Farmacologia de las enf. neurodegenerativas

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEGENERATIVAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

DESORDENES NEURODEGENERATIVOS.
Involucran muerte de neuronas funcionalmente relacionadas; así, esos desórdenes
pueden ser clasificados por el sistema funcional primario involucrado.
La Degeneración Cortical  conduce a DEMENCIA
El daño en Ganglios Basales  a DESORDENES en MOVIMIENTOS
El daño Espinocerebeloso  a ATAXIA
Pérdida de Neurona Motora  a Debilidad en Neurona Motora Superior e Inferior.
Neuropatológicamente, hay
 Pérdida de neuronas en esos sistemas.
 Hay “Inclusiones Celulares” microscópicas características y
 Acumulaciones extracelulares de proteína en esos desordenes y grados variables
de activación Glial y Microglial.
Rubin´s Pathology

Las Enfermedades Neurodegenarativas se caracterizan por la Pérdida Progresiva e
Irreversible de neuronas de regiones específicas del encéfalo.
Entre los prototipos están la Enfermedad de Parkinson (PD = Parkinson Disease) y la
Enfermedad de Huntington (HD).
 En ambas, la desaparición de neuronas de estructuras de los Ganglios Basales
originan anormalidades en el control de los movimientos.
Enfermedad de Alzheimer (AD)  hay Pérdida de Neuronas del Hipocampo y la
Corteza q´ deterioran la Memoria y la capacidad Cognitiva.
Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS)  en la cual la Debilidad Muscular se debe a la
Degeneración de Motoneuronas Medulares, Bulbares y Corticales  de ahí que se le
denomine Enf. de Neurona Motora.
Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609

Los trastornos mencionados, considerados en grupo, son frecuentes y constituyen un
grave problema para la medicina y la sociedad
Son enfermedades que predominan en etapas finales de la vida que surgen en
individuos neurológicamente normales..
E. Parkinson se observa en más de 1% de personas >65 años
E. Alzheimer afecta incluso 10% de la misma población.
E. Huntington  trastorno autosómico de origen genético, menos frecuente pero
afecta a la mitad de cada generación de familias que portan el gen.
Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) también relativamente rara pero devastadora y
en breve plazo culmina en discapacidad y muerte.

Los Tratamientos disponibles contra los trastornos Neurodegenerativos alivian los
síntomas pero no modifican el proceso neurodegenerativo básico.
VULNERABILIDAD SELECTIVA EN LAS ENF. NEURODEGENERATIVAS
Una característica notable de las E. Neurodeg. es la especificidad a afectar tipos
particulares de neuronas ej:
E. Parkinson  se advierte destrucción extensa de las Neuronas
Dopaminérgicas de la Sustancia Negra, en tanto quedan ilesas las neuronas de la
corteza y de muchas otras áreas del encéfalo.
E. Alzhemier (AD),  el daño es más grave en el Hipocampo y la Neocorteza
E. Huntington (HD) . cambios patológicos más notables en el Neoestriado
Esclerosis lateral Amiotrófoca ALS ó ELA  se observa pérdida de las
motoneuronas nodulares y las neuronas corticales que generan su corriente
descendente de entrada.

DEMENCIA.
La Demencia es un síndrome que consiste en la Pérdida de varias Capacidades
Intelectuales separables, pero que pueden superponerse
Se ha podido advertir que muchas personas tienen Trastornos de la Memoria Discretos
y que No Interfieren en sus funciones diarias pero que aún así, el ataque No Guarda
Proporción con la Edad ni Educación del individuo  DEFICIENCIA COGNITIVA LEVE y
DEMENCIA INCIPIENTE.
Difícil definir los límites del cuadro en cuestión, como lo es también precisar el riesgo
de que evolucione hasta llegar a una enfermedad demencial.
Ropper Allan H., Samuels Martin. En Adams y Victor. Principios de Neurología. 9th. Ed.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ( A D )
Es la enfermedad degenerativa del encéfalo más frecuente e importante y de un impacto
social inmenso.
La “ATROFIA” cerebral, es un acompañante inevitable del progreso de la edad
 Cuando estos cambios sobrevienen solos  tienen poca importancia clínica
En contraste, grados Intensos de Atrofia Cerebral Difusa que evoluciona en unos cuantos
años siempre se relaciona con demencia y  más a menudo los cambios patológicos
resultan ser los de E. Alzheimer.
 Inicio Insidioso de los Cambios Mentales  ni familiares ni paciente pueden recordar
la fecha de comienzo.
 El Síntoma Principal es el desarrollo gradual de “Mente Olvidadiza – Mala Memoria”
Ropper Allan H., Samuels Martin. En Adams y Victor. Principios de Neurología. 9th. Ed.

DEMENCIA TIPO ALZHEIMER
Constituye entre la ½ y 2/3 de todos los casos de Demencia.
 La característica patognomónica de la E. Alzheimer  es el depósito de Proteína
Amiloide β insoluble en placas parenquimatosas extracelulares
 Es muy probable que la característica fisiopatológica de la E. Alzheimer sea la
Neurotoxicidad del Amiloide β.
 Otro hallazgo característico de esta enfermedad es la acumulación intracelular
de marañas neurofibrilares compuestas por Proteína Tau asociada a
microtúbulos y el grado en el cual aparecen es el Factor Pronostico del Deterioro
Cognitivo del paciente.
MKSAP 14 Neurology. American College og Physicians

FISIOPATOLOGIA
Las manifestaciones patológicas de AD son las Placas de Amiloide, que son acumulaciones
extracelulares de Aβ y los Ovillos Intracelulares de Neurofibrillas compuestos de la Proteína tau, que
es propia de microtúbulos. Se considera que la acumulación de Aβ es un fenómenos ulterior q
desencadena las alteraciones en que interviene Tau, y culminan en deficiencia de la función neuronal
y pérdida de tales células. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 620

 Región del encéfalo más vulnerable a la disfunción y desaparición de neuronas en la
E. Alzheimer  Porción Medial del Lóbulo Temporal [ Corteza Entorrinal y el
Hipocampo ].

TRATAMIENTO DE LA ENF. DE ALZHEIMER.
No se cuenta con algún tratamiento modificador de la E. de Alzheimer
Se buscan fármacos cuya acción se manifieste en Aβ, Tau, apoE y otras moléculas que
intervienen en la patogenia de la AD.
Los tratamientos actuales  sólo se orientan a aliviar los síntomas
 El elemento fundamental del tratamiento de AD es INTENSIFICAR LA
TRANSMISIÓN COLINERGICA. Dentro del SNC
O a prevenir las acciones excitotóxicas resultantes de la hiperestimulación de los
receptores de N-metil-D-ácido aspártico (NMDA)-glutamato
Clarck M.A, en Harvey R.A. Farmacología. 5ª ed. 2012

Para ello se usan ampliamente
tres medicamentos :
 Donepezilo
 Rivastigmina y
 Galantamina
Tacrina : un 4º. Fármaco se
usa pocas veces por sus
efectos adversos más
extensos

DONEPEZILO, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA, TACRINA
Son Antagonistas reversibles de las Colinesterasas  enzimas que limitan la
neurotransmisión colinérgica al catalizar la separación de la Acetilcolina (ACh) en la
sinapsis en sus 2 elementos Colina y Acetato.
Los Inhibidores de la Colinesterasa constituyen los fármacos de 1ª. Línea en el
tratamiento sintomático de las Deficiencias Cognitivas en los casos leves o moderados
de AD.
Por lo común son tolerados adecuadamente y los efectos adversos más frecuentes son
Molestias de Tubo Digestivo, calambres musculares, sueños anormales.

MEMANTINA  se utiliza como complemento de los Inibidores de Colinesterasa o en
vez de ellos y a menudo para tratar otras Demencias Neurodegenerativas.
 Es un Antagonistas no Competitivo de Glutamato de tipo NMDA
 Interactúa con el sitio de unión al canal de Mg
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA
La estimulación de los receptores de Glutamato en el SNC parece ser crítica para la
formación de ciertas clases de memoria.
 Sin embargo, se ha visto que la Hiperestimulación de dichos receptores,
particularmente los de tipo N-metil-D-ácido aspártico (NMDA)-glutamato tiene
efectos excitotóxicos sobre las neuronas. (Clarck M.A. En Harvey. Farmacologia 5ª. Ed. 2012)

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA [ MEMANTINA ]
La unión de Glutamato con los Receptores NMDA ayuda a la apertura de un canal iónico
asociado que permite la entrada de Na+ y sobre todo de Ca++ en la neurona
Desafortunadamente el exceso de Ca++ intracelular puede activar Una serie de proceso
que finalmente lesionan las neuronas y  conducen a la Apoptosis.
La MEMANTINA  actúa mediante el Bloqueo fisiológico del canal iónico asociado a los
Receptores NMDA, aunque a la dosis terapéutica sólo se bloquean una fracción de
dichos canales.
 Este bloqueo parcial permite que la Memantina limite la entrada de Ca2+ en la
neurona, evitando los niveles tóxicos intracelulares.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA [ MEMANTINA ]
Se ha visto que Memantina hace más lenta la velocidad de pérdida de memoria en
pacientes con pérdida cognitiva moderada o grave que sufren demencias
vasculares o E. Alzheimer.
Es bien tolerada, con pocos fenómenos adversos, los previsibles como : Confusión,
Agitación, Nerviosismo, indistinguibles de la AD.

Los desórdenes de los Movimientos consisten en un número de condiciones
neurológicas heterogeneas con terapias muy diferentes. Ellas incluyen : E. Parkinson, E.
de Huntington , E. De Wilson y Gilles de la Tourette

ENFERMEDAD DE PARKINSON
Comprende 4 signos cardinales :
 Bradicinesia (lentitud de movimientos)
 Rigidez muscular
 Temblor en reposo (que suele ceder durante el movimiento voluntario).
 Alteración del Equilibrio (balance) postural, lo cual origina dificultad para la
locomoción y caídas.
 Variante más común es la Idiopática
 Sígno Patológico característico  es la Pérdida de las Neuronas Dopaminérgicas
pigmentadas de la pars compacta de la Sustancia Negra, con la aparición de
Inclusiones Intracelulares conocidas como Cuerpos de Lewy.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.
LEVODOPA.
 Precursor metabólico de la Dopamina
 Es el medicamento más eficaz en el tratamiento de la Enferm. de Parkinson
 Sus efectos terapéuticos y adversos son consecuencia de la dexcarboxilación de la
Levodopa hasta la forma de Dopamina.
 Se absorbe rápidamente en el intestino delgado por el sistema de transporte de
aminoácidos aromáticos.
 Las concentraciones en plasma suelen alcanzar su máximo entre 0.5 y 2 h de haber
ingerido una dosis.
 Semivida en plasma es breve (1 a 3 h).
 Los Aminoácidos de los Alimentos compiten con la Levodopa por los sitios de
absorción en el intestino delgado.
 Así, si se administra con comidas con abundante proteína, la absorción se retrasa y
disminuyen las concentraciones plasmáticas.

En el Encéfalo, la Levodopa es convertida en Dopamina por descarboxilación dentro de
las terminaciones presinápticas de las neuronas dopaminérgicas en el Cuerpo Estriado.
 En la práctica clínica, la Levodopa casi siempre se administra con Carbidopa (un
inhibidor de acción periférica de la Descarboxilasa
 Si se administra Levodopa sola, será Descarboxilada por las enzimas de la mucosa
intestinal y otros sitios periféricos de manera que una cantidad pequeña llegará a la
circulación cerebral y < de 1% penetrará al SNC.
 La forma administrada con mayor frecuencia de Carbidopa/Levodopa, es una
proporción 25/100, es decir 25 mg de Carbidopa y 100 mg de Levodopa.
 Basta una dosis diaria de 75 mg de Carbidopa para evitar Náuseas

AGONISTAS DEL RECEPTOR DOPAMÍNICO
En vez de la Levodopa se puede recurrir a Fármacos Agonistas directos de los
Receptores Dopamínicos en el Cuerpo Estriado:
 No requiere conversión enzimática de los fármacos
 Tiene acciones que duran mucho más que las de la Levodopa
 Se ha sugerido que estos fármacos tendrían la capacidad de modificar el curso del
Mal de Parkinson al  la liberación endógena de Dopamina y podría  la
formación de Radicales Libres.
Para tratar el mal de Parkinson suelen usarse vía oral 2 Agonistas del Receptor
Dopamínico : Ropinirol y Pramipexol
Ambos resultan mejor tolerados y han sustituído a los antiguos ( Bromocriptina o
Pergolida )

Pergolide  fue retirada del mercado estadounidense por Causar Fibrosis de
Válvulas Cardiacas.
ROPINIROL y PRAMIPEXOL muestran actividad selectiva en sitios D2 (específicamente
en los receptores D2 y D3 ) y escasa o nula actividad en los receptores D1
 Se absorben bien después de ingeridos.
 La acción de los Agonistas DA (8 a 24 h) es más duradera q´ la de la Levodopa (6 a
8 h).
 Ropinirol  también se distribuye en una presentación de liberación
prolongada de 1 vez/día, pudiendo  los efectos adversos.
 Pueden producir alucinaciones o confusión, náuseas e hipotensión ortostática
 Los Agonistas DA al igual q Levodopa , pueden ocasionar Fatiga y Somnolencia,
ésta última en ocasiones muy intensa.
 Se deben iniciar dosis pequeñas que se ajustarán

AGONISTAS DEL RECEPTOR DOPAMÍNICO
APOMORFINA.  es un Agonista Dopaminérgico q se puede administrar vía subc.
 Tiene gran afinidad por receptores D4 , afinidad moderada por D2 D3 y D5 y también
por receptores Adrenérgicos α1D α2B α2C y poca por receptores D1
Apomorfina  se ha utilizado como “Tratamiento de Rescate” para el Tratamiento
Intermitente agudo de episodios en que no hay respuesta funcional en individuos con
una reacción fluctuante.
Causa los mismos efectos adversos que los Agonistas DA ingeribles, además es
fuertemente Emetógeno, por lo q es necesario usar un antiemético.
 Está contraindicado el uso de Antieméticos de la categoría de los Antagonistas 5-HT3
(Ondansentron) ya que se ha presentado Hipotensión Profunda e Inconsciencia.
Es necesario iniciar con Trimetobenzamida en dosis de 300 mg 3 veces al día tres días
antes antes de la 1ª. dosis de Apomorfina y continuar al menos los 2 primeros meses

Ante estos posibles efectos, el empleo de Apomorfina es apropiado únicamente cuando
no se han podido controlar la falta de respuesta funcional con Agonistas orales DA o los
Inhibidores de la COMT
 Hay que iniciar Apomorfina a dosis de 2 mg y si tolera el fármaco, ajustar poco a poco
la dosis hasta llegar a un máximo de 6 mg
 Para el control eficaz de los síntomas se pueden necesitar 3 inyecciones o más al día

INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METLTRANSFERASA ( COMT )
Los fármacos para tratar el Mal de Parkinson incluyen Inhibidores de la Enzima COMT
que junto con MAO metabolizan Levodopa y Dopamina.
La principal acción terapéutica de los Inhibidores de COMT es bloquear la
conversión periférica de la Levodopa en 3-O-metil DOPA  lo cual prolonga la
semivida plasmática de la levodopa y también  la fracción de cada dosis que llega al
SNC.
En E.U. Se cuenta con dos Inhibidores de COMT para tal indicación  TOLCAPONA y
ENTACAPONA.
 Los 2 fármacos difieren solamente en sus propiedades farmacoceinéticas y en sus
efectos adversos

INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METLTRANSFERASA ( COMT )
TOLCAPONA  tiene una acción con duración larga, lo q permite administrarla 2 a 3
veces/día y actúa por Inhibición de COMT a niveles central y periférico.
ENTACAPONA  acción breve (2 h; por lo común se administra en forma simultánea
con cada dosis de Levodopa/Carbidopa.
 Actúa por inhibición periférica de COMT
 Efectos adversos similares a Carbidopa/Levodopa : nauseas, hipotensión ortostática,
sueños vívidos, confusión, alucinaciones
Tolcapona un efecto adverso propio es la Hepatotoxicidad (>2%) y se han señalado al
menos 3 casos de Insuficiencia Hepática Fulminante.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE MAO-B
Se conocen 2 Isoenzimas de MAO que Oxidan Monoaminas : MAO-A MAO-B
La Isoenzima MAO-B es la forma que predomina en el Cuerpo Estriado y es la encargada
de gran parte del metabolismo oxidativo de la Dopamina en el cerebro.
Para tratar el Mal de Parkinson se utilizan dos Inhibidores Selectivos de MAO-B :
 SELEGILINA y RASAGILINA.
 Ambos inactivan de manera selectiva MAO-B por medio de inhibición irreversible de
la enzima, enzima que metaboliza Dopamina (fig. 28-2) sig. Diap. Trevor & Katzung
 Los 2 agentes causan efectos beneficiosos leves en los síntomas del Mal de
Parkinson.
 Su eficacia se fundamenta en la inhibición en la degradación en el Cuerpo Estriado.
 Pueden ser tomados inocuamente junto con Levodopa.
Trevor & Katzung. Pharmacology Examination & Board Review. 20 th ed. 2013

INHIBIDORES SELECTIVOS DE MAO-B
 SELEGILINA y RASAGILINA.
Los agentes mencionados también representan el llamado “Efecto de Queso”, es decir la
potenciación de la acción catecolamínica (que puede ser letal) que se observa cuando
las personas que reciben inhibidores inespecíficos de MAO ingieren de manera
indirecta Aminas Simpaticomiméticas activas, como la Tiramina que está presente en
algunos Quesos y Vinos de mesa.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO.
Antes de que se descubriera la Levodopa, se utilizaron ampliamente los Antagonistas de
Receptores Acetilcolínicos Muscarínicos para el tratamiento del Mal de Parkinson.
No se conocen a detalle sus efectos  pueden actuar en el Núcleo Estriado a través
de receptores
Los Anticolinérgicos de uso actual en el tratamiento del Mal de Parkinson incluyen :
 TRIHEXIFENIDILO, 2 a 4 mg 3 veces al día
 BENZTROPINA, 1 a 4 mg 2 veces al día
 DIFENHIDRAMINA, 25 a 50 mg 3 o 4 veces/día  también es un Antagonista
Antihistamínico H1

AMANTADINA
Es un Antiviral utilizado para la profilaxis y tratamiento de la Influenza y posee
Actividad Antiparkinsoniana.
 Al parecer altera la Liberación de Dopamina en el Cuerpo estriado.
 Sus efectos son de poca intensidad en el Mal de Parkinson.
 Se utiliza como Terapia Inicial en el mal de Parkinson leve.
 También puede ser útil como complemento en personas que reciben Levodopa, que
tienen fluctuaciones propias de las dosis y discinesias.
 Las propiedades Antidiscinéticas de la Amantadina se han atribuido a acciones en los
receptores NMDA.
 Suele administrarse en dosis de 100 mg 2 veces al día y es bien tolerada.

CONTINUACIÓN

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