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1 Steven C. Sutton
La microbiota intestinal es compleja y difícil de caracterizar. Se han propuesto enterotipos utilizando métricas como
la diversidad de especies alfa, la proporción de filos Firmicutes y Bacteroidetes y la abundancia relativa de géneros
beneficiosos (p. ej., Bifidobacterium, Akkermansia) frente a anaerobios facultativos (E. coli), Ruminococcus
proinflamatorios o géneros no bacterianos. microbios La composición de la microbiota y las poblaciones relativas
de especies bacterianas están vinculadas a la salud fisiológica en diferentes ejes. Revisamos el papel de la calidad
de la dieta, la ingesta de carbohidratos, los FODMAP fermentables y la fibra prebiótica en el mantenimiento de una
flora intestinal saludable. Se discuten las implicaciones para diversas afecciones, como la obesidad, la diabetes, el
síndrome del intestino irritable, la enfermedad inflamatoria intestinal, la depresión y las enfermedades cardiovasculares.
y Cory R. Theberge
1,* Ronald D. Hills Jr.
Palabras clave: microbiota intestinal; nutrición; dietas habituales; dieta occidental; obesidad; factores de riesgo
cardiometabólico ; condiciones de salud crónicas; desórdenes gastrointestinales; prebióticos y probióticos
1. Introducción a la microbiota intestinal y las enfermedades
nutrientes
, Cody A. Negro 1,4
, Benjamin A. Pontefract 2,3, Hillary R. Mishcon
Revisar
,
Resumen: El microbioma intestinal juega un papel importante en la salud humana e influye en el desarrollo de
enfermedades crónicas que van desde enfermedades metabólicas hasta trastornos gastrointestinales y cáncer colorrectal.
El análisis de secuenciación metagenómica de escopeta descubrió 1952 especies de bacterias no clasificadas en
el microbioma intestinal humano, además de las 553 bacterias previamente cultivadas del intestino [6]. Una
pregunta central en medicina se refiere a la naturaleza de la relación entre la salud humana y la microbiota intestinal,
Diversas poblaciones de bacterias intestinales median sus efectos beneficiosos a través de la fermentación de la
fibra dietética para producir ácidos grasos de cadena corta, señales endógenas con funciones importantes en la
homeostasis de los lípidos y la reducción de la inflamación. El progreso reciente muestra que el perfil microbiano
inicial de un individuo es un determinante clave para predecir su respuesta a la intervención con probióticos vivos.
Nutrientes 2019, 11, 1613; doi:10.3390/nu11071613
Microbioma intestinal: implicaciones profundas para la dieta
y la enfermedad
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www.mdpi.com/journal/nutrients
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De prevalencia creciente en las sociedades occidentales, estas condiciones conllevan una alta carga de atención. Los
patrones dietéticos y los factores ambientales tienen un efecto profundo en la configuración de la microbiota intestinal en tiempo real.
El microbioma intestinal se ha implicado recientemente en una serie de enfermedades crónicas que van
desde la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la diabetes tipo 2 (T2D) y las enfermedades cardiovasculares
(ECV) hasta el cáncer colorrectal [13]. La comunidad de ~200 bacterias, virus y hongos prevalentes que habitan
en el tracto gastrointestinal (GI) humano proporcionan funciones metabólicas únicas al huésped y son
fundamentalmente importantes en la salud y la enfermedad [4,5]. El microbioma se refiere a los genomas colectivos
de todos los microorganismos que habitan en un medio ambiente. Si bien aislar y cultivar cada especie individual
es una tarea insuperable, un método de vanguardia de análisis de secuencias, la metagenómica, ha permitido la
reconstrucción de especies microbianas y su función a partir del contenido colectivo de nucleótidos contenido en una muestra de hece
Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Farmacia, Universidad de Nueva Inglaterra, Portland, ME 04103,
EE. UU. Servicio de Farmacia, Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Boise, Boise, ID 83702, EE. UU. Facultad de
Farmacia, Universidad Estatal de Ferris, Big Rapids, MI 49307, EE. UU. Facultad de Farmacia, Universidad de Texas en
Austin, San Antonio, TX 78229, EE . UU . * Correspondencia: rhills@une.edu; Teléfono: +12072214049
Recibido: 30 de mayo de 2019; Aceptado: 11 de julio de 2019; Publicado: 16 julio 2019
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La dieta occidental tiene profundos efectos sobre la diversidad y las poblaciones de especies microbianas
que componen la flora intestinal [10]. Estados Unidos es el hogar del mayor número de inmigrantes del mundo,
muchos de los cuales desarrollan enfermedades metabólicas después de la inmigración. La evidencia
epidemiológica anterior reveló que es posible un aumento de cuatro veces en el riesgo de obesidad dentro de los
15 años posteriores a la emigración a los EE. UU. en comparación con las poblaciones que permanecen en su
país de origen [11]. En un estudio transversal y longitudinal reciente de una cohorte asiáticoestadounidense
multigeneracional, se demostró que emigrar a los EE. UU. reduce la diversidad y la función microbiana intestinal
[12]. La diversidad alfa se midió utilizando la entropía de Shannon, un índice cuantitativo que da cuenta de la
abundancia y la uniformidad de las especies que residen en el huésped, a diferencia de la riqueza de especies,
que es el número de especies presentes. Dentro del filo Bacteroidetes gramnegativo , las cepas bacterianas del
género Prevotella, cuyas enzimas degradan la fibra vegetal, fueron desplazadas por cepas dominantes del género
Bacteroides según el tiempo que un individuo pasó en los EE. UU. La proporción de Bacteroides a Prevotella
aumentó en factores de 10 , en correlación con el tiempo en décadas pasado en los EE. UU. Antes de este estudio,
la metagenómica había identificado tres grupos de variación en el intestino humano, denominados enterotipos [13].
El primer enterotipo, alto en Bacteroides y bajo en Prevotella, se encuentra en personas que siguen una dieta
occidental a largo plazo rica en proteínas animales, el nutriente colina y grasas saturadas [14]. El segundo
enterotipo es alto en Prevotella, bajo en Bacteroides y asociado con una dieta basada en plantas rica en fibra, azúcares simples y com
La metagenómica y el análisis de datos de gemelos han revelado que los factores ambientales, como la dieta
y la convivencia en el hogar, superan en gran medida las contribuciones genéticas hereditarias a la composición y
función de la microbiota intestinal [7]. De manera análoga a la estadística de heredabilidad genética, Rothschild et al.
construyó un índice de asociación de microbiomas. Se observan asociaciones significativas entre el microbioma
intestinal y los fenotipos del huésped para el índice de masa corporal (IMC) (25 %), la relación cinturacadera (24 %),
los niveles de glucosa en ayunas (22 %), el estado glucémico (25 %), el niveles de colesterol de lipoproteínas de alta
densidad (HDL) (36%) y consumo mensual de lactosa (36%) [7]. En comparación con el IMC, la relación cintura
cadera es una medida antropométrica de la obesidad central y un predictor más fuerte de la presión arterial diastólica
y sistólica, el colesterol total/HDL y los triglicéridos [8] , así como la muerte por ECV [9].
Una afección grave y debilitante, la EII afecta el crecimiento y el desarrollo de los niños, aumenta el riesgo de cáncer
colorrectal y puede provocar complicaciones potencialmente mortales [18]. Hay dos formas de EII, la enfermedad de
Crohn y la colitis ulcerosa, que difieren en las áreas inflamadas del intestino. Normalmente, los microbios anaeróbicos
del intestino obtienen sus nutrientes de la fermentación de oligosacáridos no digeribles y otros carbohidratos que
escapan de la digestión proximal [19]. En la EII, los aceptores de electrones respiratorios generados como
subproducto de la respuesta inflamatoria del huésped se convierten en estresores ambientales que favorecen el
crecimiento bacteriano [20]. El trastorno produce estrés oxidativo para el huésped y el microbioma, lo que conduce a
disbiosis intestinal en forma de disminución de la riqueza de la comunidad y proliferación de Enterobacteriaceae
anaeróbicas facultativas y cepas invasivas adherentes de Escherichia coli [16,20,21]. Las terapias farmacológicas
para la EII han incluido tradicionalmente inmunosupresores en forma de corticosteroides, agentes antimetabolitos o
anticuerpos antiTNF, a menudo con la administración auxiliar de antibióticos [22]. Un tratamiento alternativo ,
administrado predominantemente a niños, es una fórmula de nutrición enteral definida. La terapia dietética ha
Aunque menos distinto, se encontró un tercer enterotipo potencial con una población ligeramente mayor del género
Ruminococcus dentro del filo Firmicutes. El Ruminococcus enriquecido se asocia con el síndrome del intestino
irritable (SII) [15], y las floraciones transitorias de Ruminococcus proinflamatorio se han asociado con brotes activos
en la EII [16]. Se ha descubierto que R. gnavus, un microbio intestinal prevalente que prolifera en la EII, secreta un
oligosacárido Lramnosa único que induce el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), una importante citocina
proinflamatoria [17].
2. Microbiota, respuesta inmune y dieta en la EII
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La EII es un trastorno GI crónico caracterizado por una respuesta inmunitaria hiperactiva al microbioma intestinal.
que se refiere a la comunidad de microorganismos en sí, la abundancia relativa de las poblaciones
de especies individuales y su función.

GPR41 y GPR109A son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que se encuentran en las células epiteliales
intestinales, las células inmunitarias y los adipocitos. Como agonistas endógenos en la transducción de señales de
GPCR, los SCFA tienen un profundo efecto en los procesos fisiológicos [32,33] independientemente de la entrega de
calorías al huésped en forma de moléculas de carbono [34]. GPR41 se asocia con un mayor gasto de energía,
expresión de la hormona leptina y disminución de la ingesta de alimentos [31,35]. De manera análoga a la actividad
de la niacina, el butirato activa el GPR109A para suprimir la inflamación del colon y el desarrollo del cáncer de colon
[36]. La niacina es un agente reductor de lípidos conocido: GPR109A inhibe la hidrólisis de triglicéridos (lipólisis) en
los adipocitos, lo que reduce los niveles sanguíneos de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL) para reducir
la actividad aterogénica. El acetato y el propionato activan el receptor de superficie celular GPR43 para inducir la
quimiotaxis de neutrófilos. GPR43 es antilipólisis y está implicado en la EII, pero los resultados contradictorios en
modelos de ratón dejan dudas sobre si un agonista o antagonista tratará mejor la colitis [35]. Existe un interés creciente
en la búsqueda de GPR41 y GPR43 como dianas farmacológicas para los trastornos inflamatorios crónicos asma,
artritis y obesidad [37]. Queda mucho trabajo por hacer para establecer los modelos de enfermedad apropiados
necesarios para estudiar estas condiciones.
Se realizó un estudio longitudinal con análisis metagenómico de 90 niños que iniciaban tratamiento para la
enfermedad de Crohn [22]. Se compararon los síntomas gastrointestinales, la inflamación de la mucosa y las
comunidades microbianas para la terapia dietética y antiTNF y el uso de antibióticos en relación con niños sanos.
Las células epiteliales del colon (colonocitos) son el interruptor de control que separa la homeostasis microbiana
de la disbiosis intestinal [38]. Se sabe que los antibióticos agotan los microbios que fermentan SCFA esenciales como
el butirato, que normalmente son responsables de mantener la homeostasis microbiana [24,39]. La falta de butirato
silencia la señalización metabólica en el intestino. La betaoxidación mitocondrial en los colonocitos se desactiva, lo
que da como resultado una transferencia de oxígeno, que se difunde libremente a través de las membranas celulares
desde la sangre hasta la luz GI. El oxígeno en el colon permite entonces la aparición de anaerobios facultativos patógenos
Las comunidades microbianas se separaron en dos grupos según su composición. La comunidad disbiótica asociada
con la enfermedad activa se caracterizó por una mayor representación de hongos, un aumento de bacterias
fermentadoras de lactosa (Streptococcus, Lactobacillus, Klebsiella) y la presencia de ADN humano en las heces (de
células epiteliales y glóbulos blancos). Los pacientes de Crohn también tenían una abundancia relativa reducida de
Prevotella y un aumento de Escherichia en comparación con los niños sanos. El tratamiento con antibióticos en los
últimos seis meses se asoció fuertemente con la disbiosis microbiana [22], en consonancia con los hallazgos anteriores
de que los antibióticos orales para el acné son un factor de riesgo para la enfermedad de Crohn de nueva aparición [23].
Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) han atraído una atención considerable por su papel en la salud
humana [28]. Las bacterias anaerobias obligadas (phyla Firmicutes y Bacteroidetes) codifican una variedad de enzimas
para hidrolizar carbohidratos complejos (cadenas de moléculas de azúcar) no digeribles por el huésped , como el
almidón resistente y la fibra. Ciertos géneros como Lactobacillus y Bifidobacterium se especializan en la fermentación
de oligosacáridos, utilizando galactooligosacáridos (GOS), fructooligosacáridos (FOS) e inulina polisacárida [29]. La
fermentación de carbohidratos por anaerobios proporciona al huésped SCFA importantes como acetato, propionato y
butirato [30]. Se han identificado varios receptores para SCFA, como el receptor 3 de ácidos grasos libres (FFAR3 o
GPR41) y el receptor 1 de niacina (GPR109A) [31].
3.1. Activación del receptor SCFA
Se observó que el tratamiento con antibióticos enriquece hongos como Candida y Saccharomyces [22]. El tratamiento
con nutrición enteral [24] o terapias con anticuerpos, por otro lado, redujo la inflamación y mejoró notablemente la
microbiota intestinal. Las poblaciones relativas de hongos se redujeron dentro de una semana de recibir la fórmula
dietética definida, que carecía de fibra [22]. Dado que una fórmula definida fue efectiva para restaurar la microbiota
saludable, es concebible que una dieta oral más general con la nutrición adecuada pueda restaurar el entorno
intraluminal [2527].
3. Metabolitos microbianos y ácidos grasos de cadena corta
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la ventaja de obviar la necesidad de inmunosupresión y se cree que funciona alterando la
composición de la microbiota intestinal.

La homeostasis microbiana normalmente se mantiene mediante el receptor gamma activado por el proliferador
de peroxisomas (PPARγ). PPARγ es un receptor nuclear activado por butirato y otros ligandos, se encuentra
en adipocitos y colonocitos, y es responsable de activar genes implicados en el metabolismo de glucosa y lípidos.
Se encontró que los niveles elevados de interleucina 6, una citocina peptídica proinflamatoria, y los niveles
plasmáticos de endotoxina lipopolisacárido (LPS), un marcador de translocación bacteriana gramnegativa, estaban
elevados en una subpoblación de pacientes con SIID con permeabilidad del intestino delgado, análoga a la
observada en la enfermedad celíaca [54]. Se plantea la hipótesis de que el estrés psicológico puede exacerbar la
condición inflamatoria al permitir la translocación de productos bacterianos dañinos a través del epitelio intestinal .
Conocido como "intestino permeable", una barrera epitelial comprometida permite que las toxinas y los antígenos
en el lumen GI ingresen al torrente sanguíneo. Una flora intestinal sana es importante para mantener la barrera intestinal.
La falta de señalización de butirato da como resultado la liberación de aceptores de electrones de nitrato en el colon, que
los anaerobios facultativos también pueden usar para la respiración celular, descomponiendo los carbohidratos en dióxido
de carbono en lugar de fermentarlos [20]. Los anaerobios facultativos, incluidas las proteobacterias, podrían afectar aún
más la nutrición al catabolizar los AGCC presentes en la luz [38]. La reprogramación metabólica de los colonocitos es
análoga a la de los macrófagos, que se polarizan hacia la glucólisis anaeróbica en respuesta a señales proinflamatorias. En
la colitis ulcerosa, la reparación epitelial excesiva da como resultado una menor síntesis de PPARγ , lo que reduce la beta
oxidación y aumenta la oxigenación de los colonocitos. Las mucosas inflamadas en pacientes con colitis aumentan en
Proteobacteria, un filo principal de bacterias gramnegativas, pero disminuyen en Firmicutes grampositivas. Sin embargo, el
tratamiento con agonistas de PPARγ puede mejorar el equilibrio microbiano [43].
A diferencia de los trastornos estructurales como la EII, el SII es un trastorno funcional y un conjunto de síntomas
gastrointestinales observados en ausencia de signos macroscópicos de inflamación. A pesar de que afecta al 1015% de la
población y la posibilidad de una baja calidad de vida, su etiología no está clara y los tratamientos farmacológicos actuales
son en gran medida ineficaces [48]. El diagnóstico se ha basado tradicionalmente en criterios de síntomas, características
de las heces y cuestionarios, una vez que se descartan todas las demás patologías [49]. Los criterios de Roma establecen
clasificaciones para cuatro subtipos: SII con diarrea predominante (SIID), SII con estreñimiento predominante (SIIE) y SII
con hábitos intestinales de tipo mixto o alternante (SIIM) dependiendo de si es >25% de las deposiciones pertenecen a las
categorías de heces blandas o duras o ambas, respectivamente, seguidas por SII no clasificado (SIIU) [50]. Se sabe desde
hace algún tiempo que los pacientes con SII tienen una diversidad microbiana reducida en comparación con los sujetos
sanos [51]; véanse también las Referencias 6–9 en [51]. Las proteínas inflamatorias como la βdefensina 2 humana, un
bactericida, se han identificado como un biomarcador fecal útil en el SII y la EII [48,51,52].
Los pacientes con EII tienen niveles fecales más bajos de acetato, propionato y butirato, y niveles más altos de ácido láctico
y pirúvico que los individuos sanos [45]. Dada la relación entre los productos de fermentación bacteriana y la aterosclerosis,
la investigación en curso tiene como objetivo caracterizar la microbiota fecal y las firmas de SCFA de personas con niveles
elevados de lípidos en sangre [46]. Los altos niveles de ácido isobutírico podrían ser uno de esos biomarcadores de
hipercolesterolemia. La colonoscopia es un examen invasivo en el que se confía en los Estados Unidos como una prueba
de detección periódica del cáncer colorrectal [18], pero en muchos países se realiza una prueba de detección anual mediante
una prueba inmunoquímica fecal no invasiva, que busca sangre microscópica en las heces [47] . Actualmente se están
realizando esfuerzos para identificar nuevos biomarcadores microbianos para el cáncer colorrectal dado que está asociado
con niveles fecales elevados de F. nucleatum, un promotor de la tumorigénesis [3].
3.2. Biomarcadores fecales y SII
3.3. Intestino permeable
Por último, se ha demostrado que la diferencia de concentración en dos SCFA, propiónico menos ácido butírico, es positiva
para los cuatro subtipos de SII pero negativa en sujetos sanos [53].
Los biomarcadores fecales como las proteínas inflamatorias, los péptidos antimicrobianos y los niveles de SCFA están
emergiendo como una herramienta de detección no invasiva para evaluar y diagnosticar diversas condiciones de salud [44].
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Al aumentar la expresión de proteínas de unión celular estrecha, los probióticos beneficiosos como Lactobacillus
como E. coli [40] para superar a los anaerobios obligados benignos que caracterizan un intestino sano [41,42].

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3.4. Interacciones intestinocerebro
Ahora está creciendo el interés por la aplicación de FMT en otros trastornos que van desde el Parkinson hasta el síndrome metabólico
[75,76]. En pacientes con síndrome metabólico, se demostró que el FMT mejora la sensibilidad a la insulina en aquellos con una diversidad
microbiana basal disminuida, pero los efectos no persistieron a largo plazo [77].
Se sugiere que el intestino permeable contribuye a la patogenia del autismo al aumentar los metabolitos sistémicos que alteran los sistemas
neuroinmune y neuroendocrino, lo que afecta el cerebro y el neurodesarrollo [61–63].
y Bifidobacterium pueden limitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes en individuos genéticamente susceptibles [55] y enfermedad
del hígado graso en individuos obesos [56]. En la enfermedad hepática alcohólica, el consumo de alcohol causa permeabilidad intestinal al
reducir la expresión de REG3, una proteína bactericida normalmente responsable de restringir la colonización de la mucosa por bacterias
luminales [57].
Durante el último siglo, la dieta cetogénica (KD) se ha utilizado para tratar la epilepsia refractaria en hospitales infantiles [64], logrando
una reducción del 50% en las tasas de crisis [65]. KD restringe la proporción de ingesta de carbohidratos para crear un estado de cetosis
en el que el cuerpo depende de los cuerpos cetónicos para obtener energía en lugar de glucosa. Los estudios clínicos ahora están
investigando el uso de KD para tratar afecciones neurológicas, como el autismo, el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, con resultados
prometedores obtenidos para pequeñas cohortes [66]. Inicialmente se pensó que el mecanismo de acción resultaba de la normalización del
metabolismo energético aberrante asociado con estos trastornos, pero ahora se está enfocando el papel de la microbiota intestinal. Una
comparación reciente de ratones criados convencionalmente alimentados con KD versus ratones tratados con antibióticos o criados sin
gérmenes reveló que se requieren alteraciones en la microbiota intestinal para reproducir los efectos anticonvulsivos de KD [67]. Después
de KD se observó que enriquecía las poblaciones de los géneros anaerobios Akkermansia y Parabacteroides. Además, se detectaron
niveles elevados del neurotransmisor inhibitorio ácido γaminobutírico (GABA) en los perfiles de metabolitos del hipocampo cerebral de
ratones alimentados con KD y se observó que dependía de la microbiota. El GABA es un medio principal para reducir la comunicación entre
las células cerebrales y la excitabilidad neuronal aumenta en condiciones neurológicas como la epilepsia, la ansiedad y la enfermedad de
Alzheimer [66,68]. Además de la intervención dietética , estas y otras observaciones sugieren que la suplementación con prebióticos o
probióticos podría usarse para mejorar los síntomas cognitivos asociados con afecciones neurológicas que van desde el autismo hasta el
Alzheimer y el Parkinson [69,70], dando lugar a la noción de "psicobióticos" [71 ,72].
Otras líneas de evidencia clínica sobre la interacción intestinocerebro muestran que la microbiota intestinal influye
en el sistema nervioso central mediante alteraciones en la liberación de hormonas neuroendocrinas y neurotransmisores
El trasplante de microbiota fecal (FMT) es otra opción terapéutica más, que implica el injerto de microbios
de un donante sano [73]. En un estudio de 18 niños autistas, un curso de FMT de ocho semanas resultó en una
mejora del comportamiento y una reducción del 80% en los síntomas GI y el dolor abdominal asociados con el
autismo [74]. Los resultados siguieron mejorando cuando se evaluaron ocho semanas después de que terminó
el tratamiento, lo que respalda la hipótesis de que la microbiota intestinal es, al menos parcialmente, responsable
de los síntomas del autismo. El análisis de la composición de la microbiota mostró que FMT aumentó la diversidad
bacteriana general y la abundancia de Bifidobacterium y Prevotella fermentativas en individuos autistas incluso
después de la interrupción del tratamiento. En otros estudios clínicos, FMT ha demostrado una tasa de éxito del
90 % en el tratamiento de la infección recurrente por Clostridioides difficile, tasas de remisión clínica de hasta el
78 % en el tratamiento de la EII y resolución o mejora de los síntomas en hasta el 70 % de los pacientes con SII [75].
En la última década, se ha descubierto que los sistemas nervioso central y entérico están conectados a
través de una red de comunicación bidireccional denominada eje intestinocerebro. La comunicación intestino
cerebro se interrumpe en los casos de SII y disbiosis microbiana [58], lo que provoca cambios en la motilidad y
secreción intestinal y causa hipersensibilidad visceral (hiperalgesia) [59]. El dolor abdominal recurrente es una
característica distintiva del SII. El trastorno del espectro autista, que a menudo se asocia con el estreñimiento,
se ha relacionado con la disbiosis intestinal en forma de un aumento de la relación Firmicutes/Bacteroidetes y
niveles elevados de anaerobios facultativos Escherichia/Shigella y el género fúngico Candida [60,61].

Un estudio de microbiota humana y de ratón correlacionó la obesidad con diferencias en la abundancia relativa de dos
divisiones bacterianas dominantes y mostró que las personas obesas tienen una mayor capacidad para obtener energía de
la dieta [85]. En relación con los ratones delgados y los humanos, los individuos obesos tienen una mayor abundancia
relativa de Firmicutes y una menor abundancia de Bacteroidetes. La observación de que la reducción de la diversidad
microbiana mejora la recolección de calorías también está respaldada por un análisis metagenómico que compara las
microbiotas pertenecientes a gemelos idénticos y fraternos y sus madres [86]. Un trabajo más reciente demostró que las
personas con un bajo recuento de genes microbianos tienen más inflamación sistémica, adiposidad, resistencia a la insulina
y dislipidemia [87]. Los individuos con un bajo recuento de genes ganaron más peso con el tiempo y fueron dominantes en
los géneros Bacteroides y Ruminococcus, mientras que 36 géneros, incluidos Faecalibacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus
y Akkermansia, se asociaron significativamente con individuos delgados con un alto recuento de genes. En un estudio
análogo que involucró a 49 personas con sobrepeso u obesas, se observó que seguir una dieta restringida en energía
durante seis semanas restauró parcialmente la riqueza de genes microbianos [88].
En estudios con humanos y roedores, una especie del filo Verrucomicrobia se correlaciona inversamente con la
obesidad y la DT2, Akkermansia muciniphila, un colonizador de mucosidad que puede usar la mucina como su única fuente
de carbono y nitrógeno en tiempos de restricción calórica. Se demostró que el tratamiento en ratones con una cepa probiótica
de A. muciniphila o su prebiótico FOS revierte el aumento de peso y la resistencia a la insulina inducidos por una dieta alta
en grasas, aumenta los endocannabinoides intestinales que controlan la inflamación y la barrera intestinal, y contrarresta las
disminuciones inducidas por la dieta en el grosor de la capa de moco [89]. En ratones alimentados con una dieta rica en
grasas y sacarosa , se descubrió que el extracto de arándano rojo rico en polifenoles protege contra el síndrome metabólico
y la inflamación intestinal al aumentar la abundancia relativa de Akkermansia [90]. En humanos, se observó que los niveles
de A. muciniphila al inicio y después de una dieta de restricción calórica de seis semanas se correlacionaron inversamente
con la glucosa en ayunas, la relación cinturacadera y los triglicéridos plasmáticos [91]. Se realizó un estudio piloto reciente
en voluntarios resistentes a la insulina con sobrepeso u obesos. Se descubrió que la suplementación oral diaria con 1010
células de A. muciniphila mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la insulinemia y disminuye el peso corporal durante un período de tiempo.
actividad. Las disfunciones en la señalización del receptor GABA están implicadas en la ansiedad y la depresión, y las
bacterias beneficiosas Lactobacillus y Bifidobacterium convierten el aminoácido glutamato en GABA [78,79].
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El hecho de que las alteraciones en la microbiota intestinal puedan aliviar los síntomas cognitivos podría ofrecer una
base para la relación observada entre la calidad de la dieta y el estado de salud mental [82].
El análisis metagenómico de una cohorte flamenca de 1054 personas reveló que Faecalibacterium y Coprococcus
productores de butirato se asocian con una mayor calidad de vida y una mejor salud mental, mientras que Dialister y
Coprococcus se agotan en casos de depresión [79]. Para mejorar los síntomas cognitivos asociados con la depresión
clínica y la ansiedad, se han administrado clínicamente cepas probióticas beneficiosas de B. longum y L. helveticus con
resultados prometedores [72,80]. En un estudio que comparó ratones jóvenes y de mediana edad , se observó que la
suplementación dietética con inulina prebiótica aumentaba Bifidobacterium y Akkermansia, reducía la neuroinflamación
y la ansiedad, y mejoraba la cognición en ratones de mediana edad [81].
Están surgiendo vínculos claros entre el microbioma y sus efectos en el metabolismo del huésped, con profundas
implicaciones para la salud humana dado el aumento de la obesidad y el síndrome metabólico en la sociedad occidental
[83]. Un estudio de cuatro pares de gemelos discordantes por obesidad realizado por Ridaura et al. revelaron diferencias
en su microbiota [84], y los individuos magros exhibieron un aumento en la fermentación bacteriana de SCFA y la
transformación de ácidos biliares. Para demostrar que la producción de SCFA era transmisible, la microbiota fecal
humana se trasplantó a ratones delgados y obesos. Los ratones obesos también fueron coalojados con ratones
delgados durante 10 días, lo que contrarrestó el aumento de peso debido a la invasión de su microbioma por parte de
miembros específicos de Bacteroidetes cuando se les administró una dieta baja en grasas. Tales hallazgos destacan
el papel de los factores ambientales en la configuración de la microbiota intestinal y el desarrollo de la obesidad.
4. Microbiota intestinal y síndrome metabólico
4.1. Obesidad, diversidad microbiana y suplementos de SCFA

La cirugía de bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) es uno de los tratamientos más efectivos para la obesidad mórbida
y la DT2. El BGYR reduce la adiposidad, mejora el metabolismo de la glucosa, aumenta el gasto energético en reposo y da
como resultado una pérdida de peso rápida y sostenida, pero estos efectos no pueden atribuirse simplemente a la disminución
de la ingesta y absorción de alimentos [94,95]. En pacientes después de un bypass gástrico, se ha encontrado que la
abundancia de Firmicutes disminuye [96]. Se observa que Prevotella aumenta tres meses después de la cirugía en relación
con los individuos obesos, mientras que Faecalibacterium prausnitzii es más bajo en sujetos diabéticos y se correlaciona
negativamente con marcadores inflamatorios de bajo grado [97]. En un modelo de ratón, se ha demostrado que RYGB
reestructura la microbiota a través de un aumento rápido y sostenido en la abundancia relativa de Akkermansia río abajo del
sitio de la cirugía en el intestino [94].
4.2. Microbiota en Diabetes
Sorprendentemente, el estudio demostró que los SCFA atenúan la deposición de grasa al inhibir la ingesta de alimento, reducir
la lipogénesis y mejorar la lipólisis. Otro estudio de 12 hombres sometidos a infusiones colónicas mostró que recibir un enema
que contiene SCFA puede aumentar la oxidación de grasas en ayunas y el gasto de energía en reposo [99]. En una dieta
saludable, la fermentación bacteriana de fibra en SCFA promueve la diversidad microbiana y es un mecanismo por el cual la
ingesta alta de fibra inhibe el aumento de peso [100,101], incluso superando las contribuciones hereditarias a la obesidad [102].
período de tres meses [92]. Tales estudios exitosos sugieren que A. muciniphila podría encontrar uso como probiótico de
próxima generación para combatir el síndrome metabólico [93].
El consumo de fibra dietética tiene efectos metabólicos positivos para la salud, que incluyen aumento de la saciedad,
disminución del aumento de peso y disminución de los niveles de glucosa y colesterol en sangre, lo que ayuda a reducir el
riesgo de ECV y DT2 [111–113]. Históricamente, la fibra se ha clasificado como soluble o insoluble, pero las paredes celulares
de las plantas a menudo contienen ambas y esta distinción no siempre predice la función fisiológica [114].
Tanto la obesidad como la diabetes se caracterizan por la resistencia a la insulina y la inflamación de bajo grado. Un
estudio con ratones realizado por Cani et al. apunta al LPS bacteriano como un factor causante de la resistencia a la insulina,
la obesidad y la diabetes [106]. Los ciclos de alimentación y ayuno aumentaron o disminuyeron los niveles plasmáticos de
LPS, respectivamente, y se observó endotoxemia metabólica en ratones alimentados con una dieta rica en grasas durante
cuatro semanas que aumentó la proporción de bacterias gramnegativas en el intestino, elevando la concentración plasmática
de LPS en un factor de dos a tres. La endotoxemia también podría inducirse a través de una infusión subcutánea de LPS
durante cuatro semanas, lo que daría como resultado un aumento de peso y un aumento de la hiperglucemia y la
hiperinsulinemia en ayunas. El LPS produce inflamación en los adipocitos a través de la activación de la señalización del
receptor tipo toll 4 [107]. Por lo tanto, los prebióticos que mejoran la microbiota intestinal y reducen la permeabilidad intestinal
tienen un uso clínico potencial para el tratamiento de la diabetes [108,109]. Los ensayos controlados aleatorios informaron
mejoras en la glucemia y los marcadores cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 que tomaban almidón resistente, dextrina resistente o inu
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Los efectos metabólicos del butirato se midieron en un estudio de ratones alimentados con una dieta rica en
grasas (60 % de las calorías provenientes de la manteca de cerdo) [103]. Se demostró que la administración oral pero
no intravenosa de butirato actúa sobre el circuito intestinocerebro a través del nervio vago, disminuyendo la ingesta de
alimentos y previniendo la obesidad inducida por la dieta, la hiperinsulinemia, la hipertrigliceridemia y la enfermedad
del hígado graso. Curiosamente, el butirato también promovió la oxidación de grasas y activó el tejido adiposo marrón.
El hallazgo de que el butirato mejora el metabolismo energético sin provocar efectos nocivos sugiere que la
suplementación oral podría ser una estrategia prometedora para combatir la enfermedad cardiometabólica [104]. Se
demostró además que el butirato altera la microbiota intestinal independientemente del nervio vago [103]. Los géneros
específicos dentro de la subclase Erysipelotrichia aumentaron significativamente, lo que llevó la abundancia relativa del
filo Firmicutes del 26 % al 32 % en relación con los controles, mientras que el filo Bacteroidetes disminuyó del 71 % al
66 %. La proporción de Firmicutes a Bacteroidetes aumentó en un 21 % tras la administración de butirato. Dado que
los Firmicutes generalmente se correlacionan con un perfil metabólico menos beneficioso [105], parece que especies
específicas de Erysipelotrichia son beneficiosas para el metabolismo energético del huésped.
Jiao et al. examinó los efectos de la administración oral de dosis de ácido acético, propiónico y butírico de SCFA
a lechones destetados [98]. Se observó que la administración de SCFA disminuía los niveles séricos de triglicéridos,
colesterol total e insulina, mientras aumentaba las concentraciones séricas de la hormona leptina.

Nutrientes 2019, 11, 1613 8 de 40
El vínculo entre el consumo de NAS en ratones y las alteraciones en la microbiota intestinal respalda la idea de que
las personas pueden tener una respuesta personalizada a los componentes de la dieta en función de las diferencias
existentes o adquiridas en su microbiota. Un estudio de 800 israelíes sanos y prediabéticos reveló una alta variabilidad
interpersonal en sus respuestas posprandiales de glucosa a los mismos alimentos, lo que podría atribuirse a diferencias
en la microbiota intestinal y otros factores [123]. Zeevi et al. desarrollaron un algoritmo de aprendizaje automático . y se
descubrió que predice con precisión las respuestas glucémicas personalizadas a las comidas de la vida real utilizando
información sobre parámetros sanguíneos, hábitos dietéticos, medidas antropométricas, actividad física y microbiota
intestinal. Luego se reclutaron veintiséis nuevos participantes para un ensayo controlado aleatorio. Se descubrió que el
algoritmo era capaz de elegir una dieta personalizada que reducía con éxito las respuestas glucémicas posteriores a las
comidas para cada individuo [123]. Un estudio análogo de los estadounidenses del medio oeste predijo las respuestas
glucémicas una vez que se tuvieron en cuenta las abundancias de Prevotella y Bacteroides [124]. Dichos estudios
destacan la importancia de los perfiles microbianos individuales en la construcción de intervenciones terapéuticas, de
gran relevancia potencial para el campo emergente de la nutrición personalizada [125].
Las mejoras en el metabolismo pueden surgir de tres factores: la fermentación microbiana de la fibra soluble en SCFA
[ 33,95,100 ], la absorción retardada de nutrientes y la mejora del colesterol/glucosa debido a la formación de gel viscoso
[115,116], y la capacidad de la fibra insoluble para reducir la resistencia a la insulina al interferir con la absorción de
proteínas [112]. En ratas convencionales, se encontró que una dieta alta en grasas reduce la formación de butirato y
aumenta el contenido de triglicéridos y colesterol en el hígado en comparación con las ratas alimentadas con una dieta
baja en grasas, pero estos efectos podrían revertirse parcialmente agregando fibra dietética fermentable a la dieta alta
en grasas [117]. En un estudio con ratones de 12 semanas, complementar una dieta alta en grasas con un 10 % de fibra
de linaza fermentable aumentó drásticamente la producción de butirato, el gasto de energía y los niveles de Bifidobacterium
y Akkermansia, mientras contrarrestaba el aumento de peso [118]. En contraste con la dieta occidental, consumir
porciones diarias de fibra, frutas y verduras promueve la diversidad alfa de especies bacterianas en el intestino [12,102,119–121].
El análisis metagenómico de 345 voluntarios chinos reveló que los diabéticos tienen una disminución de las
bacterias productoras de butirato y un aumento de los patógenos oportunistas en relación con los sujetos sanos [126].
Puede ser más útil clasificar las fibras en cuatro categorías en función de si se fermentan fácilmente y si forman
un gel reticulado viscoso [115]. La fibra insoluble (salvado de trigo) está poco fermentada y no altera la
viscosidad. La fibra soluble no viscosa (inulina, dextrina de trigo, almidón resistente) se fermenta fácilmente. Por
el contrario, las fibras viscosas formadoras de gel pueden ser fermentables (βglucano) o no (psyllium).
Finalmente, los medicamentos para la diabetes se han relacionado con cambios positivos en la microbiota intestinal.
Recientemente se realizó un estudio controlado con placebo de cuatro meses en 40 pacientes con DT2 recién
diagnosticados [127]. En las personas que recibieron el fármaco estándar de oro para la DT2, la metformina, se
observaron alteraciones rápidas en la composición del microbioma intestinal. En toda la cohorte, se observó una
asociación negativa entre los niveles sanguíneos de hemoglobina A1c y B. adolescencia, una especie cuya tasa de
replicación aumentó con la metformina. La transferencia de muestras fecales antes y después del tratamiento con
metformina a ratones libres de gérmenes mostró que la tolerancia mejorada a la glucosa puede surgir únicamente de la alteración de la metform
Suez et al. investigó el impacto de los edulcorantes artificiales no calóricos (NAS) en la tolerancia a la glucosa [122].
Se agregaron formulaciones comerciales de sacarina, sucralosa o aspartamo al agua potable de ratones delgados
durante 11 semanas. Las soluciones de NAS al 10 % estaban muy por debajo de las dosis tóxicas conocidas dadas por
kg de peso corporal. Mientras que los ratones que bebían agua, glucosa o sacarosa tenían curvas de tolerancia a la
glucosa similares, los tres grupos que consumían NAS desarrollaron intolerancia a la glucosa, que podría revertirse con
el tratamiento con antibióticos. También se demostró que NAS induce cambios en la microbiota intestinal observados
previamente en T2D; en particular, la representación excesiva de Bacteroides gramnegativos y la representación
insuficiente de Clostridiales grampositivos. Los taxones bacterianos se enriquecieron en las vías metabólicas involucradas
en la degradación de glicanos, lo que contribuyó a mejorar la capacidad de recolección de energía [85]. Por último, Suez
et al. evaluó el consumo de NAS a largo plazo en un estudio de nutrición clínica utilizando un cuestionario de frecuencia
de alimentos administrado a 381 personas no diabéticas. Se encontraron correlaciones positivas significativas entre el
consumo de NAS y las medidas del síndrome metabólico, incluido el aumento de peso, la relación cinturacadera, la
glucosa en sangre en ayunas y la hemoglobina A1c [122].

De manera análoga al tratamiento con metformina, altas dosis de acarbosa fueron suficientes para alterar los taxones
bacterianos intestinales y aumentar la producción de butirato incluso en aquellos que consumían una dieta alta en almidón,
pero la composición bacteriana se revirtió rápidamente al suspender el tratamiento con acarbosa. En conjunto, estos estudios
sugieren que las alteraciones en la comunidad microbiana intestinal contribuyen de forma destacada al mecanismo de acción
de los agentes antihiperglucémicos.
Un subgrupo de pacientes no puede tolerar la metformina debido a los efectos GI adversos que incluyen dolor
abdominal, distensión abdominal, náuseas y diarrea. Recientemente se realizó un pequeño ensayo clínico en personas no
diabéticas, que confirmó que la metformina altera la microbiota intestinal independientemente del estado glucémico [130].
El análisis metabolómico se utilizó para monitorear 2000 metabolitos presentes en el plasma sanguíneo de pacientes
sometidos a evaluación cardíaca para identificar posibles predictores de eventos de ECV [132].
Se encontraron tres moléculas pequeñas para predecir el riesgo de ECV: colina, Nóxido de trimetilamina (TMAO) y betaína.
Cada uno de ellos son metabolitos de la fosfatidilcolina, un lípido dietético que se encuentra en grandes cantidades en la
yema de huevo, el hígado y otros productos animales ricos en grasas. La colina, también llamada lecitina, es un nutriente
esencial que se comercializa como suplemento dietético. La hidrólisis de la fosfatidilcolina libera colina, que es metabolizada
por los microbios intestinales en gas trimetilamina (TMA), que el hígado a su vez convierte en TMAO. En ratones alimentados
con fosfatidilcolina radiomarcada, se reveló que el aumento de los niveles sanguíneos de TMAO contribuye a un mayor
desarrollo de placa arterial [132]. En otro estudio, la susceptibilidad a la aterosclerosis podría transmitirse de cepas de ratones
con tendencia aterogénica a cepas resistentes a aterogénicas a través del trasplante microbiano cecal [133].
Curiosamente, la abundancia bacteriana de 12 géneros al inicio del estudio predijo si los individuos sanos experimentarían
efectos gastrointestinales adversos con el tratamiento con metformina. Esta observación ofrece una idea de cómo la microbiota
intestinal, que está moldeada por la dieta, puede mediar en las respuestas terapéuticas individualizadas a un medicamento.
Por último, la acarbosa, un medicamento para la diabetes, es un inhibidor de la glucoamilasa mínimamente absorbido que
evita que los humanos digieran el almidón. Un estudio con ratones supervisó a los ratones tratados con acarbosa alimentados
con una dieta alta en almidón al estilo occidental o una dieta alta en fibra rica en polisacáridos vegetales [131].
Los Institutos Nacionales de Salud financiaron dos estudios clínicos prospectivos sobre TMAO [134]. En el primer
estudio, el desafío con fosfatidilcolina, se observó que los niveles plasmáticos de TMAO aumentaron después del consumo
de dos huevos marcados con fosfatidilcolina marcada con isótopos. La generación de TMAO podría suprimirse mediante la
administración de un ciclo de antibióticos de una semana para reducir las bacterias intestinales. Un mes después de la
retirada de los antibióticos, la generación de TMAO volvió en una prueba de provocación con colina de seguimiento. En una
segunda cohorte de 4007 adultos que se sometieron a una evaluación cardíaca, los participantes con el cuartil más alto de
niveles plasmáticos de TMAO en ayunas tenían un riesgo significativamente mayor de experimentar un evento cardiovascular adverso importante
microbiota A nivel químico, los efectos antidiabéticos se atribuyeron al aumento de la producción microbiana de AGCC y a los
cambios observados en la expresión bacteriana de las proteínas de unión a metales [127].
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4.3. Colina dietética y aterosclerosis
En un estudio con roedores, los ratones alimentados con una dieta rica en grasas que contenían aceite de manteca de
cerdo tenían una expresión reducida del cotransportador de sodio y glucosa1 (SGLT1) [128]. SGLT1 normalmente se
requiere para la detección saludable de glucosa en la parte superior del intestino delgado para reducir la producción
endógena de glucosa por parte del hígado. Se observó que el tratamiento con metformina restauró la expresión de SGLT1 y
mejoró la captación intestinal de glucosa. La metformina también aumentó la abundancia de bacterias Lactobacillus en la
parte superior del intestino delgado. El efecto antidiabético fue transmisible tras el trasplante fecal, lo que demuestra que la
microbiota intestinal restaura la expresión de SGLT1 y la detección de glucosa en ratas obesas no tratadas. Antes del
tratamiento, los ratones que consumían la dieta rica en grasas tenían una menor abundancia de phylum Actinobacteria
grampositiva, mientras que el phylum Proteobacteria y el género Escherichia aumentaron en relación con el grupo de control
que consumía comida regular. Se desconoce el vínculo molecular con la expresión de SGLT1, pero es probable que los
metabolitos microbianos como los SCFA activen la detección de glucosa. El análisis metagenómico de una cohorte holandesa
corroboró que las concentraciones de SCFA son más altas en los usuarios de metformina en comparación con los diabéticos que no toman metform
El análisis de una comunidad colombiana encontró que los usuarios de metformina tenían niveles más altos de A. muciniphila,
B. bifidum y Prevotella productoras de SCFA [129].

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No se ha observado que la colina dietética se correlacione con la incidencia de cáncer, mientras que la betaína, un donante
de grupos metilo, se asocia con un riesgo reducido de cáncer colorrectal [158]. Una vez más, la calidad general de la dieta es
probablemente un factor importante. Un estudio que usó un modelo de cáncer de poliposis en ratones mostró que una dieta
rica en fibra aumenta las bacterias productoras de SCFA, así como la expresión del receptor de butirato GPR109A, lo que ayuda
Las personas que consumían dietas basadas en vegetales tenían una mayor adherencia a la dieta mediterránea,
tenían más Prevotella y bacterias que degradan la fibra, y tenían niveles fecales más altos de AGCC. Los omnívoros ,
por otro lado, tenían una mayor proporción de Firmicutes a Bacteroidetes en el intestino y un TMAO elevado en la orina
[153].
La conexión entre TMAO y CVD tiene implicaciones importantes para el consumo de carne dado que la carne de
res y cerdo contienen 100 mg de colina por porción de 100 g (ternera: 400 mg). El pescado y el pollo no se quedan
atrás con 7080 mg de colina por porción. Algunos estudios han observado un aumento modesto en el riesgo relativo
de mortalidad por ECV (entre 26 % y 34 %) para el cuantil más alto de consumo de carne roja sin procesar o carne roja
tanto procesada como sin procesar [144,145]. Sin embargo, la evaluación comparativa del riesgo mediante una
encuesta nacional no encontró una contribución significativa solo para la carne roja sin procesar [146], y un metanálisis
anterior calculó que su índice de riesgo relativo por porción de 100 g era 1,00 ( intervalo de confianza del 95 %: 0,81–
1,23) [147]. Es probable que la calidad de la dieta de comparación sea una variable de confusión que contribuya a
resultados dispares sobre la contribución de la carne a las ECV [148].
Por otro lado, no se ha demostrado un vínculo causal entre el colesterol dietético y las enfermedades cardiovasculares,
y sería difícil de probar dado que los alimentos que contienen colesterol también tienen un alto contenido de grasas
saturadas, con la excepción de los huevos y los camarones [137]. Un estudio a largo plazo de 29 615 participantes
mostró recientemente que consumir huevos con yema eleva el riesgo de ECV de una manera dependiente de la dosis
[138], cada medio huevo consumido por día eleva el riesgo absoluto en un 1,1 % y la mortalidad por todas las causas
en un 1,9 % Una yema de huevo contiene 120 mg de colina.
La mejora de la salud cardiovascular se ha asociado con el grado de adherencia a una dieta de estilo
mediterráneo, que limita el consumo de carnes rojas y productos lácteos al tiempo que enfatiza los alimentos de origen
vegetal y las grasas saludables [149–151]. La reducción relativa en el riesgo de morbilidad por ECV obtenida para
aquellos en el cuantil más alto de adherencia a la dieta mediterránea, considerando todos los componentes de la dieta
combinados, se observa a partir de metanálisis en torno al 30 %, o incluso hasta el 45 % para pacientes con dieta
mediterránea alta. poblaciones de riesgo [152]. El microbioma fue evaluado recientemente por De Filippis et al. en 123
individuos italianos que habitualmente seguían dietas omnívoras, vegetarianas o veganas [153]. Para calificar su
adherencia a la dieta mediterránea, los individuos fueron estratificados a lo largo de un índice dietético de 11 unidades de alimentos.
Se ha demostrado en ratones que un análogo estructural de la colina y un producto natural que se encuentra en
algunos alimentos, el 3,3dimetil1butanol (DMB), reduce los niveles de TMAO mediante la inhibición no letal de la
TMA liasa [139], dando crédito a la noción de “drogar el microbioma”. En un estudio de ratones alimentados con una
dieta occidental, DMB redujo el TMAO en plasma y previno la disfunción cardíaca, la inflamación y la fibrosis, pero no
tuvo efecto sobre el peso corporal y la dislipidemia [140]. Se están realizando esfuerzos para determinar el potencial
de formación de TMA de diferentes especies bacterianas y desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para restringir
la proliferación de productores de TMA [141]. La Lcarnitina es otra trimetilamina abundante en la carne roja que
también se vende como suplemento dietético. Al igual que la colina, los estudios en roedores y humanos muestran que
la carnitina aumenta los niveles plasmáticos de TMAO, acelera la aterosclerosis y aumenta el riesgo de ECV [142].
Curiosamente, la comparación de las pruebas de provocación con carnitina en omnívoros habituales versus veganos/
vegetarianos revela que los omnívoros albergan una microbiota capaz de generar niveles 20 veces más altos de TMAO [142,143].
La comunidad científica también ha debatido hasta qué punto la carne roja eleva el riesgo de cáncer colorrectal,
otra afección importante en la sociedad occidental [154,155]. Recientemente se demostró que la microbiota intestinal
asociada con el cáncer colorrectal tiene un aumento en los genes asociados con la TMA liasa y el catabolismo de
proteínas, mientras que las vías de degradación de carbohidratos microbianos se agotaron [156,157].
dentro del período de seguimiento de tres años (razón de riesgo, 2,5, en relación con el cuartil más bajo). Otro estudio de
pacientes con enfermedad arterial coronaria estable encontró un aumento de cuatro veces en el riesgo de mortalidad por
todas las causas a cinco años para aquellos en el cuartil más alto de TMAO [135]. La aterogenicidad del metabolito de la
colina TMAO ayuda a explicar la correlación que existe entre las ECV y el consumo excesivo de productos de origen animal [136].

Un desafío con el mercado de probióticos es que, a menos que se hagan afirmaciones específicas relacionadas con
enfermedades, los productos comerciales están mal regulados. Los probióticos están registrados por marca en lugar de por
cepa bacteriana, y las formulaciones o los protocolos de fabricación pueden cambiar con el tiempo, lo que tiene un impacto
dramático en la eficacia [181]. Se ha demostrado en particular que las cepas dentro del mismo género o especie pueden tener
La exposición reciente a antibióticos en realidad se correlaciona positivamente con el desarrollo de SIBO [180]. Se ha
demostrado que los síntomas SIBO y GI se exacerban en individuos sanos que cambian a una dieta alta en azúcar y baja
en fibra durante solo siete días, lo que lleva a una disminución en la diversidad microbiana del intestino delgado y a un
aumento en la permeabilidad epitelial [180].
5. Intervenciones microbianas
Se han estudiado diferentes especies de probióticos para mejorar los síntomas gastrointestinales, aunque no siempre
está claro qué especies o cepas son más beneficiosas [176]. Trabajos anteriores observaron que la proporción de
Firmicutes a Bacteroidetes estaba elevada en 62 pacientes con SII en relación con 46 sujetos de control en Helsinki,
Finlandia [177]. Sorprendentemente, ambos grupos fueron dominantes en la abundancia relativa de Firmicutes (90 % y 83
%, respectivamente), lo que deja dudas sobre la representatividad o la salud general de la pequeña cohorte (64 % se
estimó para una cohorte holandesa de 1135 personas [120] ). Bifidobacterium era un género de actinobacterias
grampositivas estrictamente anaerobias cuyo número se redujo notablemente (1647 %) en pacientes diagnosticados con
SIIM, SIID o SIIC en relación con los controles sanos [177]. Otros estudios han confirmado que la suplementación de
probióticos con bifidobacterias da como resultado una mejora modesta de los síntomas gastrointestinales experimentados
en pacientes con SIIC y EII [167,178]. La correlación de los perfiles microbianos con la salud intestinal es más complicada
para otras especies. Dentro de los filos Firmicutes, se encuentra que Streptococcus está disminuido en SIIC pero
aumentado en SIID, mientras que Allisonella está disminuido en SIIC e SIID pero aumentado en SIIM [15]. Los géneros
dentro de Bacteroidetes como Prevotella y Bacteroides pueden aumentar o disminuir en el SII [15,177]. Se ha observado
que existe una fuerte asociación positiva entre el SII y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) [179].
Esto dio lugar a la idea inicial de tratar la afección con antibióticos, pero la respuesta de los pacientes varía ampliamente y
los síntomas gastrointestinales pueden incluso empeorar.
5.1. Probióticos
para suprimir la carcinogénesis de colon [159]. Un estudio de casos y controles realizado en China encontró una asociación
inversa entre la ingesta de fibra vegetal y el cáncer colorrectal (odds ratio Q4 versus Q1: 0,51; intervalo de confianza del
95 %: 0,31–0,85) [160]. También se observaron asociaciones fuertes para la ingesta de fibra total, soluble e insoluble, pero
no para la fibra de frutas, soya o granos. Una evaluación de riesgo comparativa estimó que los niveles de ingesta de grupos
de alimentos subóptimos representan el 38 % de los nuevos casos de cáncer colorrectal [161]. Recientemente se demostró
que el sobrecrecimiento microbiano cumple los postulados ecológicos de Koch [162] de causalidad de la enfermedad en el
cáncer colorrectal. En lugar de un patógeno específico, se descubrió que un ecosistema de bacterias encerrado en una
matriz, o biopelícula, extraído de pacientes con tumores, inducía la tumorigénesis en ratones [163].
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Los probióticos se definen como “microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas,
confieren un beneficio para la salud del huésped” [164]. Los probióticos están disponibles sin receta o con receta y
contienen microorganismos similares a las bacterias comensales que se encuentran en el intestino, más comúnmente
Bifidobacterium y Lactobacillus spp, que producen ácido láctico. En general, existe evidencia clínica que respalda el
uso de probióticos para tratar la diarrea infecciosa aguda, la diarrea asociada a antibióticos, la diarrea asociada a C.
difficile, la colitis ulcerosa y el síndrome del intestino irritable, pero no para la pancreatitis aguda o la enfermedad de
Crohn [165]. –170]. Los antibióticos comúnmente recetados conllevan un riesgo de infección por C. difficile, que puede
causar complicaciones graves y tiene un costo de tratamiento estimado de $24,205 USD por paciente. Por lo tanto, se
ha propuesto la administración conjunta de probióticos, que reducen el riesgo de infección por C. difficile, como medida
profiláctica siempre que se prescriban antibióticos [171]. La investigación clínica sobre los probióticos es específica de
la especie y, a menudo, de la cepa, con bacterias particulares investigadas para estados de enfermedad separados
[172]. Las bacterias probióticas pueden proporcionar potencialmente varios beneficios para la salud mediante la
normalización de la microbiota perturbada y la motilidad intestinal, la exclusión competitiva de patógenos y el aumento
de la producción de SCFA [173–175].

Nutrientes 2019, 11, 1613 12 de 40
Un estudio clínico de adultos sanos que recibieron el probiótico L. paracasei DG reveló que los cambios
observados en la microbiota intestinal subyacente pueden depender del perfil microbiano inicial de un individuo [199].
Mientras que E. coli produce LPS, se ha demostrado que B. breve reduce el desprendimiento de células epiteliales
inducido por LPS, que se observa en pacientes con EII recidivante [194]. Las poblaciones de Lactobacillus se reducen
en el consumo de alcohol y en la obesidad inducida por una dieta rica en grasas [55,195]. Se ha demostrado que la
suplementación con la cepa probiótica L. rhamnosus GG disminuye el crecimiento microbiano excesivo, restaura la
integridad de la mucosa, reduce la translocación microbiana y mejora la lesión hepática inducida por el alcohol [55,196].
Por último, se ha propuesto el uso de probióticos como alternativa o coadyuvante al tratamiento antibiótico [197]. En el
caso de E. coli O157:H7 enterohemorrágica, los antibióticos no son efectivos debido a la liberación de toxina adicional.
Sin embargo, estudios recientes con ratones son motivo de cautela. La cocolonización de E. coli O157:H7, un notorio
patógeno transmitido por alimentos, con una cepa no patógena de E. coli en ratones libres de gérmenes en realidad
aumentó la virulencia del patógeno y la producción de toxinas Shiga, que están codificadas por genes de profago viral,
hasta en 12 doblar [185]. En otro estudio, se observó que el probiótico E. coli Nissle 1917 experimentó una adaptación
genómica en respuesta a las presiones selectivas y dependientes de la dieta del huésped dentro de un período de
tránsito de cinco semanas [186] Para obtener ventaja, especialmente en intestinos de baja diversidad, adaptaciones
competitivas en los genes fueron adquiridos que afectaron la adhesión intestinal y la utilización de carbohidratos y
componentes de mucina como fuentes de energía de carbono. En ratones expuestos previamente a antibióticos, las
cepas de E. coli adquirieron mutaciones responsables de la resistencia a los antibióticos [186]. Tales estudios subrayan
el papel centralmente importante que juega el intercambio horizontal de genes en la evolución de las bacterias intestinales [187].
Se ha observado que los probióticos L. acidophilus R0052 y L. rhamnosus R0011 previenen la lesión epitelial al reducir
la adhesión de E. coli O157:H7 y también de E. coli enteropatógena O127:H6 [198].
Los participantes del estudio con bajos niveles iniciales de butirato fecal experimentaron un aumento de cuatro veces
en la producción de butirato y una disminución del 55 % en Ruminococcus, un miembro de la clase Clostridia responsable
de degradar el almidón resistente. Por otro lado, las personas con altos niveles iniciales de butirato experimentaron una
disminución del 49 % en la producción de butirato y una disminución en seis géneros de Clostridia, incluido
Faecalibacterium, un productor de butirato antiinflamatorio beneficioso para la salud mental [79]. Otros estudios
corroboran que el patrón microbiano fecal inicial de un paciente puede ayudar a predecir su respuesta a una intervención
probiótica [189], lo que sugiere que algún día será posible optimizar la dosis de cepas bacterianas administradas para
un individuo [200]. También se ha demostrado que el microbioma de un individuo influye en la producción de butirato
tras la suplementación dietética con almidón resistente fermentable según el cual los taxones bacterianos se amplifican
[201]. Dada la relación entre el microbioma y la enfermedad metabólica, la investigación actual está explorando las
intervenciones con probióticos como terapia adyuvante para mejorar los perfiles cardiometabólicos [202,203]. Se han
obtenido resultados positivos utilizando la formulación multicepa Ecologic®
efectos sustancialmente diferentes en el huésped, que difieren en su capacidad para crecer y sobrevivir en el entorno
intestinal, adherirse a las células epiteliales intestinales e inhibir la invasión de patógenos [182,183]. Después del
aislamiento de E. coli Nissle 1917 de las heces de un soldado de la Primera Guerra Mundial que no contrajo disentería,
las cepas no patógenas de E. coli ganaron cierta aceptación como probióticos. E. coli es único en el sentido de que se
basa en nutrientes monosacáridos y disacáridos descompuestos de carbohidratos complejos por especies de bacterias
anaerobias estrictas [184]. Se han utilizado cepas beneficiosas de E. coli para tratar a pacientes que padecen
enfermedades infecciosas, probablemente debido a su capacidad para competir con los patógenos entéricos por nutrientes [40].
Barrera para T2D [204]. En ratas, se demostró previamente que Ecologic® Barrier mejora el comportamiento relacionado
con la depresión independientemente del consumo de una dieta occidental alta en grasas [205]. La barrera Ecologic® contiene
Varias especies de Lactobacillus y Bifidobacterium ahora se han convertido en los alimentos básicos en el campo de
los probióticos. Se han sometido a estudios clínicos notables formulaciones comerciales de múltiples cepas que incluyen
Visbiome® (anteriormente VSL#3) [188], BIO25 [189] y TherBiotic® Complete [190]. Visbiome® contiene varias cepas de
especies probióticas conocidas L. plantarum DSM24730, Streptococcus thermophilus DSM24731, B. breve DSM24732, L.
paracasei DSM24733, L. delbrueckii subsp. bulgaricus DSM24734, L. acidophilus DSM24735, B. longum DSM24736 y B.
infantis DSM24737. Los lactobacilos y las bifidobacterias como estos se han probado ampliamente por sus efectos
antiinflamatorios en la colitis, así como por sus efectos beneficiosos sobre la motilidad intestinal, en particular para el
tratamiento del estreñimiento [173,191–193].

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En algunos estudios clínicos, un probiótico se administra en combinación con un compuesto prebiótico que
promueve el crecimiento bacteriano, denominado en conjunto simbiótico. Los requisitos de un prebiótico son que no
se digiera en el tracto GI superior, que pueda ser fermentado por la microbiota intestinal, que estimule selectivamente
el crecimiento y la diversidad de bacterias beneficiosas y que tenga un efecto positivo en la salud del huésped [208,209].
Dada la relación entre la microbiota intestinal y la inflamación, se están realizando investigaciones para
examinar los efectos de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) omega3 antiinflamatorios en la diversidad
microbiana. Se sabe que el consumo de una dieta occidental rica en proteínas animales eleva la proporción de PUFA
omega6 a omega3 hasta en un factor de 10, lo que produce una respuesta inflamatoria mediada por eicosanoides
similares a hormonas en el cuerpo [149,216]. Sin embargo, los AGPI omega3, ácido docosahexaenoico (DHA) y
ácido eicosapentaenoico (EPA), resuelven la inflamación y tienen actividad contra el cáncer colorrectal ; véanse las
referencias 4–6 en [217]. Los estudios en humanos muestran que la suplementación dietética con EPA y DHA
aumenta la abundancia intestinal de Bifidobacterium y Lactobacillus, mientras que disminuye Faecalibacterium
[217,218]. Se informaron resultados contradictorios para el efecto de los ácidos grasos omega3 en la proporción de
filos Firmicutes y Bacteroidetes. Por último, recientemente se realizó un análisis metabolómico de 876 gemelas
adultas. Después de ajustar la ingesta de fibra dietética, se encontró que el consumo y los niveles circulantes de
ácidos grasos omega3 estaban significativamente correlacionados con la diversidad microbiana alfa medida por el
índice de Shannon [219].
Los prebióticos incluyen FOS, GOS y alcoholes de azúcar de poliol utilizados como edulcorantes nutritivos [193,210].
La inulina es una fibra soluble y fructano, o polímero de fructosa de longitud variable, que no es digerible para los
humanos y tiene un impacto mínimo en los niveles de glucosa en sangre [211]. Se cree que es más eficaz para
fomentar el crecimiento de muchas especies de probióticos [193], la inulina se ha probado en tratamientos simbióticos
exitosos para la colitis ulcerosa [191,211]. Más recientemente, se descubrió que la suplementación con butirato e
inulina reduce la presión arterial diastólica, el azúcar en sangre en ayunas y la relación cinturacadera en pacientes con DT2 [104].
5.2. Prebióticos
Numerosos estudios revelan que se pueden obtener importantes beneficios para la salud solo con la
administración de prebióticos [110,193,211]. Se ha demostrado que los prebióticos como GOS y FOS mejoran los
perfiles microbianos al aumentar las bifidobacterias y disminuir la E. coli [193,212]. Consulte la Tabla 5 en la Referencia
[193] para obtener un resumen de los ensayos clínicos de prebióticos. En un ensayo controlado aleatorio doble ciego
de dos cohortes separadas en Canadá, 16 semanas de suplementos de inulina enriquecida con FOS (8 g/día) redujeron
la grasa corporal, los triglicéridos séricos y la interleucina 6 en niños obesos o con sobrepeso en comparación con los
que recibieron una dosis isocalórica de placebo de maltodextrina [213]. Las bifidobacterias en muestras fecales
aumentaron del 6 % al 10 % de la abundancia bacteriana media con el tratamiento prebiótico, mientras que Firmicutes
disminuyó del 69 % al 63 % y Ruminococcus del 2,3 % al 1,4 %. En un estudio con animales, las ratas alimentadas
con una dieta rica en grasas y sacarosa junto con FOS experimentaron una normalización en la resistencia a la insulina,
los niveles de leptina, la dislipidemia y la microbiota intestinal [214]. Además, se observó que el prebiótico FOS limita
el daño de la articulación de la rodilla en este modelo de osteoartritis inducido por la dieta a niveles que se acercan a
los obtenidos con ejercicio aeróbico moderado. Los efectos de la terapia prebiótica también dependen del perfil
microbiano inicial del individuo. En un estudio que comparó FOS, sorgo y arabinoxilano, se observó una producción de
SCFA igualmente alta en voluntarios cuya microbiota era dominante en Prevotella que utiliza fibra, pero los individuos
dominados por Bacteroides mostraron diferentes niveles de SCFA en respuesta a cada fibra [215].
las siguientes cepas: Bifidobacterium bifidum W23, B. lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, L. brevis W63, L.
casei W56, L. salivarius W24, Lactococcus lactis W19 y Lc. lactis W58. Por último, se descubrió que dos cepas de L.
gasseri aisladas del intestino humano y la leche materna reducían la masa grasa visceral en adultos obesos, pero los
efectos disminuyeron una vez que se interrumpió el tratamiento con SBT2055, lo que indica que el probiótico debe
suministrarse continuamente [206,207].

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En consonancia con los estudios belgas [221] y otros [7,120], los análisis anteriores de la cohorte de población
holandesa revelaron que los taxones bacterianos podrían explicar el IMC y los lípidos sanguíneos independientemente de
la edad, el sexo y la genética del huésped [229]. La riqueza de especies se correlacionó negativamente con el IMC y los triglicéridos
Un análisis similar a nivel de población de una cohorte belga de 1106 personas en 69 covariables [221] mostró que la
escala de heces de Bristol, un indicador del tiempo de tránsito intestinal, y el uso de medicamentos tienen el mayor valor
explicativo para la variación del microbioma. Se encontró una riqueza bacteriana total de 664 géneros , pero la variación
entre individuos surgió principalmente de las diferencias en la abundancia relativa de 14 géneros principales. De acuerdo
con los enterotipos previamente caracterizados [13], los taxones bacterianos con la mayor variación en abundancia fueron
Prevotella, Bacteroides y Ruminococcaceae. Prevotella se correlacionó con heces de tipo más blandas, mientras que
Ruminococcaceae fue la familia dominante en heces de tipo duro. La riqueza general de especies disminuye con tiempos
de tránsito intestinal más cortos y aumenta la abundancia de especies principales, probablemente porque se seleccionan
bacterias específicas con un potencial de crecimiento rápido o un alto grado de adherencia a la mucosa para evitar el lavado
[221,222]. Otros factores que resultaron ser covariables del microbioma fueron antecedentes recientes de tabaquismo, así
como el uso de antibióticos, laxantes osmóticos, medicamentos para la EII y antidepresivos [221]. En un estudio reciente
con ratones, seis días de tratamiento con polietilenglicol laxante de venta libre tuvieron efectos a largo plazo en el intestino
[223]. La familia bacteriana S247 pasó del 50% de la abundancia microbiana total a la extinción aparente, mientras que la
familia Bacteroidaceae, también en el orden Bacteroidales, experimentó una expansión del 20% al 60% de la abundancia
microbiana. Se observó que el estrés osmótico diezma la barrera mucosa y hace que el sistema inmunitario genere una
respuesta duradera de anticuerpos contra las bacterias comensales [223]. Recientemente se recolectaron muestras fecales
de 758 hombres coreanos para examinar los efectos del tabaquismo en el microbioma [224]. Si bien no se observaron
diferencias entre los ex fumadores y los que nunca fumaron, los fumadores actuales tenían una mayor proporción de
Bacteroidetes y niveles más bajos de Firmicutes y Proteobacteria.
6.1. Dieta y otras covariables del microbioma
Las covariables dietéticas notables en el estudio de población belga incluyeron el consumo de frutas, alcohol, carne,
productos de soja y refrescos, así como la preferencia por el chocolate negro [221]. Sorprendentemente, el modo de
nacimiento y el historial de lactancia no se asociaron con la composición de la microbiota adulta, y las mascotas domésticas
solo predijeron una fracción mínima de variación del microbioma [221]. Un estudio anterior mostró que los perros domésticos
alteran principalmente la microbiota de la piel de sus dueños en lugar de la microbiota intestinal [225]. Los factores de
influencia más dominantes del microbioma son la urbanización de las áreas al aire libre, el aumento del confinamiento de
los edificios y la limpieza, cada uno de los cuales disminuye la diversidad microbiana general, pasando de especies
grampositivas (p. ej., actinobacterias) a gramnegativas y especies potencialmente patógenas [226–228 ].
6. Implicaciones para la dieta y la nutrición
Se realizó un análisis metagenómico de 1135 participantes de una población holandesa mediante
secuenciación profunda [120]. Los datos de secuenciación permitieron la detección de asociaciones en la
microbiota con 126 factores ambientales diferentes, incluida la dieta, la enfermedad y el uso de medicamentos.
Las ingestas más altas de carbohidratos totales se asociaron más fuertemente con la disminución de la
diversidad de microbiomas: las bifidobacterias aumentaron mientras que los géneros Lactobacillus, Streptococcus
y Roseburia disminuyeron. El índice de diversidad de Shannon disminuyó según los niveles de ingesta de
carbohidratos totales, seguido de bebidas azucaradas , pan, cerveza, snacks salados y, en menor medida,
grasas totales, legumbres y legumbres. La diversidad también se redujo en los individuos que reportaron SII, y
el uso de antibióticos se asoció con disminuciones en dos especies de Bifidobacterium. Por otro lado, la
diversidad microbiana aumentó con la ingesta de frutas, café, verduras y vino tinto y, en menor medida, con el
desayuno y el té. El consumo de vino tinto se asoció con una mayor abundancia de F. prausnitzii [120], una
especie antiinflamatoria implicada en la microbiota de tipo magro y alta riqueza [87]. El café, el té y el vino tinto
tienen un alto contenido de polifenoles, compuestos asociados con la actividad prebiótica y bifidogénica; consulte
las Referencias 19–21 en la Referencia [120]. En un metanálisis reciente, se descubrió que consumir hasta tres
tazas/día de café reduce la mortalidad por todas las causas y por ECV de una manera dependiente de la dosis, independientemente

El hallazgo de que los fructanos son responsables de los síntomas gastrointestinales en pacientes con SGNC
autoidentificados, y no el gluten, también está respaldado por un ensayo cruzado en el que 37 sujetos con SGNC y SII
siguieron una dieta baja en FODMAP antes de cambiar a una dieta alta o baja. dieta sin gluten [242]. Independientemente
de la fuente de los síntomas, la NCGS y el IBS al menos tienen características superpuestas y no son entidades completamente separadas [243].
6.2. FODMAP y salud intestinal
Llama la atención la ausencia de correlación entre las LDL plasmáticas y el microbioma, ya que este último se asocia a
enfermedad metabólica. A pesar de que las LDL plasmáticas se han utilizado como objetivo principal en la terapia
hipolipemiante durante las últimas tres décadas, la evidencia reciente sugiere que los niveles sanguíneos de triglicéridos,
HDL y apolipoproteína B pueden ser predictores de ECV más útiles [230235]. Muchos factores confunden la relación entre
la concentración de LDL en plasma y la ECV. Si bien una de cada tres personas responde hiperactivamente al colesterol de
la dieta, la proporción de LDL a HDL se ve mínimamente afectada cuando otros, en particular los ancianos, consumen 100
mg/día adicionales [236]. Para personas con concentraciones de LDL similares , el predominio de partículas LDL pequeñas
y densas (sdLDL) aumenta el riesgo de ECV [236], al igual que una mayor proporción de partículas LDL modificadas
covalentemente, conocidas como lipoproteínas (a) [237].
En la fase de desafío, se reintroducen alimentos específicos o tipos de FODMAP de uno en uno y en cantidades crecientes.
Se le indica al paciente que mantenga un diario de alimentos detallado para que pueda aprender qué FODMAP se tolera
mejor y eventualmente se puede incorporar en la fase final de integración de la dieta. Dos desafíos clínicos pueden ocurrir
durante este proceso: los síntomas de un paciente pueden no responder, o responden y luego el paciente se vuelve reacio
a reintroducir los FODMAP [244].
Si bien faltan estudios a largo plazo, seguir una dieta baja en FODMAP reduce la diversidad y la calidad de los componentes
dietéticos que se consumen [245], y la diversidad de la dieta saludable se ha relacionado con una microbiota más diversa y
mejores resultados de salud [246]. Se ha demostrado la restricción de FODMAP a corto plazo
Las estatinas ampliamente prescritas son efectivas para reducir el LDL y, en cierta medida , la concentración de
apolipoproteína B, pero no disminuyen la proporción de sdLDL y se ha descubierto que aumentan la lipoproteína plasmática
(a) hasta en un 20 %, lo que contribuye a lo que se ha denominado “ riesgo CVD residual” [238,239]. La falta de una
asociación entre la concentración de LDL en plasma y el microbioma no sorprende dados estos factores de confusión.
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La implementación a largo plazo de una dieta baja en FODMAP es problemática debido a la restricción de alimentos
vegetales saludables y al hecho de que los FODMAP son prebióticos que respaldan la microbiota intestinal. Las manzanas,
las peras y las frutas con hueso tienen un alto contenido de fructosa y otros FODMAP. Las legumbres y las legumbres
también tienen un alto contenido de FODMAP, al igual que varias verduras, como la cebolla, el ajo y la coliflor. Cuando la
administra correctamente un dietista capacitado, la dieta de eliminación de FODMAP pretende ser un proceso en lugar de
una dieta de exclusión rígida. La fase de eliminación inicial dura de 2 a 6 semanas para controlar los síntomas gastrointestinales.
Los oligosacáridos fermentables (fructanos, GOS), disacáridos (lactosa), monosacáridos (fructosa) y
polioles (sorbitol, xilitol) se denominan FODMAP [240]. El consumo de FODMAP en la dieta atrae agua hacia el
intestino delgado y el colon, lo que provoca distensión luminal. La fermentación de FODMAP por bacterias
intestinales y levaduras produce hidrógeno o gas metano. Se ha demostrado que la restricción de FODMAP en
la dieta ayuda a aliviar los síntomas gastrointestinales funcionales en pacientes con SII (hinchazón, dolor
abdominal, diarrea), pero no se han informado efectos sobre la inflamación intestinal en la EII [27,240]. El trigo,
el centeno y la cebada contienen fructanos y suministran gran parte de los FODMAP contenidos en la dieta
occidental. Se llevó a cabo un desafío cruzado doble ciego de 59 adultos con autoinforme de sensibilidad al
gluten no celíaca (NCGS), que previamente habían seguido una dieta sin gluten durante al menos seis meses
[241]. Los participantes completaron tres desafíos de siete días en los que se consumió una barra de muesli
que contenía FOS, gluten de trigo o placebo, con cantidades de fructano/gluten iguales a las contenidas en
cuatro rebanadas de pan de sándwich de trigo. Las puntuaciones de los síntomas del SII empeoraron en el
desafío con fructanos (P = 0,04), mientras que los síntomas en realidad mejoraron ligeramente en relación con el placebo al consum
y se correlacionó positivamente con niveles protectores de colesterol HDL [120,229]. Sin embargo, no se observa
una correlación significativa entre la microbiota intestinal y los niveles de colesterol total o LDL [7,120,221,229].

Nutrientes 2019, 11, 1613 16 de 40
6.4. Papel de la ingesta de carbohidratos
Las dietas KD y bajas en carbohidratos se han convertido en una herramienta popular y eficaz para perder peso y pueden mejorar
los parámetros de ECV en sangre a corto plazo [249,250]. Sin embargo, los estudios de 20 años que involucran una gran cohorte
prospectiva revelan que la calidad de la dieta y la fuente de proteínas y grasas pueden, en última instancia, determinar los resultados de
salud en las dietas bajas en carbohidratos (40% de la ingesta calórica) [251,252]. En una investigación realizada por de Koning et al., se
encontró que una ingesta elevada de proteínas y grasas de origen vegetal reduce el cociente de riesgos instantáneos (HR) de T2D a 0,78,
mientras que una ingesta elevada de proteínas y grasas animales maximiza el riesgo (HR: 1,37) [251].
Se observó que el ajuste por consumo de carne roja y procesada redujo la asociación con fuentes animales (HR: 1.11). En KD estricto, las
verduras y legumbres submolidas con alto contenido de carbohidratos netos y la mayoría de las frutas están restringidas para limitar la
ingesta total de carbohidratos a 50 g/día. Restringir los carbohidratos de origen vegetal puede tener efectos considerables en la microbiota
intestinal dado que la fibra y los prebióticos son necesarios para la diversidad bacteriana [65,119,208]. La reducción de fibra también puede
contribuir al estreñimiento, un efecto secundario común de la KD.
alterar la microbiota intestinal en tan solo 2 o 3 semanas, reduciendo la abundancia bacteriana total y la población de Bifidobacterium, al
tiempo que aumenta la proporción de Firmicutes a Bacteroidetes [247,248].
La microbiota individual se agrupó en función de la atención a largo plazo o el estado de vida en la comunidad, y la composición de la
microbiota se correlacionó significativamente con los marcadores de fragilidad, comorbilidad e inflamación [246]. Si bien la investigación
sobre la obesidad tradicionalmente ha comparado las dietas bajas en grasas con las altas en grasas, un estudio con ratas encontró que
una dieta baja en grasas/alta en sacarosa conducía a una reducción de la diversidad bacteriana, un aumento de Firmicutes: Bacteroidetes,
una proliferación de Ruminococcaceae, inflamación intestinal, alteración vagal intestinalcerebral. comunicación y obesidad, similar a una
dieta isocalórica alta en grasas/alta en sacarosa [105].
En un modelo de ratón anticonvulsivo, se demostró que la KD reduce la diversidad de bacterias intestinales alfa, al tiempo que eleva
la abundancia relativa de A. muciniphila, pero la KD solo se siguió durante tres semanas [67]. Un estudio mucho más largo de 10 pacientes
con esclerosis múltiple encontró que la abundancia y diversidad bacteriana total disminuyó a corto plazo, pero se recuperó durante las
semanas 12 a 24 del tratamiento con KD [253]. Se observó que Akkermansia aumentó inicialmente, pero luego disminuyó durante la KD a
largo plazo y las bacterias pioneras disminuyeron constantemente [253]. Las bacterias pioneras como Bifidobacterium y Clostridium son las
primeras en colonizar a los recién nacidos y a los pacientes que se recuperan de un ciclo de tratamiento con antibióticos. Veinte niños con
epilepsia refractaria fueron tratados recientemente con KD durante seis meses [254]. El tratamiento redujo la diversidad alfa y disminuyó la
relación Firmicutes/Bacteroidetes. En 10 de los niños que no respondieron al tratamiento (<50% de reducción de las convulsiones), la
abundancia relativa de Ruminococcaceae y Clostridia se enriqueció, lo que sugiere que bacterias específicas pueden servir como un
biomarcador de eficacia o un objetivo terapéutico potencial [254].
6.3. Dieta Cetogénica
Tales alteraciones en la microbiota intestinal asociadas con la EK a largo plazo sugieren la importancia de una dieta balanceada de alta
calidad [65].
Las dietas altas en carbohidratos totales y azúcar se correlacionan con el aumento de hongos Candida y metanógeno
Methanobrevibacter, géneros de diferentes dominios de la vida que se correlacionan negativamente con el consumo de aminoácidos,
proteínas y ácidos grasos [256]. Methanobrevibacter smithii es la más
El consumo excesivo de carbohidratos como parte de una dieta occidental rica en granos refinados, almidón y azúcar agregada
tiene un impacto negativo en la microbiota intestinal. La primera conexión entre el microbioma y la salud metabólica se observó en
1970, cuando la Fundación Internacional de Investigación del Azúcar descubrió que una dieta rica en azúcar conducía a triglicéridos
séricos altos en ratas convencionales, pero no en ratas libres de gérmenes [255]. En un estudio de población holandés moderno, el
mayor predictor dietético de baja diversidad bacteriana intestinal fue la ingesta total de carbohidratos, seguido por los niveles de
consumo de cerveza, pan y refrescos [120].
Un estudio de 178 sujetos de edad avanzada por Claesson et al. encontró que los pacientes en cuidados residenciales a largo plazo
consumían una dieta más rica en grasas y más baja en fibra que las personas mayores que vivían en su comunidad [246]. La
diversidad de la dieta se calificó utilizando el índice de diversidad de alimentos saludables, que diferencia entre alimentos saludables
y no saludables en todos los grupos de alimentos, y se encontró que se correlaciona positivamente con la diversidad de bacterias intestinales.

Candida son las especies fúngicas predominantes capaces de colonizar el intestino. En general, el micobioma es
menos estable que el microbioma [260]. Mientras que la estructura de la población bacteriana se asocia principalmente con
la dieta a largo plazo [14,246], Candida puede variar mucho en el tiempo en respuesta al consumo reciente de carbohidratos ,
el uso de antibióticos y las fuentes ambientales [22]. En un estudio de 98 voluntarios sanos realizado por Hoffmann et al.,
Candida se correlacionó positivamente con la ingesta a largo plazo de carbohidratos totales y azúcar, y se asoció fuertemente
con la ingesta reciente de carbohidratos [256]. A diferencia de Candida y Methanobrevibacter, se observó que las poblaciones
bacterianas se asocian más fuertemente con los hábitos dietéticos a largo plazo que con el consumo reciente de alimentos.
Prevotella y Ruminococcus aumentaron con la ingesta de carbohidratos y disminuyeron con los productos de origen animal,
mientras que se observó el efecto contrario para Bacteroides [256]. Se propuso un modelo de sintrofia en el que la
metanogénesis respalda el metabolismo de Ruminococcus y Candida degrada el almidón en azúcares simples, lo que permite
la fermentación del sustrato por parte de Prevotella.
Curiosamente, la resistencia a SCFA depende de la presencia de glucosa monomérica en el medio de cultivo; las tasas de
crecimiento se atenúan cuando se utiliza el disacárido maltosa como fuente de nutrientes [263]. En un estudio de 120
personas con sobrecrecimiento intestinal crónico de Candida, la terapia dietética curó al 85 % de los pacientes tres meses
después de la terapia antimicótica convencional, en comparación con el 42 % de los sujetos que recibieron nistatina sola
[261]. Los pacientes en el grupo de dieta evitaron alimentos ricos en azúcares simples y almidón, carnes curadas y grasas,
leche y productos lácteos y alcohol.
Se estima que la fermentación bacteriana de polisacáridos dietéticos no digeridos en SCFA representa del 5 al 10% de la
ingesta calórica diaria en la dieta típica [258]. También se han identificado niveles elevados de M. smithii en pacientes con
SII, especialmente en aquellos con SIIE, en quienes el gas metano retrasa el tránsito intestinal [259]. Se observó que el
número de copias de M. smithii se correlacionaba inversamente con la frecuencia de las deposiciones (R = 0,42).
El consumo excesivo de azúcar o almidón puede provocar disbiosis por Candida. La candidiasis se atribuye
principalmente a C. albicans, una especie que tiene una resistencia intrínseca al efecto fungistático de los AGCC.
La idea de reducir el almidón y el azúcar para promover la salud intestinal se remonta a la década de 1920, cuando el
gastroenterólogo Sydney Haas comenzó a tratar a los pacientes celíacos con la dieta de carbohidratos específicos (SCD)
[265]. Posteriormente, la bioquímica Elaine Gottschall, quien creó un diccionario de alimentos e ingredientes legales/ilegales,
popularizó la SCD como una dieta para reducir el crecimiento microbiano excesivo [266,267]. La dieta prohíbe los cereales
(trigo, cebada, avena, arroz, maíz), las patatas, las carnes procesadas, los azúcares añadidos y los disacáridos (lactosa,
sacarosa), al tiempo que permite frutas, verduras y zumos frescos (no enlatados) que no sean concentrados [268 ]. SCD
limita los productos lácteos a la mantequilla, los huevos y los quesos añejos que contienen un mínimo de lactosa.
En un modelo de ratón, se ha demostrado que M. smithii aumenta la adiposidad del huésped al dirigir a Bacteroides
thetaiotaomicron para que fermente los polisacáridos vegetales (fructanos) en la dieta a acetato SCFA [257].
La cerveza, el vino dulce, los licores y las fibras mucilaginosas están restringidos, al igual que los aditivos y conservantes
como la maltodextrina, la pectina, las gomas guar y los FOS. Los alcoholes de azúcar están prohibidos y la miel es el
edulcorante recomendado en SCD. Primero se observa un período estricto de tres meses para eliminar el crecimiento
excesivo de bacterias y levaduras, después del cual se pueden introducir leguminosas selectivamente. A diferencia de una
estrategia dietética baja en FODMAP, SCD pretende ser una dieta de exclusión a largo plazo. Si bien evitar los FODMAP puede mejorar el SII
Los estudios de muestras de heces han encontrado Candida en el 63% de las personas, y el 11% muestra un
crecimiento excesivo de Candida [261]. El crecimiento excesivo puede conducir a una infección fúngica sistémica invasiva
en pacientes con cáncer o personas inmunodeprimidas, lo que resulta en una alta tasa de mortalidad. En un modelo de
quimioterapia en ratones, se observó que la infección por C. albicans provocaba disbiosis de la mucosa, lo que permitía la
proliferación de Stenotrophomonas, Alphaproteobacteria y Enterococcus fermentadores de ácido láctico mientras disminuía
la diversidad bacteriana [262]. El tratamiento con antibióticos también es un fuerte factor de riesgo para la candidiasis
sistémica. En los ensayos de crecimiento celular, se demostró que los SCFA y el ácido láctico tienen un efecto fungistático
pero no fungicida, lo que sugiere que un microbioma saludable previene el crecimiento excesivo de Candida [263]. El ácido
láctico es responsable de la actividad antimicrobiana de los lactobacilos frente a los patógenos. Además, se demostró que la
cepa probiótica beneficiosa L. rhamnosus GG tiene un exopolisacárido que interfiere con el crecimiento de Candida, la
formación de hifas y la adhesión intestinal [264].
Nutrientes 2019, 11, 1613 17 de 40
archaeon frecuente en el intestino humano y puede comprender hasta el 10% de todos los anaerobios en adultos sanos.

La ingesta calórica excesiva da como resultado que la grasa se almacene en el tejido adiposo blanco, mientras que el gasto
de energía por oxidación de grasa ocurre predominantemente a partir de la termogénesis del tejido adiposo pardo. La conversión de
adipocitos blancos, conocida como beiging, es por lo tanto una estrategia prometedora para el tratamiento de enfermedades metabólicas.
Además de la microbiota alterada y la inflamación de bajo grado, la obesidad se caracteriza por un aumento del tono
del sistema endocannabinoide (eCB). Se realizó un estudio del sistema eCB en ratones delgados y obesos bloqueando o
activando el receptor de cannabinoides 1 (CB1) [279]. SR141716A, un antagonista de CB1 que reduce la ingesta de
alimentos, redujo significativamente la permeabilidad intestinal y los niveles de LPS en plasma en ratones obesos,
disminuyendo tanto la adiposidad como los niveles de glucosa en sangre. Por el contrario, el agonista HU210 aumentó el
tono del sistema eCB en ratones delgados y elevó el LPS en plasma. El aumento de la permeabilidad intestinal con HU210
se atribuyó a una disminución en la expresión de dos proteínas epiteliales de unión estrecha. Al comparar la obesidad inducida por la dieta
Se ha demostrado que el ayuno intermitente, los ayunos prolongados de varios días y las dietas que imitan el ayuno
mejoran la función de la barrera intestinal, aumentan la diversidad microbiana, mejoran las vías microbianas antioxidantes
e incluso revierten la inflamación intestinal en modelos de EII [276–278].
7. Otras consideraciones
Los ingredientes de alimentos artificiales se están vinculando específicamente con la disbiosis intestinal. La
maltodextrina, un polisacárido derivado de la hidrólisis del almidón, es un aditivo alimentario común que permite que las
cepas invasivas adherentes de E. coli se adhieran a las células epiteliales intestinales y se conviertan en biopelículas, lo
que contribuye a la disbiosis intestinal y la inflamación intestinal [21]. Se ha demostrado que el polisorbato80, un
emulsionante utilizado en alimentos procesados, mejora la translocación de cepas patógenas de E. coli a través de los
colonocitos [21]. En un estudio con ratones realizado por Chassaing et al., bajas concentraciones de masa (0.1–1.0 %) de
los emulsionantes polisorbato80 y carboximetilcelulosa indujeron inflamación de bajo grado, obesidad y disglucemia en
ratones de tipo salvaje y promovieron colitis robusta en ratones predispuestos a la trastorno [270]. Los trasplantes fecales
a ratones libres de gérmenes demostraron que los cambios en la microbiota eran los responsables. Los emulsionantes
redujeron la diversidad microbiana y los niveles de Bacteroidales que promueven la salud, al tiempo que aumentaron el
Ruminococcus gnavus mucolítico y las Proteobacterias proinflamatorias. También se observó una reducción del espesor
de la mucosidad en los ratones tratados con emulsionante, junto con la invasión bacteriana en la capa de mucosidad
interna normalmente estéril [270]. La invasión de la microbiota se ha implicado en la EII y el síndrome metabólico. En
humanos, la distancia promedio bacterianoepitelial de las bacterias más cercanas se correlaciona inversamente con el
IMC, los niveles de glucosa en ayunas y la hemoglobina A1c [271]. Estas observaciones apuntan al consumo de alimentos
procesados como uno de los potenciadores de la epidemia mundial de obesidad [272].
7.1. Sistema endocannabinoide
Recientemente, Li et al. fueron capaces de inducir selectivamente el ennegrecimiento del tejido adiposo blanco en ratones
utilizando la estrategia natural del ayuno intermitente [273]. Los ratones sometidos a un régimen de ayuno de días alternos
tuvieron la misma ingesta acumulada de alimentos que el grupo de control ad libitum, pero experimentaron un cambio en
la microbiota intestinal, un aumento en los productos de fermentación acetato y lactato y una reversión de la obesidad
inducida por la dieta. El transporte de acetato y lactato a través de la membrana del adipocito es impulsado por el
transportador de monocarboxilato 1, cuya expresión se encontró que estaba regulada al alza en las células beige. No se
observó beige en ratones libres de gérmenes, pero se pudo restaurar con el trasplante fecal de microbiota intestinal [273].
Un estudio anterior en ratones demostró que la exposición al frío activa el color beige de la grasa blanca y aumenta la
sensibilidad a la insulina a través de cambios en el microbioma [274]. Estas observaciones revelan la existencia de un eje microbiotagrasa beige
6.5. Ayuno intermitente
síntomas a corto plazo, se han notificado casos de remisión clínica sin fármacos en pacientes con EII después de MSC,
con resolución completa de la inflamación de la mucosa en algunos pacientes con enfermedad de Crohn [27,269].
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En otro trabajo, Panda et al. descubrió que la obesidad inducida por la dieta amortigua las fluctuaciones cíclicas diarias en la
microbiota de los ratones [275]. Restringir la alimentación a una ventana de ocho horas cada día restauró parcialmente las
fluctuaciones circadianas, incluida una disminución en la abundancia de Lactobacillus observada durante la fase de alimentación.

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La administración oral de altas dosis de antibióticos puede provocar cambios rápidos en la microbiota intestinal y
está implicada en la disbiosis [22,285–287]. Los medicamentos no antibióticos de venta libre y recetados también influyen
en el microbioma intestinal. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son una clase de fármacos ampliamente
utilizados que funcionan elevando el pH gástrico. Los IBP son una terapia eficaz indicada a corto plazo para el reflujo
gastroesofágico, las úlceras pépticas y la infección por H. pylori, pero muchos pacientes con enfermedades crónicas
toman dosis a largo plazo o no indicadas en la etiqueta. Los metanálisis han demostrado que el uso de IBP aumenta el
riesgo de desarrollar infección por SIBO y C. difficile (odds ratio: 1,71 y 1,99; intervalos de confianza del 95 %: 1,20–2,43
y 1,73–2,30, respectivamente) [288,289]. Los antibióticos, los PPI y los antipsicóticos atípicos se han implicado en la
reducción de la diversidad microbiana alfa [286,290,291]. Los medicamentos antipsicóticos de segunda generación, que
contribuyen al aumento de peso y al síndrome metabólico, aumentan gradualmente la proporción de Firmicutes a
Bacteroidetes en asociación con el IMC y disminuyen la abundancia de Akkermansia [292,293]. Ahora se están realizando
esfuerzos para examinar cómo responde cada taxón bacteriano al tratamiento con fármacos de otras clases terapéuticas
comunes [290,294]. Los opioides pueden causar estreñimiento severo y, en dosis altas en ratones, permiten la
translocación bacteriana a través de la alteración de la barrera intestinal [290,295]. Los cambios en la microbiota se han
implicado en la creación de lesiones intestinales por fármacos antiinflamatorios no esteroideos, que reducen el flujo
sanguíneo al intestino y debilitan la barrera hidrofóbica de la mucosa. Por último, los síntomas gastrointestinales son un
efecto secundario común de las estatinas, que afectan el metabolismo de los ácidos biliares y se ha demostrado que
aumentan la abundancia de cinco familias bacterianas, incluidas las Enterobacteriaceae [290].
Las interrelaciones discutidas en este artículo entre la dieta, los factores ambientales, la microbiota intestinal y sus
resultados fisiológicos se resumen en la Tabla 1.
7.2. Medicamentos Disbiosis
e intervención con antibióticos o prebióticos, se demostró que la microbiota asociada con la obesidad es responsable de
aumentar los niveles de expresión de CB1 en colonocitos y tejido adiposo [279].
Los endocannabinoides son una estrategia terapéutica atractiva para muchas afecciones, como el tratamiento de
la inflamación en la EII [280]. Se ha demostrado que el cannabidiol, antagonista cannabinoide, contrarresta el entorno
inflamatorio inducido por LPS en ratones y en cultivos de colon humano derivados de pacientes con colitis ulcerosa, al
menos en parte debido a la activación de PPARγ [281]. Se ha propuesto el uso de agonistas CB1 para aumentar el
tiempo de tránsito gastrointestinal en el SIID, mientras que los antagonistas podrían resultar útiles para el SIIE [282].
El agonista parcial tetrahidrocannabinol (THC) aumenta la ingesta de alimentos a corto plazo, pero en las encuestas
epidemiológicas se observa que la obesidad es menos frecuente entre los consumidores de cannabis [283]. En ratones
alimentados con una dieta rica en grasas, se demostró recientemente que el tratamiento crónico con THC evita
aumentos en la proporción de Firmicutes y Bacteroidetes, aumenta la abundancia de A. muciniphila y previene la
obesidad inducida por la dieta [284].

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