1. N G H I Ê N C Ứ U
C A N T H I Ệ P
T Ổ 1 4 - Y 1 8 C

2. D A N H S Á C H
T H À N H V I Ê N
Đỗ Thị Minh Anh
Đoạn Thị Thiên Hương
Đặng Thị Ngọc Lan
Dương Đăng Quang
Đặng Anh Thư
Lê Bảo Trân
Cái Trọng Viễn

3. N Ộ I
D U N G
B À I
T H U Y Ế T
T R Ì N H
1 • Giới thiệu bài báo
2 • Tóm tắt nội dung bài báo
3 • Lý do thực hiện báo cáo
4 • Câu hỏi mục tiêu nghiên cứu
5 • Thiết kế nghiên cứu
6 • Số đo dịch tễ
7 • Cơ hội - sai lệch - gây nhiễu
8 • Thông điệp chính

4. T Ó M T Ắ T B À I
B Á O

5. G I Ớ I T H I Ệ U B À I B Á O
• Điều trị sốt xuất huyết trên bệnh nhân trưởng thành với
Lovastatin: thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng
giả dược

6. T Ó M T Ắ T
B À I B Á O
Sốt xuất huyết là bệnh gây nguy hiểm cho hàng tỷ
người ở vùng nhiệt đới và hiện chưa có phương
pháp điều trị
Các biểu hiện nghiêm trọng của bệnh SXH phản
ánh các quá trình viêm ảnh hưởng đến nội mạc
mạch máu
Tác dụng của statin: hạ lipid máu, kích thích màng
phổi giúp cải thiện chức năng nội mô và một loạt
các hội chứng viêm cấp tính được cải thiện qua các
nghiên cứu dịch tễ học
Nghiên cứu về liệu pháp Lovastatin ở bệnh nhân
người lớn mắc bệnh sốt xuất huyết

7. T Ó M T Ắ T B À I B Á O
Phương pháp
• Sau khi đánh giá giai đoạn thử nghiệm ngắn (40 mg
lovastatin so với giả dược trên 30 trường hợp), thử
nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi và được đối chiếu với giả
dược trong 5 ngày với 80 mg lovastatin so với giả
dược ở 300 người lớn Việt Nam bị SXH dương tính
NS1, xét nghiệm nhanh hiện trong 72h sau khi sốt.
• Kết quả chính là an toàn
• Kết quả thứ cấp bao gồm so sánh tỷ lệ tiến triển của
bệnh, thời gian hết sốt và các chỉ số đo nồng độ virus
trong huyết tương và chất lượng cuộc sống giữa các
nhóm điều trị

8. T Ó M T Ắ T B À I B Á O
Kết quả:
• Các biến cố có hại xảy ra với tần tương tự ở cả hai
nhóm: giả dược (97/151 ≈ 64%) so với Lovastatin
(82/149 ≈ 55%) P=.13, phù hợp với các đặc điểm
lâm sàng và xét nghiệm đặc trưng của bệnh sốt xuất
huyết cấp tính.
• Không có sự khác biệt nào trong các sự kiện bất lợi
nghiêm trọng hoặc bất kì biện pháp kết quả thứ cấp
nào.

9. T Ó M T Ắ T B À I
B Á O
Kết luận:
• Nhận thấy lovastatin an toàn và dung nạp
tốt ở người lớn mắc bệnh sốt xuất huyết
mặc dù không chứng minh được lợi ích
về mặt lâm sàng và virus học
• Tiếp tục điều trị bằng statin ở những bệnh
nhân bị sốt xuất huyết là an toàn.

10. L Ý D O
T H Ự C
H I Ệ N
N G H I Ê N
C Ứ U

11. • Bệnh sốt xuất huyết gây ra thiệt hại to lớn cho thế giới, để lại các biến chứng
nghiêm trọng, hiện nay vẫn chưa có vắc xin và phương pháp điều trị hiệu quả.
• Các biểu hiện nghiêm trọng của bệnh sốt xuất huyết phản ánh các quá trình viêm
ảnh hưởng đến nội mạc mạch máu.
•

12. L Ý D O
T H Ự C H I Ệ N
N G H I Ê N
C Ứ U
Lovastatin đang
được nghiên
cứu như một liệu
pháp bổ trợ.
Statin giúp hạ
lipid máu
Statin còn kích
thích màng phổi
giúp cải thiện
chức năng nội
mô
Các nghiên cứu
dịch tễ học cho
thấy rằng kết
quả từ một loạt
hội chứng viêm
cấp tính được
cải thiện.

13. C Â U H Ỏ I V À M Ụ C T I Ê U
N G H I Ê N C Ứ U

14. C Â U H Ỏ I N G H I Ê N C Ứ U
Liệu pháp lovastatin có
an toàn ở bệnh nhân
mắc bệnh sốt xuất
huyết trên phương
diện lâm sàng không?
Tác dụng có lợi của
lovastatin trên biểu
hiện lâm sàng của sốt
xuất huyết là gì?

15. M Ụ C T I Ê U N G H I Ê N C Ứ U
Đánh giá tính an toàn
của lovastatin ở bệnh
nhân sốt xuất huyết.
1
Tác động của lovastatin
trên các thông số lâm
sàng và virus học của
bệnh sốt xuất huyết
2

16. L O Ạ I T H I Ế T K Ế N G H I Ê N
C Ứ U

17. L O Ạ I T H I Ế T K Ế
N G H I Ê N C Ứ U
Tổng quan về nghiên cứu can thiệp:
- Thông thường có hai nhóm được so
sánh, nhóm được can thiệp (được điều
trị với một loại thuốc) và nhóm không
được can thiệp (nhóm sử dụng giả
dược).
- Kết cuộc của can thiệp được tính từ
việc so sánh kết quả ở hai nhóm.

18. N G H I Ê N C Ứ U C A N T H I Ệ P C Ó B A O
N H I Ê U L O Ạ I ?
Thử nghiệm
lâm sàng
Thử nghiệm
thực địa
Thử nghiệm
can thiệp
cộng đồng

19. Đ Ố I T Ư Ợ N G
N G H I Ê N C Ứ U V À
P H Ư Ơ N G T H Ứ C
T I Ế N H À N H
• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân >= 18
tuổi, có biểu hiện sốt trong vòng 72 giờ với
test NS1 dương tính.
• Cách thức: Tiến hành một nghiên cứu
ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, mù
đôi, tăng liều của lovastatin đối với người
trưởng thành mắc sốt xuất huyết Dengue
tại 2 trung tâm ở Viêt Nam (Bênh viện
Nhiệt đới, TPHCM; Bệnh viên Tiền Giang,
Thành phố Mỹ Tho.

20. C Á C H T H Ứ C
- Giai đoạn 1: Đánh giá an toàn
bằng 40mg lovastatin với giả dược
trên 30 bệnh nhân
- Giai đoạn 2: Đánh giá an
toàn bằng 80mg lovastatin với
giả dược trên 300 bệnh nhân

21. C Á C Y Ê U T Ố Ả N H
H Ư Ở N G T H I Ế T K Ế
N G H I Ê N C Ứ U ?
• Các yếu tố loại trừ bao gồm alanin transaminase (ALT) >
150 U/L, creatinine kinase (CK) > 1000 U/L, số lượng tiểu
cầu < 50 × 109/L, phụ nữ mang thai hay cho con bú, hoặc
có tiền căn xơ gan, bệnh cơ. Bênh nhân được loại trừ nếu
hiện đang sử dụng statins hay bất kỳ loại thuốc chống chỉ
định nào với statins.
• Ngẫu nhiên hóa và làm mù: sắp xếp ngẫu nhiên những bệnh
nhân đã đăng kí theo tỉ lệ 1:1 vào nhóm nhận lovastatin với
giả dược mỗi lần mỗi ngày trong 5 ngày. Tất cả quá trình dữ
liệu đều được bảo mật trong quá trình thực hiện.

22. C Á C S Ố
Đ O D Ị C H
T Ễ Đ Ư Ợ C
S Ử D Ụ N G

23. SỐ ĐO DỊCH TỄ

24. S Ố Đ O D Ị C H T Ễ
Qua nghiên cứu ghi nhận các sự
kiện sau:
• Việc điều trị đã bị ngừng sớm ở 17 người
dùng giả dược và 19 người nhận lovastatin.
• 11 bệnh nhân trong nhóm giả dược gặp các
bất thường trong phòng thí nghiệm vào ngày
thứ 3: 10 bệnh nhân có ALT tăng>250 U/L và
1 có mức tăng CK>1000 U/L.
• 12 bệnh nhân trong nhóm lovastatin có ALT
tăng>250 U/L cần phải ngừng thuốc.
Những bất thường này không liên
quan đến tình trạng xấu đi trên lâm
sàng. Các bác sĩ nghiên cứu đã
chọn ngừng thuốc trong 3 trường
hợp khác (1 giả dược, 2 lovastatin)
do tăng ALT, mặc dù nồng độ ALT
không đáp ứng tiêu chuẩn ngừng.

25. S Ố Đ O
D Ị C H T Ễ

26. SỐ ĐO DỊCH TỄ
Số lượng AE không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm.
• 97 trong số 151 (64%) bệnh nhân trong nhóm giả dược và 82 trong
số 149 (55%) bệnh nhân trong nhóm lovastatin có AE lâm sàng
và/hoặc xét nghiệm xác định trước (P=0.13).
• 8 bệnh nhân trong nhóm giả dược và 4 bệnh nhân trong nhóm
lovastatin trải qua SAE ( P=0.38).
• 112 trong số 151 (74%) bệnh nhân trong nhóm giả dược và 110
trong số 149 (75%) bệnh nhân trong nhóm lovastatin có ít nhất 1 AE
trong phòng thí nghiệm cấp 3 hoặc 4 được xác định (P=1).
Lưu ý: 2 bệnh nhân trong nhóm lovastatin rút khỏi nghiên cứu trong vòng 24 giờ (1 tự xuất viện
và 1 rút lại sự đồng ý sau liều đầu tiên của thuốc nghiên cứu); không có AE nào được ghi nhận
trong những trường hợp này. Dữ liệu từ những người tham gia khác đã rút khỏi nghiên cứu sau
đó được đưa vào các phân tích cho đến thời điểm rút lui.

27. S Ố Đ O D Ị C H T Ễ

28. SỐ ĐO DỊCH TỄ
Bằng chứng sinh hóa về rối loạn
chức năng gan là phổ biến, với tỷ lệ
tương tự ở những người tham gia
31/151 (21%) ở nhóm giả dược và
38/149 (26%) nhóm dùng
lovastatin. Vượt quá ngưỡng ALT
xác định trước là 250 U/L ở một số
thời gian trong giai đoạn bệnh cấp
tính, trong hầu hết các trường hợp
sau khi hoàn thành thuốc nghiên
cứu.

29. SỐ ĐO DỊCH TỄ
Mặc dù giảm tiểu cầu là phổ biến, nhưng
không có trường hợp nào số lượng tiểu cầu
giảm xuống <5×109/L; tuy nhiên, ở 1 bệnh
nhân trong mỗi nhóm, sự phục hồi tiểu cầu
chậm, cần theo dõi nội trú thêm 48 giờ. Chảy
máu niêm mạc nhẹ cũng thường xuyên xảy
ra ở cả hai nhóm điều trị. Không có người
tham gia nào trong giai đoạn 2 bị chảy máu
niêm mạc đáng kể, nhưng trong 1 trường
hợp, bác sĩ chăm sóc đã chọn truyền tiểu
cầu, vì số lượng là 15×109/L khi ra máu.
Một bệnh nhân trong mỗi nhóm phát triển
viêm cơ lâm sàng với CK> 1000 U / L, mặc
dù mức tăng CK ít hơn là phổ biến.

30. S Ố Đ O D Ị C H T Ễ
• Tất cả các SAE đều thuộc loại “nhập viện kéo
dài”. Trong số 11 bệnh nhân nằm viện kéo dài này là
để theo dõi các xét nghiệm bất thường trong phòng
thí nghiệm (9 bệnh nhân bị viêm gan, cộng với 2
trường hợp bị giảm tiểu cầu kể trên) mà không có
triệu chứng lâm sàng, trong khi ở 1 người dùng giả
dược thì thời gian nằm viện kéo dài là tiêu chảy và sốt
dai dẳng.
• Tất cả các SAE được giải quyết đầy đủ.

31. SỐ ĐO DỊCH TỄ
Hai bệnh nhân trong nhóm giả dược
có sốc giảm thể tích, và 1 bệnh nhân
trong nhóm lovastatin được đưa vào
chăm sóc đặc biệt để theo dõi chặt
chẽ. Thời gian hết sốt không có sự
khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm
nghiên cứu (hình bên).

32. S Ố Đ O D Ị C H T Ễ
• Lovastatin không có tác dụng quan sát được trên động
học của virus sốt xuất huyết nói chung, hoặc trên điểm
chất lượng cuộc sống. Các phân tích sau phân nhóm để
điều tra tác động tiềm ẩn theo kiểu huyết thanh và tình
trạng miễn dịch cho thấy lợi ích có thể có của lovastatin ở
những người tham gia nhiễm vi rút sốt xuất huyết (DENV)
loại 2 đối với AUC trong máu, và trong trường hợp nhiễm
trùng thứ phát trong thời gian không phát hiện được virut
huyết (hình bên).

33. S Ố Đ O D Ị C H T Ễ
• Tuy nhiên, các xét nghiệm tổng thể tương ứng
về tính không đồng nhất của hiệu quả điều trị
theo kiểu huyết thanh hoặc tình trạng miễn dịch
không đạt được ý nghĩa, và các phân tích phân
nhóm này không được xác định trước. Do đó,
các kết quả này nên được diễn giải một cách
thận trọng.

34. SỐ ĐO DỊCH TỄ

35. S Ố Đ O D Ị C H T Ễ
• Không có sự khác biệt đáng kể giữa các
nhóm điều trị trong các tiêu chí thăm dò xác
định trước khác nhau, ngoại trừ % thay đổi đỉnh
của mức cholesterol toàn phần so với các giá
trị tham gia; mức giảm tương đối lớn hơn được
quan sát thấy ở nhóm lovastatin (30%) so với
nhóm giả dược (23%) (P <0.0001). Dấu hiệu rò
rỉ huyết tương tương tự nhau giữa các nhánh
điều trị.

36. Y Ế U T Ố C Ơ
H Ộ I - S A I L Ệ C H -
G Â Y N H I Ễ U V À
C Á C H K H Ắ C
P H Ụ C

37. Y Ế U T Ố C Ơ H Ộ I
• Trong nghiên cứu, nhà nghiên cứu từ số thông
kê suy ra tham số.
• Khi chọn mẫu do có sự biến thiên từ mẫu này
sang mẫu khác, nhà nghiên cứu tìm được
những trị số khác nhau về biến số mà họ quan
tâm.
• Khi đó sẽ có những mẫu tạo ra ước lượng
không chính xác về dân số mục tiêu, có những
cơ hội lựa chọn mẫu phản ánh chính xác hoặc
không chính xác mối quan hệ giữa yếu tố phơi
nhiễm và bệnh.

38. Y Ế U T Ố C Ơ
H Ộ I
• Chọn lựa bệnh nhân sốt xuất
huyết người lớn tại 2 trung tâm
ở Việt Nam Bệnh viện Bệnh
Nhiệt đới-Thành phố Hồ Chí
Minh, Bệnh viện Tiền Giang-
Thành phố Mỹ Tho
• Giai đoạn 1: 30 bệnh nhân- 40
mg lovastatin
• Giai đoạn 2: 300 bệnh nhân- 80
mg lovastatin
• Mẫu nghiên cứu chưa đủ lớn,
nên mẫu được chọn có thể phản
ánh sai lệch về mối liên quan
giữa statin và cải thiện chức
năng nội mô.

39. Y Ế U T Ố C Ơ H Ộ I - C Á C H K H Ắ C P H Ụ C
• Chọn số lượng
mẫu với số lượng
đủ lớn để giảm
bớt ảnh hưởng
của cơ hội.

40. Y Ế U T Ố S A I
L Ệ C H - S A I L Ệ C H
C H Ọ N L Ự A
• Chọn lựa bệnh nhân sốt xuất huyết người lớn
tại 2 trung tâm ở Việt Nam Bệnh viện Bệnh
Nhiệt đới – TP. HCM, Bệnh viện Tiền Giang-
Thành phố Mỹ Tho.
• Nghiên cứu chỉ tập trung tại 2 trung tâm ở Việt
Nam là TP. HCM và TP. Mỹ Tho nói riêng và
phía Nam nói chung, không đại diện cho dân
số cả nước.
• Cách khắc phục: Chọn lựa bệnh nhân ở các
tỉnh thành, ở nông thôn và thành phố để đại

41. Y Ế U T Ố S A I L Ệ C H -
S A I L Ệ C H C H Ọ N
L Ự A
• Những bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, có biểu hiện
trong vòng 72 giờ sau khi khởi phát sốt với bệnh phù
hợp với bệnh sốt xuất huyết, trong đó xét nghiệm
nhanh protein NS của bệnh sốt xuất huyết dương tính
(NS1 Ag-STRIP, Bio-Rad).
• Kết quả có thể cho thấy an toàn khi điều trị với statin
có thể sai lệch khi tiêu chí lựa chọn là bệnh nhân có
biểu hiện trong vòng 72 giờ.
• Khắc phục: Chọn bệnh nhân ở nhiều giai đoạn diễn
tiến bệnh để khảo sát sự an toàn của statin trong các
giai đoạn của quá trình diễn tiến bệnh.

42. Y Ế U T Ố S A I L Ệ C H - S A I L Ệ C H T H Ô N G
T I N
Cách khắc phục: hỏi chi tiết về bệnh bệnh nhân đang điều
trị, kiểm tra đơn thuốc, gợi nhớ theo trình tự thời gian, sử
dụng hồi sơ bệnh án.
Sai lệch thông tin do đối tượng được nghiên cứu: Bệnh
nhân không biết rõ về thuốc đang sử dụng có phải là statin
hay thuốc chống chỉ định với statin.

43. Y Ế U T Ố S A I L Ệ C H - S A I L Ệ C H T H Ô N G
T I N
Sai lệch xếp
nhầm nhóm:
xảy ra khi xét
nghiệm NS1
dương giả hoặc
âm giả.
Cách khắc
phục: Kiểm tra
lại test lần 2 khi
thấy kết quả
không phù hợp
với lâm sàng.

44. Y Ế U T Ố G Â Y
N H I Ễ U
• Chọn lựa bệnh nhân sốt xuất huyết người lớn tại 2
trung tâm ở Việt Nam Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới-
Thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Tiền Giang-
Thành phố Mỹ Tho và được điều trị tại bệnh viện.
• Bệnh nhân được lựa chọn ở những thành phố phát
triển, đồng thời được chữa trị trong điều kiện y tế
tốt nên khả năng xuất hiện tác dụng bất lợi (AE) và
tác dụng bất lợi nghiêm trọng (SAE) thấp hơn.
• Cách khắc phục: chọn bệnh nhân ở đa dạng vùng
miền và theo dõi điều trị tại các cơ sở y tế khác hay
điều trị ngoại trú.

45. Y Ế U T Ố G Â Y
N H I Ễ U
Bệnh nhân được lựa chọn có triệu chứng
lâm sàng phù hợp với sốt xuất huyết sau
sốt 72h, điều này có thể làm giảm AE và
SAE ở bệnh nhân khi dùng thuốc do thời
gian diễn tiến bệnh ngắn.
Cách khắc phục: Khảo sát bệnh nhân có
thời gian bệnh kéo dài hơn để khảo sát
AE và SAE theo giai đoạn bệnh.

46. P H Ầ N V I I
T H Ô N G Đ I Ệ P C Ủ A B À I
B Á O

47. THÔNG ĐIỆP GỬI ĐẾN
🐶 Không tìm thấy bằng chứng tác dụng phụ bất lợi trên
gan hay rối loạn chức năng cơ, có lợi ích trong việc cải
thiện triệu chứng và tải lượng virus trên người bệnh
nhân.
⇨ Những dữ liệu cung cấp sự đảm bảo cho các bác sĩ về
sự an toàn và dung nạp điều trị tốt cho bệnh nhân sốt
xuất huyết trong việc điều trị bằng -statin.

48. T H Ô N G Đ I Ệ P M U Ố N G Ử I
Đ Ế N
🐶 Mặc dù vậy, chẩn đoán sớm
để phát hiện ra các triệu chứng
nghiêm trọng và chăm sóc tốt
cho bệnh nhân vẫn là trọng
tâm để đạt được hiệu quả lâm
sàng.

49. Cảm ơn quý thầy cô và các bạn đã chú ý lắng nghe!