El ponente presentó las controversias en torno al uso de corticoides en EPOC. Señaló que la EPOC se debe a una inflamación de tipo neutrofílico, sin respuesta a los corticoides, a diferencia del asma. Aunque los corticoides inhalados reducen ligeramente las exacerbaciones, también lo hacen los broncodilatadores, sin efectos secundarios. Los corticoides no reducen la progresión de la enfermedad ni la mortalidad en EPOC. Su uso debe revisarse dado el riesgo de efectos adversos a larg

1. Simposium Ferrer
Ámsterdam, 24 de septiembre de 2011
Hacia
un tratamiento
más personalizado
de la EPOC

2. Simposium Ferrer
Ámsterdam, 24 de septiembre de 2011
Hacia
un tratamiento
más personalizado
de la EPOC

3. © 2012 Ferrer Grupo
Edita: EdikaMed S.L
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91 702 19 70 / 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmen-
tos de esta obra.

4. 1. INTRODUCCIÓN 1
2. PRESENTACIÓN 3
Juan Ruiz Manzano
(Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona)
3. PONENCIAS 5
Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC 5
Peter Barnes
(National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino
Unido)
Indacaterol. Desarrollo clínico 11
Ronald Dahl
(Aarhus University Hospital, Dinamarca)
Indacaterol en el tratamiento de la EPOC 15
Marc Miravitlles
(IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona)
4. DEBATE 21
Moderador: Juan Ruiz Manzano
(Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona)
5. BIBLIOGRAFÍA 24

6. INTRODUCCIÓN
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) se caracteriza por su heterogeneidad
y los diferentes fenotipos que presentan los
pacientes. Por estos motivos, se impone
la personalización de los tratamientos con
el objetivo de conseguir broncodilatación y
mejorar la calidad de vida de los enfermos,
reduciendo la mortalidad y las complicaciones.
Estos relevantes aspectos fueron abordados
en el simposium «Hacia un tratamiento más
personalizado de la EPOC», organizado por
Laboratorios Ferrer y celebrado en Ámsterdam
el día 24 de septiembre de 2011, donde se
presentó la nueva opción terapéutica en
esta patología, –el broncodilatador de larga
duración INDACATEROL–, comercializado en
España con el nombre de Oslif® Breezhaler®.
1

8. PRESENTACIÓN
Juan Ruiz Manzano
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,
Badalona, Barcelona
El profesor Ruiz Manzano comenzó el acto agrade-
ciendo su presencia a todos los asistentes, neumólo-
gos y otros especialistas implicados en la atención al
Las novedades en el tratamiento
paciente con EPOC, así como a los Laboratorios Ferrer
de la EPOC se centran en
por la organización de la reunión científica.
conseguir una broncodilatación
A continuación, inició su disertación sobre las noveda-
eficaz, para mejorar la calidad de
des en el tratamiento de la EPOC, centradas en un nuevo
vida de los pacientes y reducir la
enfoque, cuyo objetivo principal es conseguir una bronco-
mortalidad y las complicaciones
dilatación eficaz, porque así se mejora la calidad de vida
de la enfermedad
de los pacientes y se reduce la mortalidad y las complica-
ciones: «Para conseguir estos objetivos (1), generalmente
utilizamos las guías de práctica clínica, que se publican
La EPOC es una enfermedad
y actualizan constantemente y que están realizadas por
heterogénea, teniendo en cuenta
expertos, como la excelente Guía EPOC 2009 Separ-Alat
los diferentes fenotipos que van
(2), la reciente actualización del ACP (3) o la GesEPOC
a marcar la línea de actuación
(4). Todas estas guías se basan, fundamentalmente, en
terapéutica
el tratamiento escalonado, con volumen espiratorio máxi-
mo en el primer segundo (FEV1 en sus siglas en inglés) y
síntomas como parámetros guías. Pero estas guías, curio-
samente, no cuentan con la adecuada implementación y
cumplimentación: la mayoría de los pacientes están sien-
do tratados, pero sin utilizar las guías (5)».
En su opinión, las guías de tratamiento escalonado
deben revisarse, ya que la EPOC es una enfermedad he-
terogénea, que afecta «de muchas maneras a nuestros
pacientes, porque no todos son iguales. Hay que tener
en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la
línea de actuación terapéutica (6)».
3

10. PONENCIA | 1
Controversias en torno al uso
de corticoides en EPOC
Peter Barnes
National Heart and Lung Institute. Imperial College,
Londres, Reino Unido
El profesor Peter Barnes comenzó su intervención enfermedades se caracterizan por el aumento de
agradeciendo la invitación a participar en el simposio. la expresión de múltiples genes inflamatorios, que
Su disertación se centró en el uso de corticosteroides están regulados por factores de transcripción proin-
en EPOC, un tema que reconoció que es «controverti- flamatorios, como el factor nuclear kappa beta (NF-
do» debido a que «la mayoría de gente utiliza los corti- kB) (diapositiva 1). «De hecho, NF-kB está activado
coides inhalados de forma incorrecta». de manera similar en asma y EPOC: pero, mientras
La inflamación del tracto respiratorio tiene un el asma puede controlarse fácilmente y de manera
papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, habitual con dosis bajas de corticosteroides inhala-
«pero sabemos que el tipo de inflamación en estas dos –porque es una enfermedad sensible a estos
enfermedades es distinto, por las diferentes célu- fármacos–, la EPOC no responde habitualmente
las inflamatorias y mediadores de inflamación que ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo
participan». A nivel molecular, se sabe que ambas que es una enfermedad resistente a ellos», recordó.
Según su criterio, la paradoja es comprender
cómo pueden obtenerse unas respuestas tan di-
ferentes a los corticosteroides cuando la base
El asma puede controlarse fácilmente
molecular de estas enfermedades es la misma.
y de manera habitual con dosis bajas
«Sabemos que un tratamiento de prueba basado
de corticosteroides inhalados –porque
en corticosteroides orales es una manera muy útil
es una enfermedad sensible a estos
de diagnosticar el asma, particularmente en los
fármacos–, la EPOC, sin embargo, no
pacientes de los que no estamos seguros de su
responde habitualmente ni siquiera a
diagnóstico: esperamos ver una mejora de la fun-
dosis altas de corticosteroides, por lo
ción pulmonar y los síntomas a las dos semanas,
que es una enfermedad resistente a
aproximadamente. Pero al probarlo en pacientes
ellos
con EPOC, no responden. Y, si lo hacen, es porque
5

11. Diapositiva 1
tienen asma, en lo que denominamos "síndrome Un relevante trabajo realizado por Alberto Papi
overlap" ("síndrome de solapamiento"), que ronda en Italia (7) se centró en la búsqueda de estos pa-
el 10% de los pacientes. Por supuesto que este gru- cientes «reversibles» de EPOC, definidos por una
po de pacientes puede beneficiarse de los corticos- mejora mayor del 50% del FEV1 tras administrarles
teroides inhalados», apuntó. broncodilatadores. Los resultados demostraron que
los pacientes «reversibles» difieren de los «no rever-
Diferencias entre asma y EPOC sibles» por tener un nivel de óxido nítrico exhalado
más alto y por tener también un número más alto
El asma es una enfermedad de inflamación eosi- de eosinófilos en el esputo. «De este modo, estos
nofílica. Fisiológicamente se caracteriza por la hiper- pacientes, al tener más altos los niveles de óxido
reactividad bronquial, que produce los síntomas y nítrico exhalado y eosinófilos, tienen las caracterís-
por ser una enfermedad que responde a los corti- ticas de la inflamación asmática. Por lo que estos
costeroides. Por su parte, la EPOC se debe, predo- pacientes "reversibles" tienen ambas enfermeda-
minantemente, a un tipo de inflamación de tipo neu- des a la vez», recalcó.
trofílico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta Pero, si se toma la mayoría de pacientes de
a los corticosteroides. «Pero este grupo del 10% de EPOC, éstos no muestran respuesta a corticoste-
pacientes con EPOC que responden a corticosteroi- roides. Un trabajo en el que participó el ponente
des tienen síndrome overlap y son los que podrían en 1997 (8) buscaba la respuesta inflamatoria en
beneficiarse de los corticosteroides», reiteró. pacientes con EPOC, observándose un aumento en
el número de macrófagos y neutrófilos en el espu-
to. Pero, aun tras una alta dosis de corticosteroides
orales, no se consiguió ninguna reducción en ningu-
La EPOC se debe,
na de las células inflamatorias.
predominantemente, a un tipo de
Los corticosteroides inhalados han sido muy uti-
inflamación de tipo neutrofílico,
lizados en el tratamiento de la EPOC, especialmen-
sin hiperreactividad bronquial ni
te para reducir las exacerbaciones. Otro trabajo rea-
respuesta a los corticosteroides
lizado en Italia (9) en este sentido, el primer ensayo
6

12. clínico controlado con corticosteroides inhalados
y su efecto en exacerbaciones, no mostró efecto Se tiende a utilizar dosis altas
de este grupo de fármacos en las exacerbaciones, de corticoides inhalados, con el
excepto en las severas, en las que se presentó un consiguiente riesgo de efectos
ligero efecto estadísticamente significativo en un secundarios, como osteoporosis
análisis post hoc. «La cuestión es si esto es clíni- y fracturas, además de cataratas,
camente relevante y creo que la respuesta es que infecciones pulmonares y agravar
no», afirmó. patologías como diabetes,
Los corticosteroides inhalados han sido utilizados hipertensión o úlcera péptica
por la mayoría de los médicos que tratan la EPOC,
porque muchos estudios muestran una ligera reduc-
Sabemos que casi todos los
ción en las exacerbaciones, con una disminución en
efectos de salmeterol/fluticasona
el número de ingresos hospitalarios. Pero se ve el
en EPOC son a través de
mismo tipo de reducción utilizando broncodilatado-
res de larga duración, como tiotropio, «sin ningún
salmeterol, un betaagonista
efecto antiinflamatorio, por lo que sabemos, y con-
sigue una reducción similar en las exacerbaciones».
realizado muchos otros estudios y una revisión siste-
Los datos del estudio INSPIRE (Investigando
mática de más de 13.000 pacientes con EPOC que
Nuevos Estándares para la Profilaxis en la Reduc-
han recibido corticoides inhalados ha mostrado que
ción de Exacerbaciones), que comparó tiotropio con
no hay ningún efecto a la hora de reducir la progresión
salmeterol/fluticasona (10) mostraron que no hay
de la enfermedad (11). El motivo es que los corticoi-
ninguna diferencia entre ambas opciones terapéu-
des inhalados fracasan en la supresión de la inflama-
ticas en la reducción de las exacerbaciones. «Sa-
ción», recordó.
bemos que casi todos los efectos de salmeterol/
El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD
fluticasona en EPOC son a través de salmeterol, un
Health, Hacia una revolución en la EPOC) incluyó
betaagonista», recordó el ponente. Tampoco hay un
alrededor de 6.000 pacientes con EPOC que fue-
efecto aditivo en la reducción de exacerbaciones
ron seguidos durante un periodo de tres años (12).
en EPOC con un antagonista muscarínico de larga
El criterio principal de valoración (endpoint) fue
duración y un corticosteroide inhalado, por lo que
la mortalidad y, como señaló el profesor Barnes,
la elección del fármaco que se utilice para prevenir
«lamentablemente ninguno de los tratamientos la
las exacerbaciones debe basarse en la seguridad a
redujo significativamente, aunque salmeterol/fluti-
largo plazo de estos medicamentos.
casona tuvo un efecto más significativo con una p
de 0,52 no estadísticamente significativa, pero que
Los corticosteroides inhalados muestra claramente una tendencia de reducción
no reducen la progresión de la mortalidad». En este ensayo, la rama flutica-
sona alcanzó los niveles más altos de mortalidad,
de la enfermedad
aunque, de nuevo, de manera no estadísticamente
«Como la EPOC es una enfermedad inflamatoria, significativa. En total, se han realizado 9 estudios
mucha gente cree que los corticoides inhalados de- observando la mortalidad (11) o cuentan con datos
berían funcionar como tratamiento al reducir la infla- que permiten analizarla y no hay ninguna prueba de
mación, lo que a su vez reduciría la progresión de la que los corticoides la reduzcan en EPOC.
enfermedad. Los resultados de los cuatro primeros «En asma sabemos que, cuando los pacientes
estudios relativamente grandes que observaron si los no están controlados con dosis bajas de corticoi-
corticosteroides inhalados reducían la progresión de des inhalados, podemos aumentar la dosis para
la enfermedad, medida por la disminución del FEV1 conseguir un mejor control, aunque debe recono-
en tres años, fueron completamente negativos, se cerse que esta mejora es moderada (13). No hay
analicen como se analicen. Desde entonces se han un solo estudio en la literatura científica que haya
7

13. pertensión o úlcera péptica. También los principales
La inflamación del tracto respiratorio estudios han mostrado un nuevo riesgo de estos
tiene un papel relevante, tanto en el fármacos que no se ve en el asma: desarrollar infec-
asma como en la EPOC, pero el tipo de ciones pulmonares, incluyendo neumonía y tubercu-
inflamación en estas enfermedades losis, significativamente más altas en pacientes con
es distinto, por las diferentes células EPOC y dosis altas de corticosteroides», advirtió.
inflamatorias y mediadores
de inflamación que participan Efectos secundarios
de corticosteroides en EPOC
Una revisión sistemática de más de Los datos de la revisión Cochrane ya citada (11)
13.000 pacientes con EPOC que han muestran que los efectos secundarios de los corti-
recibido corticoides inhalados ha costeroides inhalados en EPOC en 47 estudios y
mostrado que no hay ningún efecto a 13.139 pacientes mostraron un aumento en la can-
la hora de reducir la progresión de la didiasis orofaríngea y la ronquera, pero no un efecto
enfermedad significativo en las fracturas o la densidad mineral
ósea. El experto, sin embargo, destacó que estos es-
tudios tenían una duración de tres años «y probable-
Los corticosteroides inhalados mente es preciso un periodo más largo antes de que
están indicados en pacientes con empiecen a observarse estos cambios en el hueso,
enfermedad grave, un FEV1 < 50% y que suceden muy despacio. También se observó un
exacerbaciones frecuentes aumento del riesgo de número de cataratas (14),
pero, para evaluar de manera clara el daño que se
hace con el uso de corticosteroides inhalados, está
mostrado una mejora en la EPOC al aumentar la claro que son necesarios estudios a largo plazo y ob-
dosis de corticoides inhalados. Y la razón es que no servar cuándo se producen estos cambios».
hay respuesta», recalcó el experto. Los datos del estudio TORCH, tanto en las ramas
Por este motivo, los médicos han tendido a utili- fluticasona como en salmeterol/fluticasona, mos-
zar dosis altas de corticosteroides inhalados, «que traron un aumento de la incidencia de la neumonía
es una manera paradójica de tratar la enfermedad: (12). «Estas neumonías fueron diagnosticadas por
en la práctica mayoría de pacientes con EPOC en los médicos, por lo que hubo gente que pensó que
Europa han sido tratados con las dosis máximas re- quizá no eran reales, porque no fueron confirmadas
comendadas». Estas dosis máximas tienen un alto por placas de tórax. Pero análisis subsiguientes con
riesgo de efectos secundarios de la absorción sis- rayos X confirmaron los resultados», explicó. Tam-
témica de los fármacos, principalmente a través de bién numerosos estudios han corroborado los re-
los pulmones, con alto riesgo de osteoporosis y frac- sultados de TORCH, como muestra otra revisión Co-
turas. Este hecho se amplifica porque los pacientes chrane (15), donde se observa un riesgo evidente
ancianos con EPOC tienen movilidad limitada, están de neumonía al recibir el tratamiento, con un riesgo
malnutridos y fuman. «Todos estos factores, a su relativo (odds ratio) de 1,62.
vez, son factores de riesgo de la EPOC y ahora sabe- Otro estudio de casos y controles realizado en
mos que la enfermedad, por sí misma, debido a su Canadá (16) con 175.906 pacientes con EPOC
componente inflamatorio sistémico, causa también identificados por rayos X registró 23.942 hospitali-
osteoporosis. Por lo que añadir corticosteroides in- zaciones por neumonía. «De nuevo hubo un riesgo
halados a dosis altas es un mecanismo añadido de significativo y marcado de desarrollar neumonía en
reducir el hueso. Y también sabemos que aumentan los pacientes que recibieron corticosteroides inha-
tanto el riesgo de causar cataratas como comorbi- lados. También se registró un aumento del riesgo
lidades que son muy comunes en el paciente con de morir de neumonía en los pacientes tratados
EPOC y que pueden empeorar, como diabetes, hi- con fluticasona», subrayó el ponente.
8

14. «En mi departamento estamos muy interesados
En la EPOC existe un estrés
en investigar por qué los corticosteroides fracasan
oxidativo que inactiva el proceso
en el tratamiento de la EPOC. Sabemos, como he
antiinflamatorio de los corticoides,
comentado, que la enfermedad tiene genes de in-
creando resistencia a estos fármacos
flamación activados, lo que lleva a un aumento de
la expresión de las proteínas inflamatorias, como
TNF-α e IL-8. Ambas están aumentadas en el espu-
Los corticosteroides no tienen un
to de los pacientes (8). Y la manera en que los cor-
efecto significativo en la inflamación
ticosteroides suprimen la inflamación es inhibiendo
ni tampoco en la progresión de
los genes que activan dicha inflamación, pero esto
la enfermedad, con una discreta
no sucede en los pacientes con EPOC, incluso con
reducción de las exacerbaciones
dosis máximas. Esto nos ha llevado a preguntarnos
graves
si hay algún mecanismo activo de resistencia a los
corticosteroides e impide que inhiban estas proteí-
nas inflamatorias», teorizó. ción de histonas y lleva a la supresión de la inflama-
Este mecanismo se ha observado hasta en célu- ción. Esto es exactamente lo que sucede cuando se
las simples: si se toman los macrófagos alveolares administran corticosteroides a los pacientes asmá-
de pacientes sanos, se ve que producen un media- ticos. Pero, por desgracia, en EPOC, el estrés oxida-
dor de inflamación llamado MIP-1α (17), que queda tivo inactiva la HDAC2 de una forma marcada (18).
marcadamente suprimido in vitro por la dexameta- De este modo, sin HDAC2 los corticosteroides no
sona, que también se utiliza a nivel clínico en una pueden inhibir más los genes inflamatorios, lo que
concentración de aproximadamente 10–8 M. «La se traduce en una resistencia completa a estos fár-
dosis terapéutica de dexametasona es extremada- macos. Y, lo que es peor, normalmente este HDAC2
mente efectiva para inhibir esta proteína inflamato- inhibiría los genes inflamatorios, pero, al final del
ria, mientras que en los macrófagos de los pacientes proceso, la enzima está totalmente inactivada. Por
con EPOC esta misma concentración no es efectiva. este motivo, todos los genes inflamatorios que están
Y lo mismo sucede si se miden otras proteínas infla- activados no podrán dejar de estarlo, lo que significa
matorias, como IL-8 y MMP-9, que son normalmente que la inflamación empeora y crece. Ahora sabemos
inhibidas por los corticosteroides, pero esto no suce- cómo realiza este proceso el estrés oxidativo, con la
de con los pacientes con EPOC», repitió. activación de la enzima PI3K-δ, que podemos inhibir
con fármacos que ya hemos utilizado en la práctica
clínica, como dosis bajas de teofilina y nortriptilina,
Amplificación y resistencia un antiguo antidepresivo tricíclico. Ambos fármacos
a los corticosteroides pueden revertir la resistencia a corticosteroides en
Para el experto, el motivo se basa en los episo- EPOC», detalló (diapositiva 2).
dios inflamatorios: en EPOC, el paciente fuma, lo Por lo tanto, cuando se trata de un paciente con
que causa un estrés oxidativo, que activa el NF-kB, EPOC, se le deben administrar corticosteroides inha-
que a su vez, activa sus propios genes inflamatorios lados para el control del asma asociada «porque es-
a través de la acetilación de histonas. Este proceso tas enfermedades pueden coexistir en un porcentaje
lleva a la activación de genes inflamatorios como de pacientes que ronda el 10%» Los corticosteroides
IL-8 y MMP-9. De este modo, al administrar un cor- no tienen un efecto significativo en la inflamación ni
ticosteroide al paciente, el fármaco combina con tampoco en la progresión de la enfermedad, con una
un receptor glucocorticoide que se dirige al núcleo discreta reducción de las exacerbaciones graves.
para encontrar genes de inflamación activados. Existe un alto riesgo de eventos adversos sistémicos,
«Estos receptores son altamente específicos. Son en especial diabetes y aumento del riesgo de infec-
como imanes moleculares para una enzima llamada ción pulmonar, incluyendo neumonía y tuberculosis.
HDAC2, ya que atraen a esta molécula a los genes También debe tenerse en cuenta que son medica-
de inflamación activados, lo que revierte la acetila- mentos «relativamente caros».
9

15. Diapositiva 2
Según el criterio del ponente, los corticosteroi- FEV1 ni en la mortalidad, y el discreto descenso en
des inhalados están indicados para pacientes con el número de exacerbaciones «parece que se debe
enfermedad grave, un FEV1 < 50% y exacerbaciones a la mala interpretación de los ensayos». Este hecho
frecuentes (> 2 al año) «porque es en estos pacien- explica por qué, en los ensayos con corticosteroides,
tes en los que hay cierto beneficio». Sin embargo, los pacientes son secuenciados al grupo placebo y,
a pesar de que este grupo de pacientes supone al abandonar la rama del fármaco, se sienten peor.
menos del 10% del total de pacientes con EPOC, «Y, si se toman pacientes naïve para corticosteroides
los corticosteroides inhalados en altas dosis se uti- inhalados, la evidencia confirma que no muestran
lizan en el 80% de los pacientes diagnosticados de ninguna reducción en el número de exacerbaciones,
EPOC, «al menos en el Reino Unido. Creo que esta por lo que esta reducción debe considerarse fruto
práctica está totalmente equivocada». del mal diseño de los ensayos clínicos», lamentó.
Barnes apuntó en este sentido que el uso de los Por último, el profesor Barnes recordó que la
corticosteroides inhalados en altas dosis para EPOC administración a altas dosis del fármaco aumenta
«debe reducirse significativamente en el futuro». el número de neumonías y otros efectos secunda-
Entre las preguntas a plantearse destaca si podrán rios de manera progresiva «según los vamos estu-
desarrollarse corticosteroides más efectivos. «Creo diando». «En el futuro, tendremos que restringir el
que sí podremos, con fármacos como teofilina y nor- uso de corticosteroides inhalados a pacientes muy
triptilina», opinó. Su intervención terminó reiterando seleccionados porque son tratamientos potencial-
que, aproximadamente, el 80% de los pacientes mente peligrosos. Esto implica muchos cambios
diagnosticados de EPOC en Reino Unido reciben cor- en la práctica clínica actual. Lamentablemente,
ticosteroides inhalados o combinaciones, cuando, muchos laboratorios farmacéuticos han promovi-
según las recomendaciones de las GOLD, deberían do el uso de los corticosteroides inhalados a dosis
ser apenas el 10%. altas: esto va en detrimento de nuestros pacientes
«Como he comentado varias veces, los corticoste- y, lo que pienso que es más deprimente, muchos
roides no tienen efectos antiinflamatorios en EPOC, líderes académicos también apoyan su uso. Creo
ni in vitro ni in vivo, y este dato está confirmado en que es algo totalmente equivocado: tenemos que
muchos ensayos clínicos», recalcó. Debe tenerse en hacer lo mejor para nuestros pacientes. Y lo mejor
cuenta también que las altas dosis de corticosteroi- que podemos hacer es no tratarlos con corticoste-
des inhalados no tienen efecto en el descenso del roides inhalados», sentenció.
10

16. PONENCIA | 2
Indacaterol
Desarrollo clínico
Ronald Dahl
Aarhus University Hospital, Dinamarca
El profesor Ronald Dahl comenzó su interven- como salbutamol, ipratropio y otros betaagonistas y
ción agradeciendo la invitación de Laboratorios Fe- antimuscarínicos que tienen un efecto corto y agudo
rrer a participar en la sesión científica, recordando en la disnea (21-27), en la duración del ejercicio (19,
que centraría su ponencia en indacaterol, un nuevo 20) «y quizá en la calidad de vida» (12, 19-32). «La
fármaco beta-2-agonista de actuación ultraprolon- aparición de los broncodilatadores de larga duración
gada, broncodilatador de 24 horas de duración, de- salmeterol y formoterol en nuestra práctica clínica
nominado Oslif® en España. «Habitualmente seña- fue claramente una mejora, pero no ofrecían los
lamos que la EPOC es una enfermedad irreversible mismos resultados clínicos. Hay algo en ellos que to-
comparada con asma, que es reversible. Y es cierto davía debemos comprender, porque tiotropio, un fár-
que tiene componentes irreversibles, como el enfi- maco antimuscarínico de 24 horas, se ha mostrado
sema, la destrucción alveolar o fibrosis en las vías superior al resto de tratamientos, incluso a bronco-
aéreas pequeñas y grandes (19-20). Sin embargo, dilatadores agonistas beta-2-adrenérgicos dos veces
también tenemos áreas en el pulmón y las vías aé- al día, y actualmente es un fármaco de referencia en
reas en las que la patología es, en cierto sentido, el tratamiento de calidad de la EPOC, como los cor-
similar a la del asma porque hay acumulación de ticosteroides inhalados lo son en el asma», recalcó.
mucosidad, hipertrofia de músculo liso y bronco- Cuando se dispone de un nuevo fármaco como
constricción e infiltración inflamatoria en la mucosa indacaterol, un nuevo broncodilatador, debe esta-
de la vía aérea (19-20), que aumentan el empeora- blecerse la dosis, el perfil de seguridad y si existen
miento de la EPOC y son componentes parcialmen- determinados fenotipos de asma que responden.
te reversibles», destacó. Un resumen de diferentes estudios (diapositiva 3)
Se ha observado que, cuando se prolonga la ac- muestra que, al incrementar la dosis a partir de
ción de un broncodilatador, los resultados clínicos 75 μg al día, la respuesta media de FEV1 24 horas
son mejores que con fármacos de acción más corta. después de la última dosis permite una mejor bron-
Como recordó, este efecto se ha visto con fármacos codilatación en distintos grupos y poblaciones.
11

17. Diapositiva 3
«Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de Dahl señaló que quizá pueda plantearse que
la población no alcanza las cifras esperadas o la se presente taquifilaxia a este efecto a lo largo del
broncodilatación máxima, mientras que con 150 μg tiempo, pero no se ha registrado la «pérdida del
la respuesta es máxima en la mayoría de pacien- efecto» en un seguimiento de 52 semanas, según
tes. Por eso se ha elegido esa cantidad en Europa, datos del estudio B2335S7SE.
mientras que en EE.UU. se han elegido 75 μg por Los datos de mortalidad muestran seguridad,
preocupaciones relativas a la posible seguridad de con independencia del rango de dosis de indaca-
dosis superiores, pese a que no hay evidencia. Es terol utilizado.
algo especulativo», indicó. En cuanto a la respuesta En su opinión, una de las preguntas por contestar
predicha, la mejora de 120 ml FEV1 se produce con es si debe utilizarse indacaterol como fármaco de pri-
la dosis de 75 μg de indacaterol. mera línea para el tratamiento de la EPOC o si debe
utilizarse tiotropio o si bien hay que utilizar la combi-
nación de ambos. «Tenemos que disponer de informa-
Con 75 μg, la respuesta media ción sobre la relación de estos fármacos y, para ello,
de la mitad de la población no existen tres trabajos enmascarados ("ciegos") que han
alcanza las cifras esperadas o la comparado los efectos de tiotropio: Inhance (32), In-
broncodilatación máxima, mientras time (33) e Intensity (34)», enumeró.
que con 150 μg la respuesta es El estudio Intensity comparó de manera directa
máxima en la mayoría de pacientes durante 12 semanas, indacaterol 150 μg y tiotropio
18 μg, en EPOC (35). Los pacientes tenían una me-
Los datos de mortalidad muestran dia de edad de 63 años, la mitad aproximadamente
seguridad, con independencia era fumador y el FEV1 tras un broncodilatador era de
del rango de dosis de indacaterol 1,52 l aproximadamente (35). Los resultados mos-
utilizado traron una broncodilatación, medida por FEV1 valle,
prácticamente idéntica en ambas ramas, de 1,44 l
El estudio intensity muestra para los pacientes que recibieron indacaterol, y de
como indacaterol frente a tiotropio 1,43 en los que recibieron tiotropio, con un cambio
presenta una mayor mejora de la medio del FEV1 valle desde el nivel basal de 70 y 80 ml,
disnea y de la calidad de vida del respectivamente (35).
paciente Sí se observaron cambios en la mejora de los sín-
tomas de la disnea en la rama indacaterol comparada
12

18. Diapositiva 4
con tiotropio a las 12 semanas, con mayor reducción También con indacaterol se consiguió una bronco-
en la puntuación del Índice de Transición de Disnea dilatación clínicamente significativa desde el primer
(TDI por sus siglas en inglés) y en el número de pacien- día, con independencia de la edad (38).
tes que alcanzaron la mejora significativa de disnea El perfil de seguridad a tres meses, en los pacien-
(35) tras recibir indacaterol (diapositiva 4). «Desde el tes que recibieron corticosteroides inhalados, mues-
punto de vista subjetivo, se produjo esta mejora. Pero tra que indacaterol funciona con independencia de
también se produjo con la medición de la respuesta la administración de estos fármacos. En cuanto a los
clínica global mediante el Cuestionario Respiratorio efectos secundarios, fueron similares en todos los gru-
St. George (SGRQ por sus siglas en inglés) de calidad pos y con independencia de la edad, excepto la tos,
de vida a favor de indacaterol (35)», destacó. ligeramente superior en la rama de indacaterol (38).
El estudio Intime, de dos semanas de duración, Pese a que todavía no se ha realizado un estudio
contó con periodos de lavado de 14 días observan- sobre las exacerbaciones, el análisis conjunto de ob-
do diferentes dosis de indacaterol, tiotropio y pla- servación de los ensayos muestra una reducción sig-
cebo (34). Los resultados mostraron que tanto in- nificativa de las tasas de exacerbaciones, alrededor
dacaterol 150 μg como 300 μg proporcionaron una del 5% en todas las ramas (39).
broncodilatación superior comparada con tiotropio Además, indacaterol proporcionó una broncodilata-
18 μg y placebo (34). ción clínicamente significativa en la semana 12 com-
parada con placebo, independientemente de la reversi-
Eficacia y seguridad de indacaterol bilidad del FEV1 a un SABA (short-acting beta-agonist) o
y sus comparadores a un SAMA (short-acting muscarinic antagonist), según
Los datos de los análisis conjuntos de diferentes sea el perfil del paciente con EPOC (40-41).
resultados clínicos de eficacia y seguridad en estu- «Estas mejoras en la disnea se mantienen en los
dios con indacaterol y comparadores mostraron la estudios durante más de seis meses (42): las dos
influencia de la edad o del uso de corticoides (36) en dosis de indacaterol son mejores que salmeterol,
la respuesta al tratamiento. Se registraron diferencias formoterol y tiotropio, y lo mismo sucede en el meta-
significativas entre los pacientes que recibieron corti- análisis al analizar la calidad de vida (42)», resumió.
costeroides inhalados y entre los que no los recibieron
en las ramas de tiotropio y formoterol, mientras que Perfil de seguridad de indacaterol
indacaterol proporcionó broncodilatación clínicamen-
te significativa en el día 1 comparado con placebo, En cuanto a la seguridad (43), «el intervalo QTc
con independencia del uso de corticosteroides (37). se ha investigado con detalle, tanto en los pacientes
13

19. terol, en pacientes con EPOC de moderada a grave»,
La combinación de broncodilatadores de aseguró el profesor Dahl.
diferentes clases farmacológicas puede Las guías de práctica clínica recomiendan en la ac-
mejorar la eficacia y disminuir el riesgo tualidad la adición de un segundo broncodilatador al
de efectos secundarios comparados tratamiento de la EPOC moderada para optimizar el
con el aumento de dosis de un único beneficio sintomático de los pacientes (45). De hecho,
broncodilatador la combinación de broncodilatadores de diferentes
clase farmacológicas puede mejorar la eficacia y dis-
Los estudios INTRUST 1 y 2 comparan minuir el riesgo de efectos secundarios comparados
la eficacia de indacaterol con tiotropio con el aumento de dosis de un único broncodilatador
frente a tiotropio solo y demuestran (45) y diferentes expertos han indicado la utilidad de
que la combinación aumenta el FEV1 la asociación de broncodilatadores de acción prolon-
en 70-80 ml frente a tiotropio solo, gada, un beta2 más un muscarínico, si la obstrucción
disminuyendo los efectos secundarios, de las vías aéreas se agrava (46).
eliminando los efectos cardiovasculares Los estudios INTRUST 1 e INTRUST 2 han abor-
y mejorando la calidad de vida dado esta cuestión, comparando la eficacia en la
broncodilatación de indacaterol y tiotropio frente a
tiotropio solo. La combinación mejoró significativa-
que recibieron el fármaco como en la rama placebo, mente la broncodilatación, aumentando el FEV1 valle
sin encontrarse prolongación de este intervalo ni nin- en 70-80 ml, comparado con la monoterapia (47)
guna otra influencia en la presión arterial o en el pul- (diapositiva 5). Otro estudio con un nuevo fármaco
so. Tampoco aparecieron eventos cardiovasculares antimuscarínico, denominado QVA149 (una combi-
como angina». Entre el 17-20% de los pacientes que nación de indacaterol y NVA 237), ha demostrado
recibieron indacaterol, experimentaron una tos seca que proporciona broncodilatación añadida, compa-
esporádica en los 15 segundos siguientes a recibir rado con indacaterol 300 y 600 μg, mejorando la
el fármaco por inhalación (44). No está relacionada calidad de vida (47), sin diferencias significativas en
con una broncoconstricción, y es bien tolerada, sin la frecuencia cardiaca media en 24 horas versus
necesidad de interrumpir el tratamiento. placebo o indacaterol (48). «Estos fármacos han de-
«El fármaco ha mostrado tener un perfil acepta- mostrado ser muy seguros al combinar estos dos
ble de seguridad. La incidencia total y el patrón de mecanismos betaagonistas y antimuscarínicos, sin
eventos adversos son similares a placebo y a los efectos cardiovasculares (49), por lo que podrían
comparadores activos tiotropio, salmeterol y formo- ser el futuro», pronosticó.
Diapositiva 5
14

20. PONENCIA | 3
Indacaterol
en el tratamiento de la EPOC
Marc Miravitlles
IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona
En la intervención del doctor Marc Miravitlles se la capacidad inspiratoria, una hiperinsuflación que
destacó el enfoque diferente del tratamiento de la reduce la tolerancia al esfuerzo y que se traduce en
EPOC que detallaría en su ponencia «y que pretende- la clínica en una disnea al esfuerzo (50). Estos fac-
mos que nos lleve a centrarnos más en los pacien- tores están correlacionados de forma muy estrecha»,
tes, yendo más allá de la función pulmonar, y a elegir precisó.
el mejor tratamiento que podamos administrarle a En su opinión, la hiperinsuflación es el elemento
cada individuo». que mejor explica la falta de actividad de los pa-
«En el fondo, los pacientes con EPOC se quejan de cientes, como demostró un trabajo de García-Río y
sufrir disnea, que les impide realizar las actividades colaboradores (51). En este proceso existe también
de la vida diaria. Esta disnea está relacionada con la un factor cardiaco: al ser el tórax una caja relati-
obstrucción, que a su vez causa una disminución de vamente inextensible e ir creciendo los pulmones,
éstos irán ocupando el volumen del corazón (52)
tal y como han cuantificado varios estudios (53). De
este modo, al disminuir la capacidad inspiratoria,
disminuye en paralelo la función cardiaca de forma
significativa.
A medida que aumenta el Las investigaciones en este campo también han
atrapamiento aéreo aumenta la demostrado que existe una relación muy estrecha
destrucción pulmonar, se agrava entre diferentes parámetros cardiacos, gasto cardia-
el enfisema y el corazón funciona co y enfisema cuantificado por escáner, de manera
peor que, a medida que aumenta el atrapamiento aéreo,
aumenta la destrucción pulmonar, se agrava el en-
fisema y el corazón funciona peor (54). Estudios re-
15

21. bién se aplica a los agonistas beta-2-adrenérgicos.
A medida que aumenta la gravedad
De hecho, indacaterol, al tener una duración de
de la EPOC, el paciente reduce su
acción superior a las 24 horas, logra mantener la
actividad física y, por tanto, tiene más
función pulmonar al máximo durante más tiempo
riesgo de ingreso
(60)», recalcó.
Otro de los objetivos es comenzar el tratamiento
antes, pese a que señaló que no se puede comen-
Se deberá conseguir la máxima
zar en estadios I de la EPOC «entre otros motivos
broncodilatación en los pacientes y
porque, no los conocemos y no los diagnosticamos,
alcanzar así la mayor desinsuflación
aunque disponemos de estudios (61) que indican
y mejorar al máximo los parámetros
que ya en esa fase se consigue mejorar la toleran-
clínicos
cia al ejercicio con broncodilatadores».
En pacientes más graves, el estudio TORCH (12)
Indacaterol, con una duración de –el trabajo de referencia en el campo de la morta-
acción superior a 24 h mantiene la lidad– mostró que los pacientes que recibieron un
función pulmonar al máximo durante corticoide inhalado (en ese caso, fluticasona), no
más tiempo, lo que mejora los tenían menor mortalidad que los de la rama place-
parámetros clínicos en general bo. «De hecho, incluso alguno más murió durante
el estudio en la rama fluticasona», recordó. Pero,
al analizar las cuatro ramas del estudio divididas
Indacaterol ha demostrado en función de si tomaban o no la combinación, los
superioridad broncodilatadora frente que recibieron salmeterol tuvieron casi un 20%
a salmeterol, formoterol y, en algunos menos de mortalidad, una cifra estadísticamente
estudios, frente a tiotropio significativa, mientras que la mortalidad fue exac-
tamente la misma en los que recibieron fluticasona
cientes han confirmado este hecho (55), de forma sola o acompañada respecto a los que no la toma-
que cuando el corazón funciona peor, disminuye la ban (62).
tolerancia al ejercicio.
«Al final, a medida que aumenta la gravedad de
Mejora de la supervivencia
la EPOC, el paciente se mueve menos. Y estos pa-
cientes que tienen una actividad física reducida, Los resultados de otro gran estudio en EPOC (63)
tienen más riesgo de ingresar (56, 57)», recordó. mostraron que añadir un broncodilatador de larga
Otro parámetro a tener en cuenta es el número de duración permite mejorar la supervivencia, pese a
horas dedicadas a ver televisión: a medida que és- que los pacientes estaban, en su mayoría, recibien-
tas aumentan, disminuye significativamente la su- do tratamiento con otros fármacos. «Por tanto, el
pervivencia de los pacientes (58). «El atrapamiento impacto de la broncodilatación sostenida sobre la
también está correlacionado con la supervivencia supervivencia es consistente», destacó el experto.
(59), por lo que tenemos que liberar esta obstruc- Según su criterio, con otros broncodilatadores
ción y mejorar toda la dinámica respiratoria y car- de larga duración como indacaterol «son espera-
diaca, y así los pacientes quizá apaguen el televisor bles resultados similares, ya que han demostrado
y se muevan más», expuso. superioridad frente a salmeterol en broncodilata-
Una de las estrategias para lograrlo pasa por el ción (64) y frente a formoterol en el mismo aspecto
uso de broncodilatadores de larga duración, que (65) e, incluso no inferioridad frente a tiotropio (34).
permiten un efecto permanente sin que oscile la Y, en algunos estudios, mejor broncodilatación que
obstrucción. «La experiencia nos dice que, a mayor la conseguida con tiotropio, que es el estándar y el
duración de acción de un broncodilatador, mejores mejor broncodilatador con el que contábamos has-
parámetros clínicos en general. Y este efecto tam- ta la actualidad».
16

22. Miravitlles subrayó también que, a diferencia del
asma, el mayor problema en el manejo de la EPOC La personalización, a mi juicio, consiste
es, en muchos casos, que se desconoce el objetivo. en las medidas adicionales a la
«En el asma, queremos que el paciente tenga una administración de broncodilatadores
función pulmonar normal y no tenga síntomas ni y en este campo juega un papel
agudizaciones. En la EPOC, por definición, siempre importante el concepto de los
tendrá obstrucción y es muy difícil saber en cada fenotipos, que son aquellos atributos
paciente concreto hasta dónde ajustar y mejorar el de la enfermedad –y no del enfermo–
tratamiento: es posible administrarle un broncodi- que tengan significado clínico
latador de larga duración y que mejore, y pensar
que ya está tratado, pero no se sabe qué ocurriría si
se le administra otro broncodilatador de una familia cepto que podía entrar en conflicto con la corriente
distinta», reconoció. de administrar broncodilatadores a todos los pacien-
La literatura científica señala que, al asociar bron- tes. «La personalización, a mi juicio, consiste en las
codilatadores de familias diferentes, se consigue un medidas adicionales a la administración de bron-
efecto aditivo, tal y como se ha visto en estudios con codilatadores y en este campo juega un papel im-
tiotropio y formoterol (66), en ensayos con tiotropio portante el concepto de los fenotipos (68), que son
y salmeterol y, tal como mostró el profesor Dahl, en aquellos atributos de la enfermedad –y no del enfer-
trabajos con tiotropio e indacaterol. mo– que tengan significado clínico, porque podemos
«Los resultados de indacaterol, junto con un anti- encontrar muchas variantes en la EPOC, pero, si no
colinérgico administrado una vez al día como glico- podemos demostrar diferencias en el pronóstico ni
pirronio, muestran cifras de broncodilatación mayo- hay diferencias en cuanto a respuesta al tratamien-
res a las registradas hasta ahora con cualquier otro to, no deja de ser un ejercicio intelectual sin ninguna
broncodilatador o cualquier otra combinación (48). aplicación en la práctica», opinó.
Por tanto, en el futuro tendremos que ser probable- Tal y como comentó el profesor Ruiz Manzano, es
mente más ambiciosos para conseguir la máxima un hecho sabido que la EPOC es una enfermedad
broncodilatación en nuestros pacientes, que permi- muy heterogénea (69), por lo que es preciso siste-
ta una mayor desinsuflación y mejorar así al máximo matizar y llegar a consensos, agrupando a los pa-
sus parámetros clínicos», propuso. cientes. Un conjunto de pacientes destacado es el
Además de los datos de ensayos clínicos, son de los agudizadores (70), ya que los que agudizan
muy útiles las cifras de trabajos de pacientes que no más tienen un peor pronóstico (71). Además, debe
cumplen los criterios de inclusión. Un trabajo realiza- tenerse en cuenta que también los pacientes con un
do por Almagro y colaboradores (67) siguió en dos diagnóstico más leve pueden tener agudizaciones
periodos distintos a los pacientes dados de alta en frecuentes (72).
un hospital tras una agudización de la EPOC. De este Por otro lado, los agudizadores acostumbran a
modo, los pacientes dados de alta en 2003-2004 tener más patología bronquial (demostrada por es-
vivían más que los de 1996-1997, pese a estar tra- cáner) y más hipersecreción crónica (73). En una
tados por el mismo grupo en el mismo hospital e in- revisión reciente realizada por el propio Miravitlles,
gresados por la misma patología. Los motivos de la la tos y la producción de esputo fueron algunos de
mejora en el manejo de la enfermedad se centran, los factores que más se asociaban con el riesgo de
según Miravitlles, en la utilización de uno o varios agudizaciones (74).
broncodilatadores de larga duración. «En este aspecto juegan un papel importante los
fenotipos, porque disponemos de un fármaco que
Importancia de los fenotipos reduce las agudizaciones, pero sólo en los pacientes
que tienen bronquitis crónica y no en los que tienen
Uno de los aspectos a debate en la actualidad es enfisema (75). Por tanto, después de tratar a un
la manera de personalizar los tratamientos, un con- paciente con broncodilatadores, si continúa tenien-
17

23. ducción de agudizaciones, aunque fuera sólo tres
El broncodilatador de acción meses, con una reversibilidad media de FEV1 del
prolongada es la base del tratamiento 15%, es decir, dos veces más que el estudio de Kar-
para mejorar el pronóstico de los dos y cuatro veces más que la población incluida
pacientes y la calidad de vida en TORCH. La explicación es que estos pacientes
son distintos, estamos comparando resultados de
ensayos clínicos en poblaciones con fenotipos dife-
Los fenotipos, enfisematoso/ rentes», argumentó.
hiperinsuflador, agudizador y mixto Como ejemplo, recordó un fenotipo procedente
con asma son la base de GESEPOC y de un trabajo de Papi y colaboradores ya mostrado
determinarán el tratamiento en función por el profesor Barnes (7), diferente al fenotipo estu-
de los síntomas predominantes diado en el estudio TORCH. En este caso, el fenotipo
reversible se caracteriza por tener más inflamación
eosinofílica, más óxido nítrico exhalado «y proviene
La inflamación no se vuelve de aquellas personas jóvenes que tienen asma en
corticosensible cuando se cruza un estudio basal».
dintel de función pulmonar. Se trata
de administrar a los pacientes con
corticoides según su fenotipo y no Fenotipo diferente
según la función pulmonar Un estudio epidemiológico europeo de De Marco
y colaboradores (79) siguió a adultos jóvenes du-
rante diez años. «Algunos tenían asma, empezaron
do agudizaciones y bronquitis crónica, por fenotipo a fumar y desarrollaron EPOC. Y su enfermedad es
podemos dirigir un tratamiento antiinflamatorio», ex- distinta a la que desarrollaban los fumadores que
puso. El otro ejemplo, ya mostrado por el profesor nunca habían tenido asma: esta EPOC tenía más
Barnes, es el de los pacientes con asma y EPOC co- hiperrespuesta bronquial, sensibilización IgE, con-
existentes, el denominado «síndrome overlap» (76). centraciones más altas de IgE total, eran pacientes
«Este síndrome puede ser fácilmente caracteri- más sibilantes y con más rinitis alérgica. Represen-
zado repasando los ensayos clínicos, como TORCH ta un fenotipo distinto, el fenotipo mixto overlap»,
(12), en que los corticoides inhalados, según el advirtió.
editorial de NEJM que acompañó su publicación, El fenotipo overlap fue recogido por primera vez
fueron los «grandes perdedores», mientras que los en la normativa canadiense de 2007 (80), que se-
broncodilatadores fueron los «grandes ganadores». ñalaba que puede estar justificada la introducción
Pero esta población de pacientes tenía una rever- temprana de los corticoides inhalados junto a un
sibilidad media de FEV1 del 3,7% y, de hecho, un betaagonista de acción prolongada en aquellos
broncodilatador positivo era criterio de exclusión en pacientes con EPOC con componente asmático
el ensayo», apuntó. que suponen «aproximadamente» el 10% de los
Un estudio alemán publicado de manera simultá- pacientes, como nos comentaba Peter Barnes,
nea (77) mostró que, al añadir fluticasona/salmete- «aunque no se sabe con seguridad».
rol, curiosamente, se reducían las agudizaciones. Al «El criterio para introducir un corticoide no tiene
analizar la población del trabajo, se comprobó que que ser la función pulmonar. La inflamación no se
la reversibilidad media de FEV1 era del 7%, práctica- vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de
mente el doble que TORCH. función pulmonar. Por determinantes de tipo gené-
«Los investigadores que tuvimos la suerte de tico o lo es o no lo es. Si lo es, hay que tratarlo como
participar en el trabajo de Welte y colaboradores tal porque es un paciente con componente asmáti-
(78), en el que se añadía budesonida/formoterol co. Y, si no lo es, no se le tratará», argumentó. En
a tiotropio, observamos una muy importante re- este sentido, en un trabajo realizado en Corea por
18

24. Lee y colaboradores (81) en diferentes grupos de
pacientes, aquellos con el denominado por los
Tras el diagnóstico de la EPOC, se debe
autores «enfisema dominante» no presentaron
caracterizar el fenotipo del paciente
ninguna respuesta al corticoide inhalado en mejo-
con herramientas sencillas, como la
ría de la función pulmonar. «Por tanto, se trata de
anamnesis y con las exploraciones
administrar corticoides a los pacientes según su
complementarias iniciales habituales
fenotipo y no según la función pulmonar», reiteró
(espirometría, prueba broncodilatadora,
el experto.
placa de tórax y analítica). Así
Para acabar su intervención, mostró un trabajo
identificaremos los tres fenotipos
japonés (82) que ha sistematizado a los pacientes
fundamentales
en tres fenotipos «que creo que ilustran muy bien
la realidad de la EPOC»: con una función pulmonar
similar, la difusión del CO es completamente dife-
La base del tratamiento va a ser
rente en los distintos grupos y también la imagen
siempre el broncodilatador de acción
obtenida con escáner. La respuesta al tratamiento
prolongada, es la piedra angular del
también es diferente, con grupos con más y menos
tratamiento que cambia el pronóstico
eosinófilos en el esputo «y que responden, en fun-
de los pacientes y va a mejorar su
ción de ello, mejor o peor al betaagonista o a los
calidad de vida
corticoides» (83).
«Estos tres fenotipos –enfisematoso/hiperinsu-
flador, agudizador y mixto con asma– y que tienen
relevancia clínica, impacto y diferente respuesta al broncodilatadores a demanda. «La base del trata-
tratamiento, son la base de la nueva guía española miento va a ser siempre el broncodilatador de ac-
de la EPOC, GESEPOC (4). En ella, el tratamiento ción prolongada, es la piedra angular del tratamien-
broncodilatador queda situado de la siguiente for- to que cambia el pronóstico de los pacientes y va a
ma: tras el diagnóstico de la EPOC, se debe carac- mejorar su calidad de vida», subrayó. Tras estudiar
terizar el fenotipo del paciente con herramientas las diferentes comorbilidades de los pacientes, tie-
sencillas, como la anamnesis y con las exploracio- ne un papel imprescindible el tratamiento persona-
nes complementarias iniciales habituales como lizado y los diferentes fenotipos.
espirometría, prueba broncodilatadora, placa de «Creo que ésta es la línea que debe seguir el
tórax y analítica. Sólo con esto, en muchos casos, tratamiento de la EPOC, porque mientras tenga en
identificaremos los tres fenotipos fundamentales», sus siglas la O de «obstrucción», debe tratarse esta
resumió. obstrucción con broncodilatación y, a partir de aquí,
A la hora del tratamiento existen una bases para dar el tratamiento a medida a los diferentes feno-
todos los pacientes: el abandono del tabaco, la tipos en función de sus síntomas predominantes»,
práctica de actividad física habitual, vacunación y concluyó.
19

26. DEBATE
Moderador
Juan Ruiz Manzano
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,
Badalona, Barcelona
Tras las presentaciones de los tres ponentes, el
doctor Ruiz Manzano abrió el turno de preguntas. La
En España, el 70-80% de primera cuestión fue propuesta por el propio doctor
pacientes usan corticoides Miravitlles, acerca de la corriente cada vez más ge-
inhalados, aunque, en muchos neralizada que pone en duda el tratamiento antiin-
casos, no hay garantías de su flamatorio que se utiliza en EPOC. «Los datos que
eficacia ha presentado el profesor Barnes son extrapolables
a España, donde aproximadamente un 70-80% de
pacientes están usando corticoides inhalados, aun-
Las guías de práctica clínica que, en muchos casos, no hay garantías de su efica-
señalan que los corticosteroides cia», afirmó. En su opinión, resulta paradójico que
deben utilizarse «en unos pocos se precisen numerosos requisitos para administrar
casos con exacerbaciones antibióticos durante cinco días, mientras que para
extremadamente frecuentes» los corticoides inhalados se inicia la administración
de por vida a dosis altas en pacientes ancianos po-
limedicados «sin la evidencia de que vaya a supo-
La retirada de los corticoides ner ningún beneficio y con los efectos secundarios
inhalados en los pacientes en que descritos». El profesor Dahl coincidió con esta opi-
no están recomendados debe ser nión, recordando que las guías de práctica clínica
siempre gradual señalan que los corticosteroides deben utilizarse
«en unos pocos casos con exacerbaciones extrema-
damente frecuentes». «Estos fármacos parece que
21

27. cambian totalmente el fenotipo del paciente, por lo cuando se administran a altas dosis. «No es común,
que, cuando se retiran, empeoran los síntomas», pero es un riesgo que no necesitas tener, porque no
aseguró. Sin embargo, el profesor Barnes señaló es necesario usar corticoides. Lo que me sorprende
que este hecho depende de cómo se midan los sín- es que no veamos más problemas con los corticoi-
tomas y recordó que la retirada de los corticoides des inhalados, por ejemplo en los pacientes con
inhalados debe ser gradual. asma. De alguna manera los corticoides inhalados
El doctor Ruiz Manzano preguntó sobre los efec- no parecen reactivar la tuberculosis como te imagi-
tos secundarios y si la tuberculosis, que se asocia nas que harían o como hacen los corticoides orales.
al uso de corticoides orales, está causada según Pero creo que los pacientes de EPOC son quizá más
datos de la evidencia científica por los corticoides susceptibles a estas infecciones, porque tienen dis-
inhalados. El profesor Barnes recalcó que sí existen, minuida la inmunidad innata», argumentó.
Detección
de pacientes overlap
El doctor Miravitlles recibió la siguiente pregun- mientos que se incorporan al arsenal terapéutico y
ta, relacionada con la práctica clínica y la posibi- retirar los que no funcionan y dejar claro al paciente
lidad de detectar el porcentaje del 10-15% de pa- que determinado tratamiento puede ser interrumpi-
cientes overlap citados en las ponencias. ¿Podrían do si no ofrece los resultados esperados. Además,
detectarse mediante la realización de un estudio de recordó que la presencia de eosinófilos es un signo
óxido nítrico en aire inspirado y en esputo para com- de que el paciente puede responder a determina-
probar si hay eosinofilia en todos los pacientes? El dos tratamientos.
experto contestó que «idealmente», la respuesta es El doctor Ruiz Manzano recalcó que el esquema
afirmativa. «Creemos que la EPOC se ha complica- terapéutico basado en GESEPOC presentado por el
do, pero afortunadamente tenemos más fármacos doctor Miravitlles «va a ser muy útil para el manejo
disponibles, lo que nos obliga a ser mucho más cui- de nuestros pacientes». A diferencia de las tenden-
dadosos con el diagnóstico y con la caracterización cias actuales basadas en terapia combinada, se
de los pacientes.» En su opinión, ha dejado de ser comienza el tratamiento con monoterapia. ¿Es este
una enfermedad en la que se trata a todos los pa- abordaje correcto al inicio y en el mantenimiento?
cientes del mismo modo, con un único tratamiento. ¿Y con qué fármaco? El doctor Miravitlles reiteró que
«Si no los diagnosticamos bien, podemos proporcio- la clave es que no se conoce el máximo beneficio
narles tratamientos a los que no van a responder», que puede lograr un paciente: «Sabemos que va a
advirtió. Respecto a la pregunta, opinó que el es- mejorar con un broncodilatador y ahora vemos que
tudio de la eosinofilia debe implementarse «pese dos ofrecen más mejora que uno. En pacientes con
a que no va a ser fácil». Por su parte, el profesor enfermedad leve, si se diagnostican pronto, proba-
Dahl señaló que siempre deben evaluarse los trata- blemente uno es suficiente. Pero en los que tienen
22

28. función pulmonar alterada, en prácticamente todos
es mejor administrar dos. El debate ahora es con
cuál empezar, pero disponemos de dos broncodila-
Los pacientes con EPOC pueden
tadores excelentes de dos familias diferentes y la
beneficiarse al máximo de la terapia
mayoría de pacientes se van a beneficiar al máximo
broncodilatadora combinada
de combinar los dos», aseguró. Por su parte, el pro-
fesor Dahl recordó que la EPOC se caracteriza por su
cronicidad «y porque los pacientes nunca van a me-
jorar hacia la normalidad». Otro aspecto relevante es
que no se sabe cuándo se ha llegado al máximo que de la pared de la vía aérea parece crucial para la
se puede lograr «y por eso debemos probar distintos activación de las células y los mediadores, por lo
tratamientos, aunque la mayoría de los pacientes se que la inflamación, especialmente en el epitelio,
van a beneficiar de la combinación, que dependerá aumenta las interleucinas y TNF-α y, de hecho, au-
básicamente del precio». menta la susceptibilidad de infecciones virales en
Desde la audiencia, se preguntó al doctor Mira- la célula. Hay otros aspectos de esta broncodilata-
vitlles del cambio de teoría de la inflamación a nivel ción mantenida estable y prolongada.»
bronquial y sistémico en la EPOC a la broncodilata- Por último, se preguntó al doctor Miravitlles so-
ción. «Algunos de los autores que realizaron estos bre la idoneidad de indicar corticoides inhalados en
estudios centrados en inflamación sistémica los pacientes con fenotipo hiperreactivo con indepen-
repitieron y obtuvieron resultados diferentes, por dencia de FEV1. El experto respondió que no existen
lo que ha quedado en entredicho. Nadie duda de estudios en pacientes con EPOC leve que demues-
que hay inflamación bronquial y pulmonar, y que los tren la bondad de los corticoides inhalados sea cual
pacientes con EPOC tienen niveles más altos de in- sea su fenotipo. «Otra cosa es que se interprete que
flamación sistémica que personas sanas. ¿Pueden estos pacientes sean en realidad asmáticos fuma-
influir algunos de los tratamientos en este campo? dores. En función del experto, puede diagnosticar-
¿Y, si lo hace, se influye en la historia natural de la se como paciente de EPOC hiperreactivo o como
enfermedad? Los resultados de TORCH han contri- asmático fumador, por lo que recibirá corticoides
buido a cambiar esta idea, porque se esperaba que precozmente. En cambio, si se considera que tiene
un corticosteroide inhalado haría algo más que el EPOC, no recibirá corticoides hasta que tenga un
placebo. De hecho no ha sido así», recalcó. Como FEV1 por debajo de 50% si tiene agudizaciones fre-
recordó el profesor Dahl, los broncodilatadores tie- cuentes. Y creo que así le haremos un flaco favor,
nen efectos, especialmente los de muy larga dura- porque es mejor que sea tratado como asmático.
ción tanto en asma como en EPOC. «La estabilidad Pero es una cuestión de juicio clínico», concluyó.
23

29. BIBLIOGRAFÍA
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