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Ben Addelan Talledo Genesis Valeria, Jorge Cañarte Alcívar; SISTEMA DE COMPLEMENTO
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD
ESCUELA DE LABORATORIO CLÍNICO
TEMA:
SISTEMA DE COMPLEMENTO
ESTUDIANTE:
GENESIS VALERIA BEN ADDELAN TALLEDO
DOCENTE:
DR. JORGE CAÑARTE ALCÍVAR
MATERIA:
INMUNOLOGÍA
PARALELO:
“B”
PERIODO:
NOVIEMBRE 2020 - MARZO 2021
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Ben Addelan Talledo Genesis Valeria, Jorge Cañarte Alcívar; SISTEMA DE COMPLEMENTO
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Ben Addelan Talledo Genesis Valeria1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1
Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí,
Portoviejo – Manabí – Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3
Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4
Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen. – El sistema del complemento no es una
simple proteína sino un sistema funcional de
proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana que interaccionan unas
con otras de una forma regulada y participan en
muchas de las funciones efectoras de la inmunidad
humoral y de la inflamación. Las funciones
principales del sistema del complemento son la
protección contra infecciones, remover ciertas
substancias, (como células dañadas, microbios o
complejos inmunes) y ayudar en la modulación de
las respuestas inmunes adaptativas
Las proteínas del complemento interaccionan
entre sí de maneras concretas a través de distintas
vías de activación, cuya consecuencia final es la
muerte del patógeno. Este objetivo se alcanza
mediante la facilitación de la fagocitosis y la
inducción de una respuesta inflamatoria capaz de
combatir la infección.
Existen tres vías de activación del complemento:
la vía clásica, que se inicia gracias a los
anticuerpos adheridos a la superficie del patógeno,
la vía alternativa, que se inicia por la simple
presencia del antígeno, y la vía de las lectinas, que
se activa por moléculas de la superficie del
patógeno. Todas ellas convergen en la formación
de la convertasa de C3. Las proteínas del sistema
de complemento se sintetizan en el hígado en
forma de zimógenos o proenzimas, es decir en
forma inactiva, y requieren un procedimiento de
escisión proteolítica para activarse.
Palabras claves. – Proteínas, cascada, antígeno,
complejo, activación.
Abstract. – The complement system is not a
simple protein but a functional system of plasma
proteins and a small proportion of membrane
proteins that interact with each other in a regulated
way and participate in many of the effector
functions of humoral immunity and inflammation.
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The main functions of the complement system are
to protect against infection, remove certain
substances (such as damaged cells, microbes or
immune complexes) and help in the modulation of
adaptive immune responses.
Complement proteins interact with each other in
specific ways through different activation
pathways, the ultimate consequence of which is
the death of the pathogen. This goal is achieved by
facilitating phagocytosis and inducing an
inflammatory response capable of fighting
infection.
There are three complement activation pathways:
the classical pathway, which is initiated thanks to
the antibodies adhered to the surface of the
pathogen, the alternative pathway, which is
initiated by the simple presence of the antigen, and
the lectin pathway, which is activated by
molecules on the surface of the pathogen. All of
them converge in the formation of the C3
convertase. Complement system proteins are
synthesized in the liver in the form of zymogens or
proenzymes, that is, in an inactive form, and
require a proteolytic cleavage procedure to
activate.
Keywords. - Proteins, cascade, antigen, complex,
activation.
Introducción. – Las proteínas del complemento
en la circulación no son activadas hasta que
reciben un estímulo provocado por el encuentro
con una célula bacteriana, un virus o un complejo
inmune, un tejido dañado u otra substancia que
usualmente no está presente en el cuerpo.
La activación del complemento es un evento en
cascada similar a la caída de una fila de piezas de
domino. Tiene que seguir un orden específico para
que se alcance el resultado final. Las proteínas
circulantes se han agrupado en tres vías de
activación, basándose en el tipo de substancias y
las proteínas que inician esta activación. Si tu
visualizas un tridente, las tres púas representan una
vía de activación diferente, mientras que el mango
representa el mecanismo lítico por el cual la
cascada finalmente destruye la amenaza, sin
importar cual vía de activación comenzó la
respuesta.
Nomenclatura
La nomenclatura de las proteínas del sistema de
complemento puede resultar confusa. La primera
vía de activación del complemento descubierta fue
la vía clásica, cuyas proteínas se designan con la
letra C y un número (C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7,
C8 y C9)1
. Dicho número no describe el orden en
el que interaccionan los elementos, sino el orden
en que las moléculas fueron descubiertas. Cuando
una proteasa escinde una proteína del
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complemento para activarla, da lugar a dos
productos. Los productos de esta reacción se
designan con sufijo formado por una letra
minúscula. El fragmento menor de la reacción
proteolítica se denomina anafilotoxina, se designa
con la letra a (C3a, C5a), permanece soluble en el
medio y tiene función quimiotáctica para las
células inflamatorias. El fragmento mayor de la
reacción proteolítica se denomina convertasa, se
designa con la letra b (C3b, C5b), se deposita sobre
la superficie del patógeno y tiene actividad
serinproteasa para actuar sobre la siguiente
proteína del complemento inactiva. Existen dos
excepciones a esta nomenclatura general. La
primera es la correspondiente a la proteólisis de
C2, cuyo fragmento mayor se denominó C2a
inicialmente por ser la fracción activada, y cuya
nomenclatura se ha mantenido durante mucho
tiempo. No obstante, en la actualidad es preferible
denominar C2b a este fragmento. La segunda es la
nomenclatura de C1q, C1r y C1s, que no son
productos de la proteólisis de C1, sino un grupo de
proteínas que se asocian para formar C12
.
Activación del complemento.
La activación del complemento puede dividirse en
cuatro vías: la vía clásica, la vía de la lectina, la vía
alterna y la vía de ataque a la membrana (vía
lítica). Tanto la vía clásica como la alterna
conducen a la activación de C5 convertasa y
resultan en la producción de C5b que es esencial
para la activación de la vía de ataque a la
membrana.
Vía Clásica
Fue la primera vía de activación descubierta, y
bajo condiciones fisiológicas normales, la
activación de esta vía es iniciada por el complejo
antígeno-anticuerpo.
Una sola molécula de inmunoglobulina M (IgM)
sobre una superficie antigénica, o dos moléculas
de inmunoglobulina G (IgG) de la subclase
apropiada, que han reaccionado con el antígeno,
pueden unirse y activar el primer componente de
la vía C1, que está compuesta por tres proteínas
diferentes (C1q, C1r y C1s) mantenidos juntos por
iones calcio (libro inmu). Estas y los demás
componentes continúan activándose en cascada
poniendo en marcha todo un sistema de
reacciones, hasta C9, aunque el orden de los
números no corresponde a la secuencia de la
reacción3
.
Muchos de los productos de la vía clásica tienen
actividades biológicas importantes que
contribuyen a las defensas del organismo. Sin
embargo, algunos de ellos pueden también tener
efectos nocivos si se producen de manera no
regulada o en exceso, de la misma manera si no
producen en las cantidades apropiadas sus
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consecuencias pueden ser nocivos, lo cual ha
quedado demostrado en algunas alteraciones
congénitas deficientes de sistema de
complemento, por ello su regulación es muy
importante4
.
Vía Alternativa
Llamado así porque fue descubierta posterior a la
vía clásica, aunque filogenéticamente es probable
que sea la más antigua y para su activación no re
quiere la presencia del anticuerpo (inmuniolibro),
por lo que es un mecanismo de defensa importante
en los estadios iniciales de la infección cuando
todavía no se han sintetizado cantidades
importantes de anticuerpos. Funciona de forma
continua a un bajo nivel y solo en presencia de
determinados factores se amplifica, esta vía se
encuentra en dos estados, de reposo y en
activación5
.
La vía alternativa está compuesta por cuatro
proteínas séricas, el C3, el Factor B, el Factor D y
la Properdina. Se activa a través de constituyentes
de la superficie celular que son extraños para el
organismo. Por ejemplo, los componentes de las
membranas bacterianas pueden activar la vía
alternativa. La vía alterna o alternativa se inicia
por la unión covalente de una cantidad pequeña de
C3b a los grupos hidroxilo de los carbohidratos y
proteínas presentes en la superficie bacteriana;
este C3b está disponible gracias a una ruptura
continua del C3 en el plasma.
En el suero, en una situación normal (en ausencia
de infección) se está produciendo continuamente
una activación limitada que produce sólo pequeñas
cantidades de C3b.
Vía de las Lectinas
Esta vía se inicia por el enlace de la lectina unida
a la manosa (MBL) sobre la superficie de las
bacterias que contiene polisacáridos ricos en este
carbohidrato. El enlace de la lectina al patógeno
produce la asociación de dos serinas proteasas,
MASP-1 y MASP-2 (proteasas de serina asociadas
a MBL), y de allí las proteínas reguladoras y las
actividades biológicas de esta vía son las mismas
que las de la vía clásica6
.
Esta proteína (MBL) activa al complemento al
unirse con las serinas proteasas MASP1 y MASP2
(Mannose Associated Serine Porteases 1 and 2),
las cuales a su vez funcional y estructuralmente
son similares a C1r y C1s, respectivamente. Las
proteínas MASP1 y MASP2 activadas por la
proteína MBL unida a azúcares actúan sobre C4 y
C2 para formar C3 convertasa C4b2a que
transforma a C3 en C3b y su fragmento C3a. El
complejo C4b2a3b activa a C5 produciendo C5b y
C5a; de aquí en adelante la activación del resto de
los componentes del complemento (C6, C7, C8 y
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C9) ocurre como en las vías clásica y alterna a ese
nivel. Además de su alta afinidad a la manosa, la
lectina MBL también se une a moléculas con
residuos de N-acetilglucosamina, N-
acetilmanosamina, fucosa, maltosa y glucosa,
presente en la superficie de varios
microorganismos y exhibe actividad microbicida a
través del efecto lítico de los últimos componentes
del complemento o al promover su fagocitosis7
.
Complejo de Ataque a la Membrana
La parte terminal del complemento, común a las
tres vías está formada por el C5b, C6, C7, C8 y C9,
que interaccionan secuencialmente formando un
complejo macromolecular llamado complejo de
ataque de membrana. Este complejo se coloca a
través de la membrana de fosfolípidos formando
un canal trans-membranario, que permite la
entrada de iones y pequeñas moléculas. Las
proteínas del complemento forman un poro en la
membrana celular a través del cual ocurre la
entrada de iones y pequeñas moléculas por lo que
la célula no puede mantener la estabilidad
osmótica y es lisada.
Funciones del complemento
Complemento en la respuesta inmune
adquirida
Muchas células esenciales en la respuesta inmune
adquirida tienen receptores de complemento.
Estos incluyen macrófagos y células dendríticas,
todas las células maduras de linfocitos B, y el
subconjunto de células T.
Se estima que el complemento se une a los
antígenos como aquellas sobre la superficie de los
microorganismos, facilitando la union de los
antígenos a las células presentadoras de antígeno,
incrementando por lo tanto su antigenicidad. Se ha
reportado por ejemplo que, en ratones carentes de
C4 o CR1/CR2 se incrementan las enfermedades
autoinmunes, concluyendo que el sistema de
complemento es importante en la selección
negativa de células T autorreactivas4
.
Opsonofagocitosis
Generalmente los receptores del complemento
promueven la unión y el engullimiento de
patógenos cubiertos con opsoninas del
complemento en células fagocíticas12. La
activación de C3 en leche de humanos y bovinos
genera los fragmentos C3b, iC3b y C3dg son
opsoninas que aceleran el proceso de eliminación
de bacterias, e.g. Escherichia coli entre otro tipo
de patógenos. El C1q se une a componentes
bacterianos, opsonizando y aumentando los
procesos de fagocitosis y explosión respiratoria. El
C5a incrementa la permeabilidad vascular,
quimiotaxis de células inflamatorias, la
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fagocitosis, la explosión respiratoria, la liberación
de citocinas y quimiocinas8
.
Aclaramiento de inmunocomplejos
Bajo condiciones normales, se detectan
inmunocomplejos solubles circulando en plasma.
Estos inmunocomplejos son potencialmente
peligrosos, puesto que podrían precipitar en algún
tejido y por ende activarían el complemento e
iniciarían un foco inflamatorio. Sin embargo,
existe un mecanismo fisiológico de aclaramiento
de estos inmunocomplejos. Los eritrocitos
presentan CR1 en su membrana y mediante este
receptor captan a los inmunocomplejos circulantes
a través del factor C3b. Cuando estos eritrocitos
atraviesan el hígado o el bazo, los macrófagos de
estos órganos, mediante sus receptores CR1, CR3
o CR4, unen los inmunocomplejos a través de C3b,
o mediante receptores para Fc a través de IgG y los
fagocitan. Los eritrocitos quedan libres para captar
nuevos inmunocomplejos 9
.
Quimiotaxis
El fragmento C5a muestra una potente actividad
quimiotáctica sobre neutrófilos, basófilos,
eosinófilos y monocitos, en orden decreciente.
El C5a interacciona con receptores específicos
(C5aR) presentes en la membrana de los leucocitos
y estimula su movimiento. También estimula el
metabolismo oxidativo de las células y la
producción de metabolitos del oxígeno, así como
la liberación de enzimas hidrolíticas10
.
Complemento y complejos inmunes
El complemento puede ser amigo o enemigo,
dependiendo de las circunstancias. Bajo
condiciones fisiológicas, el complemento
promueve la depuración de complejos inmunes, un
importante medio de eliminar anticuerpos unidos
a bacterias. Sin embargo, si los complejos inmunes
no pueden ser eliminados, el complemento se
activa crónicamente y puede incitar la
inflamación, tal es el caso de la enfermedad de
Goodpasture10
.
Conclusiones. -
El sistema inmune ha sido estudiado
predominantemente como una elaborada familia
de mecanismos para identificar y controlar
infecciones. Sin embargo, los inmunólogos han
reconocido que el sistema también patrulla
internamente, identifica y remueve células
infectadas o neoplásicas. Existe evidencia sólida
que indica que el complemento participa en la
homeostasis y asiste en la eliminación de células
muertas y complejos inmunes.
Con carácter general, cada proteína del sistema de
complemento es activada por otra proteína del
sistema. Las cascadas de proteólisis así generadas
son el origen de las vías de activación, y son las
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responsables de la generación de los componentes
efectores del complemento (vía final común) y de
la ampliación de la respuesta, que permiten
eliminar al patógeno.
En condiciones fisiológicas el complemento
promueve la eliminación de complejos inmunes, lo
que es fundamental para eliminar los
microorganismos cubiertos con anticuerpos. Sin
embargo, si estos complejos inmunes no se pueden
eliminar el complemento se activa de manera
crónica y puede mantener la inflamación.
Ejemplos de procesos infecciosos crónicos que
pueden perpetuar la formación de complejos
inmunes son la hepatitis C y la endocarditis
bacteriana las cuales se asocian con un consumo
de complemento.
El complemento es muy eficaz en la lisis de
bacterias Gram negativas, pero en las Gram
positivas no, porque tienen una pared muy espesa
que previene la inserción del MAC. Ello no
significa que no actúe, sino que es menos efectivo.
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