЛМЛ
ЛМЗ
Б-нь
Вальденстрема
53%
29%
10%
8%

15. Эффективность режима BR при иНХЛ
(оценено 54 больных)
83%
Прогрессирование - 9 больных
Фолликулярная лимфома – 5
Лимфома из малых лимфоцитов – 2
Лимфома из клеток маргинальной
зоны - 2
IV стадия -у 8 из 9 пациентов
первичная резистентность - 6 из 9

16. Survival Function
Complete Censored
0 5 10 15 20
Survival Time
-0,1
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
CumulativeProportionSurviving
Отдаленные результаты:
Survival Function
Complete Censored
0 5 10 15 20
Survival Time
-0,1
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
CumulativeProportionSurviving
Survival Function
Complete Censored
0 5 10 15 20
Survival Time
-0,1
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
CumulativeProportionSurviving
Общая выживаемость
Бессобытийная
выживаемость
Безрецидивная
выживаемость

17. Характеристика 13 больных с
рецидивами
медиана времени до развития рецидива – 15 мес (от 3 до 22 мес)
Фолликулярная лимфома – 8
Лимфома из малых лимфоцитов – 3
Макроглобулинемия Вальденстрема – 2
III-IV стадии - у 12 из 13 пациентов
Первичная резистентность - у 8 из 13 больных
более 3 линий химиотерапии в анамнезе - у 10 из 13 больных

18. Оценка эффективности режимов B-R и F-R при
рецидивах индолентных лимфом
B-R (114) F-R (105)
Фолликулярная лимфома 53 (46%) 49 (47%)
Медиана возраста 69 лет 66 лет
IV стадия 72% 61%
Поражение КМ 53% 50%
FLIPI ≥ 3 40% 36%
> 2 линий терапии 15% 18%
Терапия Ритуксимабом 40% 43%
ASH 2014: BR versus FR in Patients with Relapsed Follicular, Indolent, or Mantle Cell
Lymphomas 8-Year Follow-up Results of the Randomized Phase III Study NHL-2-2003
M.Rummel, C.Balser, U.Kaiser et al. (oral presentation, poster N145)

19. Оценка эффективности режимов B-R и F-R при
рецидивах индолентных лимфом
ASH 2014: BR versus FR in Patients with Relapsed Follicular, Indolent, or Mantle Cell
Lymphomas 8-Year Follow-up Results of the Randomized Phase III Study NHL-2-2003
M.Rummel, C.Balser, U.Kaiser et al. (oral presentation, poster N145)
B-R (108) F-R (99) P
Общий ответ 82% 49% <0.0001
Полная ремиссия 39% 16% =0.0004
Частичная
ремиссия
43% 33%
Стабилизация 6% 16%
Прогрессия 7% 13% <0.0001
Не известно 5% 4%
Медиана БРВ 34 мес 12 мес =0.000064
Медиана ОВ 110 мес 50 мес =0.012

20. Бендамустин + Бортезомиб + Ритуксимаб
- Велкейд 1,6 мгм2 1,8,15,22
- Бендамустин 90 мгм2 1, 2
- Ритуксимаб 375 мгм2
1,8,15,22 и 1-й день
каждого след курса
 63 больных
 ОО – 88% (ПР-53%)
 Медиана ВБП 14,9 м
- Велкейд 1,3 мгм2 1,4,8,11 д
- Бендамустин 90 мгм2 1, 4 д
- Ритуксимаб 375 мгм2 1 день
 30 больных иНХЛ
 ОО- 83%
 2-л ВБП – 47%
Fowler N, JCO 2011 VERTICAL Study Frieberg JW, Blood 2011

21.  Бортезомиб - 1,6 мг/м2 в
1,8,15,22 дни
 Ритуксимаб – 375 мг/м2
1,8,15 дни – цикла 1, в 1-й
день – циклов 2-5
 Цикл – 35 дней
2011-08, Lancet Oncol., 12(8): 773-84. Epub 2011 Jul 1.
2006-2008 г 676 пациентов
Режим VcR 336 пациентов R в монорежиме 340 пациентов
VcR R
ОО (р=0,002) 59% 37%
ПР/ПРн (р=0,145) 13% 6%
Медиана ВБП (р=0,012) 9,5 мес 6,7 мес
Медиана времени до
след.лечения (р=0,103)
14,8 мес 9,1 мес
1-летняя ОВ (р=0,65) 83% 76%
САЕ (нейтропения, диаррея,
тромбоцитопения)
22% 16%

22. Появляются новые лечебные подходы для
улучшения результатов терапии рефрактерных ФЛ
Улучшить эффективность
имеющихся вариантов
терапии
Снизить токсичность и риск
развития вторых опухолей
Инновационные
терапевтические подходы с
новыми
противоопухолевыми
мишенями
Дополнение стандартных терапевтических подходов новыми препаратами, а также
новыми комбинациями направлены на разрешение нереализованных потребностей в
терапии ФЛ
Новые препараты:
Офатумумаб: моноклональные анти-CD20 антитела I типа II поколения
Газива: гликоинженерное полностью гуманизированное анти-CD20 антитело II типа
Леналидомид: иммуномодулятор
Иделалисиб, ибрутиниб: малые молекулы селективные ингибиторы киназ
Пидилизумаб: анти-PD-1 - активаторы противоопухолевого иммунного ответа

23. Анти-CD20 антитела
Klein C et al. mAbs 2013; 5:1, 22–33
 ОФАТУМУМАБ
 Связывается с эпитопом малой петли
CD20
 Малая петля находится в
непосредственной близости к В-
клеточной поверхности
 Упрощает прикрепление коротко-
живущих компонентов комплемента к
мембране клетки
 Может усиливать связывание
комплемента и CDCC

24. Офатумумаб при Ритуксимаб-
рефрактерной ФЛ

25. ОО-11.2% ПР/ПРн-2.6% Медиана ВБП 6.6 мес
Czuczman M et al, Blood 2012, 119(16):3698-704
Офатумумаб при Ритуксимаб-
рефрактерной ФЛ

26.  GA 101 - первые
гуманизированные, глико-
инженерные анти CD20 МКА
II типа
 В сравнении с ритуксимабом:
 Усиление индуцированной гибели
клеток
 Усиление антитело-зависимой
клеточной цитотоксичности (ADCC)
Третье поколение анти CD20 МКА -
Обинутузумаб
Mössner E, et al. Blood 2010;115:43934402;
Niederfellner G, et al. Blood 2011;
Heavy chain
CD20 peptide
Glycoengineering
Light chain

27. Обинутузумаб
1000 мг в/в. Дни 1, 8 и 15 Цикл 1;
День 1 Цикл 2–6 (цикл 28 дней)
Бендамустин
90 мг/м2/день в/в; День 1 и 2 циклов
1–6 (цикл 28 дней)
GADOLIN: Дизайн исследования (NCT01059630)
Исследование III фазы по оценке применения комбинации препаратов бендамустин и
обинутузумаб в сравнении с монотерапией бендамустином для лечения пациентов с
рефрактерной/рецидивной индолентной Неходжкинской лимфомой
иНХЛ – индолентная неходжкинская лимфома;
G-B – обинутузумаб плюс бендамустин; G - обинутузумаб
G-B
B
Рефрактерные к
ритуксимабу CD20+
иНХЛ
(вкл. ФЛ, МКЛ и
ЛМЛ)
(N=413)
G-поддержка
ПО/ЧО/СЗ
R
1:1
Обинутузумаб
1000 мг в/в
каждые 2 месяца
на протяжении 2
лет или до
прогрессирования
заболевания
Бендамустин
120 мг/м2/день в/в; День 1 и 2 циклов
1–6 (цикл 28 дней)
Факторы стратификации:
• Подтип НХЛ (ФЛ vs прочие)
• Предшествующая терапия (≤2 vs >2)
• Тип рефрактерности (R-моно vs R-хемо)
• Регион
• Международное, открытое, рандомизированное исследование,
• Ответ оценивался по результатам КТ, проводимого после окончания индукции; далее каждые 3 месяца на
протяжении 2 лет, затем каждые 6 месяцев
 L.H. Sehn et al, 2015 ASCO Annual Meeting,
 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr
LBA8502)

28. GADOLIN: Характеристики пациентов
Характеристика
G-B
(n=194)
B
(n=202)
Медиана возраста, лет (диапазон) 63 (34–87) 63 (21–87)
Мужской пол, n (%) 110 (57) 118 (58)
FLIPI на момент постановки диагноза, n/пациентов с
известными данными (%)
Низкий (0–1) 42/155 (27) 34/165 (21)
Промежуточный (2) 47/155 (30) 58/165 (35)
Высокий (≥3) 60/155 (39) 67/165 (41)
Неизвестно 6/155 (4) 6/165 (4)
β2 микроглобулин на момент установки диагноза,
n/пациентов с известными данными (%)
<3.5 mg/L 145/185 (78) 136/183 (74)
≥3.5 mg/L 40/185 (22) 47/183 (26)
Вовлечение костного мозга на момент включения,
n/пациентов с известными данными (%)
60/187 (32) 69/188 (37)
Экстранодальное поражение на момент включения,
n/пациентов с известными данными (%)
107/194 (55) 98/201 (49)
Большая опухолевая масса (>6 см) на момент
включения, n/пациентов с известными данными (%)
66/194 (34) 70/199 (35)

29. GADOLIN: Основные характеристики
заболевания
19,6 22,3
80,4 77,7
0
20
40
60
80
100
G-B
(n=194)
B
(n=202)
Rв комбинациис
химиотерапией*
R-монотерапия
ФЛ - фолликулярная лимфома; ЛМЗ - лимфома маргинальной зоны, включая
экстранодальные формы, узловые формы и селезеночные; ЛМЛ – лимфома из малых
лимфоцитов; МВ – Макроглобулинемия Вальденстрема
Пациенты(%)
79,9 82,2
13,9 9,4
0
20
40
60
80
100
G-B
(n=194)
B
(n=202)
МВ
ЛМЛ
ЛМЗ
ФЛ
Тип рефрактерности к ритуксимабу
* Включая пациентов с прогрессированием на фоне
индукционной терапии ритуксимабом или в течение 6
месяцев поддерживающей терапии
Пациенты(%)
6.2 7.9
0.5
Тип лимфомы

30. GADOLIN: Ответ на терапию
* Пациенты, находящиеся на стадии индукционной терапии, в анализ данных не включались. Пациенты, у которых оценка ответа проводилась более чем
через 60 дней после окончания индукционной терапии считались выбывшими из наблюдения.
** В оценку наилучшего ответа на терапию не включались пациенты, которые еще не прошли первую оценку ответа на терапию
Ответ на терапию к окончанию
индукции (НРС)
Наилучший ответ к 12 месяцам терапии
(НРС)
69.2
63.0
78.7 76.7
Пациенты(%)
Пациенты(%)
• 19 пациентов на данный момент продолжаю индукционную терапию (G-B, n=6; B, n=13)*
11,7 18,5
9,0
9,010,1
9,5
58,0 50,8
11,2 12,2
0
20
40
60
80
100
G-B… B…G-B
n=188
B
n=189
5,7 7,6
4,7 4,110,9 11,7
62,0 59,4
16,7 17,3
0
20
40
60
80
100
G-B
n=192*
B
n=197*
ПО
ЧО
СЗ
ПЗ
Нет данных
G-B
n=192**
B
n=197**
НРС, независимая радиологическая служба

31. GADOLIN первичная конечная точка: ВБП
ВБП, оценённая НРС G-B (n=194) B (n=202)
События, n 71 (37%) 104 (51%)
Медиана ВБП, мес. (95% ДИ) НД (22.5–НД) 14.9 (12.8–16.6)
Стратиф. ОР (95% ДИ) 0.55 (0.40–0.74)
Значение p p=0.0001
14.9
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Время (месяцы)
ВБП
0.0
194
202
157
149
106
86
75
42
47
26
27
13
7
4
2
1
1
Кол-во
с риском
G-B
B
Медиана наблюдения:
21 месяц
G-B
B
Цензурировано
+

32. GADOLIN Заключение:
Терапия комбинацией препаратов обинутузумаб и бендамустин
продемонстрировало статистически и клинически значимое увеличение ВБП
по сравнению с монотерапией бендамустином

33. Иммуномодуляторы
Стимулируемые иммунные клетки
TNK
• Т-клетки: ингибиторы PD-1
• Дендритические клетки: TLR9-
аго (CpG)
• Макрофаги: Anti-CD47
• NK клетки: - анти-KIR
- анти-CD137
Таргетная терапия
• Талидомид, леналидомид
• Цитокины: IL2, IL12, IL21, IFNα, G-
CSF, GM-CSF
Неспецифическая стимуляция
Mφ

34. Леналидомид – механизм действия:
антиангиогенное, стимуляция медиаторов Т-клеток и NK-клеток, реализация
синапса между Т-клетками и опухолевыми В-клетками.
Ramsay AG et al, Blood 2009; 114(21): 4713-20
Desai M et al., J Hematology and Oncology 2013 , 6:55
Ramsay AG et al, British Journal of Haematology 2013; 162(1): 15-24
T
Cell

35. Леналидомид в монотерапии и в комбинации с ритуксимабом
при лечении рецидивов/рефрактерных ФЛ
 Проспективное рандомизированное исследование, n = 91
Результат лечения L LR
Общий ответ, n (%) 24 (53,3%) 35 (76,6%)
Полный ответ, n (%) 9 (20,0%) 18 (39,1%)
Частичный ответ, % 33,3% 37,0%
Медиана ВБП, годы 1,1 2,0
2-л ВБП, % 27% 52%
ВБП ОВ
J. Leonard, et al. JCO. 2015 33(31):3635-40

36. Ингибиторы инозитолтрифосфокиназы дельта (PI3K) для лечения
рефрактерных к ритуксимабу и терапии, включающей алкилирующие
агенты, индолетных неходжкинских лимфом.

37. Copanlisib
Dreyling M et al. Blood 2014; 124(21): 1701-1701
Flinn I et al. Blood 2014; 124(21): 802-802.
Gopal AK et al. New England Journal of Medicine 2014; 370(11): 1008-1018
O´Connor O et al., EHA 2015
Delta/Gamma
i.v.
n ORR CR
Copanlisib 16 44% 13%
Idelalisib 72 54% < 10%
Duvelisib 31 65% 16%
TGR 1202 12 42% na
Иделалисиб

38. Исследование II фазы : применение ингибитора PI3K-Delta
Иделалисиба у больных иНХЛ с рефрактерностью к
Ритуксимабу и алкилирующим препаратам.
 125 больных
 ФЛ - 58%,
 ХЛЛ - 22%,
 ЛМЗ- 12%,
 ЛМЛ - 8%
 иделалисиб 150 мг внутрь х 2
р/день
 Медиана возраста 64 года
 Медиана предшествующих
линий терапии 4 (2-12)
 ОЭ - 56%
 ПР - 10%
 ЧР – 12%
 Стабилизация – 34%
 Медиана ВБП 11,4 мес.,
ОВ – 30,8 мес.
Ajay K. Gopal, ASH 2014
Salles GA et al. ICML 2013;

39. Исследование I/II фазы: Применение ингибитора PI3K-Delta
Иделалисиба в комбинации с Ритуксимабом, Бендамустином либо
обоими у больных рецидивами иНХЛ
 79 больных : 59 ФЛ, 15 ХЛЛ, 5 ЛМЗ
 Медиана возраста - 61
Стадия IV - 58%
Медиана линий терапии -3 (1 -11)
Получали: R-ХТ-98%,
алкилаты -86%
Sven de Vos, ASH 2014
(Leonard et al., ICML 2013)

40. Post-Study Therapy
Disease
Progression
Arm A
(N=250)
Arm B
(N=125)
Placebo (BID)
GS-1101 (150 mg BID)
Screening
Randomized
Initial Therapy
Continuing
Therapy
Study 124
Investigators’ choice
2/1 Randomization
R, 375 mg/m2
x 4 weeks
R, 375 mg/m2
x 4 weeks
Every 8 weeks x 4
Every 8 weeks x 4
Stratification Factors
Histology (Follicular Lymphoma vs. Others)
High Tumor Burden (GELF High vs. Low)
Time since completion of last therapy (<18 vs. >18 months)
124 Study Design
Study 124: Idelalisib in Combination with Rituximab
in Patients with Previously Treated iNHL (Phase 3)
Исследование 124 (IIIфаза): Иделалисиб в
комбинации с Ритуксимабом у больных рецидивами
и рефрактерными иНХЛ

41. Исследование 125 (IIIфаза): Иделалисиб в комбинации с
Ритуксимабом и Бендамустином у больных рецидивами и
рефрактерными иНХЛ
GS-US-313-0125 Study Design:
Idelalisib in Combination with Rituximab and Bendamustine in Patients
with Previously Treated iNHL (Phase 3)

42. Фаза I: Иделалисиб + Ритуксимаб +
Леналидамид (поиск дозы) при рецидивах ФЛ
Цели:
• Титрование дозы леналидомида в сочетании с
ритуксимабом и иделалисибом при рецидивах
ФЛ
• Безопасность, предварительная эффективность
Фаза I
3+3 Дизайн (Рецидив ФЛ)
Расширение
Рецидив ФЛ
Иделалисиб 150 мг/д-21д
цикл 28 д x 48нед
Ритуксимаб еженед x 4
Леналидамид 10, 15, 20, 25
цикл 28 д x 48нед
N = до 20
Иделалисиб + Ритуксимаб +
Леналидамид
Оттитрованная доза (n=10)
Alliance A051102

43. Опухоль
CD20
B
Ритуксимаб
ADCC
CDC
Апоптоз
Микроокружение
NK
CT-011
PD-1
CT-011
PD-1
↑ ADCC NK клеток
↑ цитотоксичностьT-клеток
T
T
Гипотеза: Пидилизумаб усиливает эндогенный противоопухолевый иммунитет.
Посредством активации NK клеток , он способен усиливать ADCC и тем самым
повышая эффективность последующей терапии ритуксимабом
Пидилизумаб (CT-011)-белок запрограммированной клеточной гибели,
гуманизированные МКА, моделирующие иммунный ответ путем
ингибирования рецептора PD-1 на Т-клетках
+ Ритуксимаб при Рецидивах и рефрактерной ФЛ

44. Пидилизумаб 1 2 3 4
n = 30
Ритуксимаб Дни 17 24 31 38
Пациенты с ответом на терапию
дополнительно получили 8
введений пидилизумаба 1 раз в
4 нед
Пидилизумаб + Ритуксимаб при рецидивах ФЛ
• Пидилизумаб – 3.0 мг/кг один раз в 4 недели (максимально12 циклов)
• Ритуксимаб - 375 мг/м2 еженедельно 4 введения, начиная с 17-го дня первой
инфузии пидилизумаба
Westin et al, Lancet Oncol, 2014

45. Характеристика пациентов
Больных - 30
Возраст медиана 61
35-79
Пол мужчины 17 (57%)
женщины 13 (43%)
FLIPI 1 низкий 41%
средний 24%
высокий 35%
FLIPI 2 низкий 24%
средний 48%
высокий 28%
Пред. лечение Медиана линий терапии 1 (1-4)
Ритуксимаб 100%
Медиана количества введений 6
Химиотерапия 69%
Westin et al, Lancet Oncol, 2014

46. Нежелательные явления
(> 10% не связаны с применением пидилизумаба)
0 10 20 30 40 50
Anorexia
Diarrhea
Pruritus
Hypotension
Cough
Neuropathy
Sweating
Edema
Nausea
Pain
Dyspnea
Neutropenia
Respiratory Infection
Thrombocytopenia
Leukopenia
Anemia
Fatigue
% of Patients with Events
Grade 1
Grade 2
3 и 4 степени НЯ
не зарегистрированы
Westin et al, Lancet Oncol, 2014

47. Непосредственная эффективность режима
Пидилизумаб + Ритуксимаб
Количество (%)
Включено 30
Оценено 29
Общий ответ (ПР+ЧР) 19 (66%)
Полная ремиссия 15 (52%)
Частичная ремиссия 4 (14%)
Регрессия опухоли
всего
25 (86%)

48. • ВБП коррелирует с FLIPI1 (низкий/средний – медиана не достигнута в
сравнении с высоким -13.7мес p=0.01)
• и FLIPI2 (низкий/средний – не достигнута; высокий - 14.1мес, p=0.006)
Медиана ВБП общая - 18.8 мес
Медиана ВБП ответивших – не достигнута
Выживаемость без прогрессирования
Пидилизумаб + Ритуксимаб

49. DAG InsP3
BCR
Nucleus
SYK
CXCR4/5
CD79A
CD79B
• Cell Viability
• Cell Adhesion
• Cell Migration
and Homing
Lyn/Fyn
BTK
P
PLCg
P
P
PKCb
IKK
PI3K
ibrutinib
CXCL12/13
Ибрутиниб: ингибитор сигнальных
путей (В-клеточного рецептора)
Simplified signaling pathway adapted from
Buggy and Elias. Int Rev Immunol. 2012;31:119-13 and
de Rooij et al. Blood. 2012;119:2590-2594.
3

50.  Основания для
инициации :
в группе ФЛ в
исследовании I фазы
(N=16)
ОО 55% при дозе ≥ 2.5
мг/кг.
Медиана длительности ответа
= 13.4 месяцев
Монотерапия ибрутинибом при
рецидивирующий/рефрактерной фолликулярной лимфоме:
Предварительные результаты исследования фазы 2 Consortium
Ибрутиниб (N=40),
560 мг/день, внутрь
непрерывное дозирование 28-дневными циклами
до прогрессирования или неприемлемой
токсичности
Рестадирование
КТ на неделе 8, затем –
каждые 12 недель
Bartlett N., et al., ASH 2014, poster 800
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18
Time (Months)
%AliveandProgression-Free
Progression-Free Survival
ОО-30%
1-летняя ВБП - 50.1%
(доверительный интервал 35.3, 71.1%)

51. Место ВД ХТ и аутологичной трансплантации
костного мозга при фолликулярной лимфоме
 В первом рецидиве заболевания
 Недостаточный ответ на 1 и 2 линии
терапии

52. .
Rohatiner A Z et al. JCO 2007;25:2554-2559
Рецидивы ФЛ: ВД ХТ с аутоТГСК
 121 больных с рецидивами
ФЛ получали ВД ХТ
 Медиана наблюдения
- 13,5 лет
 57 больных живы,
41 – без рецидива
от 9-19 лет
 PFS и OS выше
после ВД ХТ

53. Le Gouill, S. et al. Haematologica 2011;96:1128-1135
Figure 2. Outcome of patients (under the age of 70 years) according to transplantation at first progression: ----
transplanted patients (n=42); ---- non-transplanted patients (n=111)
Выполнение аутоТКМ в первом рецидиве и
выживаемость пациентов с фолликулярной лимфомой
Бессобытийная выживаемость Общая выживаемость

54. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
 Интенсивно изучаются новые препараты
направленного действия:
 Ингибиторы протеосом
 Ингибиторы BTK
 Иммуноконъюгаты
 Иммуномодуляторы
 Ингибиторы PI3K-Delta
 Новые анти CD20 МКА
 И т.д.
 Появляются новые данные по эффективности, по
токсичности и по возможной резистентности.