1. Resistencia bacteriana a fármacos
Dr. Marco Velasco
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, UNAM
MV. FM-UNAM.
2. OBJETIVO
• Conocer los mecanismos y las consecuencias de
la resistencia bacteriana.
– Mutaciones
– Transmisión de información genética horizontal
– Presión selectiva
– Cambios biológicos involucrados en la resistencia
– Alternativas para vencer la resistencia
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3. Las mutaciones generan resistencia
• Cambios en el genoma debidos a factores ambientales
y la estabilidad genómica.
Tasa de mutación
“normal” = 1x10 -8
Galan JC et al. Infectio 2006; 10(1): 22-29
4. Las mutaciones generan resistencia
• Las mutaciones producen cambios en la estructura de
la molécula blanco (ver más adelante).
• Transferencia vertical a la descendencia y posible
transferencia horizontal.
• Importante para algunas bacterias (Mycobacterium
tuberculosis, H. pylori).
• Rifampicina, ácido fusídico, estreptomicina
fluoroquinolonas y oxazolidinonas
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5. Transferencia horizontal:
TRANSFORMACION.
• Incorporación de ADN exógeno o extraño.
– Unión de un DNA exógeno a la superficie celular.
– Penetración del DNA: competencia
– Recombinación con el genoma residente:
secuencias homólogas
• Mecanismo importante de intercambio
genético para ciertas especies (Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus Sanguis, Bacillus
subtilis, Haemophilus influenzae y Neisseria
gonorrhoeae) MV. FM-UNAM.
6. Transferencia horizontal:
CONJUGACIÓN.
• Transferencia de material genético de una
célula donadora a otra receptora mediante
contacto físico entre dos células vivas
– F-. Incapaces de llevar a cabo la conjugación
– F+. Portadoras de un factor sexual o factor F. Es
portador de todos los genes para su propia
transferencia.
• Mediada por plásmidos.
• Hfr (High frequency of recombination): el plásmido se
integra en el interior del cromosoma bacteriano
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8. Transferencia horizontal:
TRANSDUCCION.
• Transferencia de genes bacterianos
mediada por virus bacterianos o fagos
• Implica dos mecanismos diferentes
T r a n s d u c c iò n
T r a n s d u c c iò n G e n e r a liz a d a T r a n s d u c c iò n E s p e c ia liz a d a
P e r m it e la t r a n s fe r e n c ia d e c a s i O p e r a s o lo s o b r e g e n e s d e t e r m in a d o s
c u a lq u ie r g e n b a c t e r ia n o c o n u n a e fic ie n c ia e le v a d a
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9. Si el fragmento de DNA que queda envuelto en la cápside es
totalmente bacteriano se denomina transducción generalizada.
Si sólo se encapsula parte del genoma bacteriano pero se conserva
el genoma viral se habla de transducción especializada.
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17. La amoxicilina es Las bombas de eflujo
hidrolizada por la impiden la interacción
beta-lactamasa del fármaco con su
blanco intracelular
Beta-lactamasa FARMACO
INACTIVO
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18. Mecanismo de reistencia Fármacos bacterias Mecanismo genetico
Inactivación enzimática de la penicilinas. Gram positivas y plásmidos R.
droga: Cefalosporinas, extracelulares, y son mutaciones
Inactivación de la droga monobactams. sintetizadas en grandes cromosómicas.
carbapenemes cantidades y en las
debida a ß-lactamasas bacterias Gram negativas,
que dividen el anillo ß-
lactámico por medio delas
PBP, generalmente a
causa de
Inhibidores de ácidos Quinolonas infecciones urinarias y mutaciones
prostatitis, infecciones óseas cromosómicas,
nucleicos Ansamicinas
y de tejidos blandos,
La resistencia a estos sulfinamidas infecciones estafilocócicas
antimicrobianos se debe a
graves, en el tratamiento de
alteraciones en la subunidad A de la
diarreas producidas por
DNAgirasa, producto de y a
Escherichia coli, Shigella,
alteraciones en la permeabilidad
Salmonella y
celular que provocan inadecuadas
Campylobacter, infecciones
concentraciones del antimicrobiano
respiratorias no
dentro de la célula.
neumocócicas y en la
profilaxis de pacientes
neutropénicos.
Inhibidores de la síntesis Tetraciclinas Gram positivos y Gram plásmidos y
aminoglicosidos, negativos, enterobacterias y transposones.
de proteínas
anfeniocles, se utilizan para el mutaciones en el
El mecanismo más importante se
lincosamidas tratamiento de infecciones cromosoma.
debe a la disminución en la
macròlidos producidas por Brucella,
acumulación celular de la droga.
Mycoplasma, Rickettsia y
Esto se produce por una alteración
Chlamydia
en el sistema de transporte que
limita la captación de Tetraciclina o
a una vía de eliminación por
bombeo del antimicrobiano,
dependiente de energía, hacia el
exterior de la célula. El otro
mecanismo se evidencia por una
disminución de la afinidad del
ribosoma por el complejo a causa
de mutaciones en el cromosoma.
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Conjugación: transferencia de plasmidos x pilus Transformación: DNA libre Transducción: viral Multiresistentes: Entrrococcus, Pseudomonas, MRSA
The tetracyclines are broad-spectrum antibiotics with a wide range of activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. Pseudomonas aeruginosa is less sensitive but is generally susceptible to tetracycline concentrations that are obtainable in the bladder. The tetracyclines act by blocking the binding of aminoacyl tRNA to the A site on the ribosome. Tetracyclines inhibit protein synthesis on isolated 70S or 80S (eucaryotic) ribosomes, and in both cases, their effect is on the small ribosomal subunit. However, most bacteria possess an active transport system for tetracycline that will allow intracellular accumulation of the antibiotic at concentrations 50 times as great as that in the medium. This greatly enhances its antibacterial effectiveness and accounts for its specificity of action, since an effective concentration cannot be accumulated in animal cells. Streptomycin binds to 30S subunit of the bacterial ribosome, specifically to the S12 protein which is involved in the initiation of protein synthesis. Experimentally, streptomycin has been shown to prevent the initiation of protein synthesis by blocking the binding of initiator N-formylmethionine tRNA to the ribosome. It also prevents the normal dissociation of ribosomes into their subunits, leaving them mainly in their 70S form and preventing the formation of polysomes. This evidently accounts for its antibacterial activity but does not explain its bactericidal effects, which distinguishes streptomycin and other aminoglycosides from most other protein synthesis inhibitors Chloramphenicol is entirely selective for 70S ribosomes and does not affect 80S ribosomes. Its unfortunate toxicity towards the small proportion of patients who receive it is in no way related to its effect on bacterial protein synthesis. However, since mitochondria originated from procaryotic cells and have 70S ribosomes, they are subject to inhibition by some of the protein synthesis inhibitors including chloramphenicol. This likely explains the toxicity of chloramphenicol. The eucaryotic cells most likely to be inhibited by chloramphenicol are those undergoing rapid multiplication, thereby rapidly synthesizing mitochondria. Such cells include the blood forming cells of the bone marrow, the inhibition of which could present as aplastic anemia. The macrolide are active against most Gram-positive bacteria, Neisseria, Legionella and Haemophilus, but not against the Enterobacteriaceae . Macrolides inhibit bacterial protein synthesis by binding to the 50S ribosomal subunit. Binding inhibits elongation of the protein by peptidyl transferase or prevents translocation of the ribosome or both. Macrolides are bacteriostatic for most bacteria but are cidal for a few Gram-positive bacteria
Conjugación: transferencia de plasmidos x pilus Transformación: DNA libre Transducción: viral Multiresistentes: Entrrococcus, Pseudomonas, MRSA
