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EHGNA
- 1. ENFERMEDAD HEPÁTICA GRASA NO ALCOHÓLICA (EHGNA). Joaquín Lozano Segura. R1 Medicina Familiar y Comunitaria. Servicio Endocrinología.
- 2. INTRODUCCIÓN. DEFINICIÓN: • Entidad clínico-patológica que engloba: • Componente hepático del síndrome metabólico. 8,5 millones de personas con Esteatohepatitis no alcohólica de 22 países: • 80% obesos/sobrepeso. • 72% Dislipémicos. • 44% Diagnosticados DM tipo 2. Younossi AM, Koenig AB, Abdelatif D et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease- meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73-84.
- 3. INTRODUCCIÓN. EPIDEMIOLOGÍA: • Incidencia de difícil estimación: • No marcadores diagnósticos no invasivos sensibles y específicos. • Infraestimada. • Prevalencia: • 20-30% en países occidentales. • 15% en países asiáticos. • En aumento junto a obesidad y DM. • Esteatohepatitis (estimada): 2-3%.
- 4. INTRODUCCIÓN. EPIDEMIOLOGÍA: Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. Diehl A.M., Day, C. N ENGL J MED Nov 23,2017. 377;21
- 5. INTRODUCCIÓN. FACTORES RELACIONADOS: • Trastornos metabólicos: • Obesidad. • DM tipo 2. • Dislipemia. • Síndrome metabólico. • Hipotiroidismo. • Hipopituitarismo. • Fármacos: • Amiodarona, corticoides, estrógenos sintéticos, tamoxifeno, diltiazem, metotrexate, antiinflamatorios… • Procedimientos quirúrgicos: • Resección extensa de intestino delgado. • Gastroplastia por OM. • Otros: • SAOS. • SOP. • Síndrome del aceite tóxico. • Enfermedades metabólicas hereditarias.
- 6. INTRODUCCIÓN. Epidemiología: • EHGNA causa más frecuente de: • Hipertransaminemia persistente. • Cirrosis criptogénica. • Predisposición genética: • Genes relacionados con Obesidad abdominal y DM-2. • Genes supresores de la salida de las VLDL. • Mutaciones/polimorfismos genes asociados al estrés oxidativo/gen enzima protectora superóxido dismutasa. • Genes responsables de respuesta inflamatoria y fibrogénesis. • Mutaciones en estudio: • Sobreexpresión receptor 1 del TNF-α, M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos) y del TRAIL-R2(estimulante de apoptosis). • Existencia de un polimorfismo no sinónimo rs738409 en el gen PNPLA3 predice gravedad y asociación con fibrosis
- 8. INTRODUCCIÓN. Factores de Riesgo de Fibrosis en la EHGNA: • Edad >45 años. • IMC >30 Kg/m2. • GPT > 2 veces su valor normal. • GOT/GPT > 1. • Hipertrigliceridemia. • Presencia de comorbilidades: • DM tipo 2. • Síndrome metabólico. • Síndrome de apnea del sueño.
- 10. PRONÓSTICO. Gravedad variable: Uso PCR/Procalcitonina !!! • La EH buen pronóstico. • Los ptes que no corrigen el problema metabólico evolución desfavorable. • EHNA pueden progresar a cirrosis y CHC en función: • Edad. • Presencia inflamación en biopsia inicial. • Cirrosis s/a EHNA CHC y fallo hepatocelular pples causas de morbi- mortalidad. • Tasa acumulativa de desarrollo CHC: 11,3% (supervivencia en 5ª: 75,2%). • Necesidad de seguimiento protocolizado a ptes con EHNA mediante endoscopia (varices esofágicas) y Eco (dx precoz HCH). • EHGNA Riesgo incrementado de muerte r/c ECV (ictus, enfermedad coronaria)
- 12. DIAGNÓSTICO. • Asintomáticos. • Papel fundamental en AP detección precoz y abordaje inicial. EVALUACIÓN CLÍNICA: 1. Exploración física y antopométrica. • Asintomáticos o síntomas inespecíficos: astenia, MEG, dolor hipocondrio derecho (30-40%). • Solo 5-10% debutan con hepatopatía descompensada. • EF: Hepatomegalia (55-85%) y signos de hepatopatía avanzada. 2. Exclusión de un consumo excesivo de alcohol: • >20g/día mujeres. • >30g/día hombres. • Cociente transferrina desialilada/transferrina total >1. 3. Exclusión de otras causas de hepatopatía crónica: • Bioquímica e Inmunoserología víricas, autoinmnunes, metabólicas o tóxicas.
- 13. DIAGNÓSTICO. MARCADORES SÉRICOS Y BIOQUÍMICOS. 1. Pruebas bioquímicas: • 80% función hepática normal. • Elevación transaminasas (menos 4 veces VN). Niveles no r/c grado de EH o fibrosis. • 85-90% ALT/AST > 1 (a diferencia de la hepatopatía alcohólica). • 50% Elevación GGT y FA (doble o triple). • Bi y Alb normales hasta etapas avanzadas. • 20-50% Ferritina y Sat transferrina (no específico). 2. Biomarcadores y marcadores directos de inflamación y fibrosis: • PCR. Síntesis hepática. Ayuda a diferencia EH y EHNA. • La pentraxina plasmática 3 (PTX3) evaluación estadio fibrosis (correlación con niveles de IL-6). • TNF-α altamente expresado en EHNA. • Citoqueratina 18 marcador de apoptosis e índice de actividad y gravedad de EHNA. • Otros (actividad glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa y niveles vit E) sin evidencia de utilidad clínica. 3. Modelos matemáticos que incluyen variables clínicas y analíticas: • SteatoTest (BioPredictive). Validado para EHNA (S 33% y E 94%). • Fibrospect. • “NAFLD fibrosis score” (NFS).
- 14. DIAGNÓSTICO. PRUEBAS DE IMAGEN. 1. Ultrasonografía, TC y RMN: • ECO abdominal técnica de elección diagnóstico EHGNA. S:60-94% y E: 90%. • TC Evalua engrosamiento del tj adiposo sbc abdominal y para medir grasa del hígado. Detecta esplenomegalia sencundaria fibrosis avanzada. • RMN Evaluación precisa y rápida de HE (más sensible que ECO). Con contraste diferencia EH y EHNA con S 88%. 2. Elastografía transitoria (FibroScan®): • Mas sensible que los biomarcadores serológicos. • Muy sensible y precisa en fibrosis avanzada y cirrosis. • Poco fiable en IMC>28, ascitis y espacios intercostales estrechos. 3. Espectroscopia por Resonancia Magnética de Protones (ERM): • Mide facción de protones de grasa y niveles de TGC hepáticos (HTGC). • HTGC >5% Diagnóstico de EH. 4. Fuerza de radiación acústica de impulsos (ARFI) o elastosonografía: • Alternativo a FibroScan. • Ondas acústicas. • Eficaz para evaluar fibrosis hepática pero aún no establecido para evaluar EHGNA. 5. Elastografía por RM: • Mayor precisión diagnóstica de fibrosis.
- 15. DIAGNÓSTICO. BIOPSIA HEPÁTICA. “Gold standard” para la evaluación EHGNA. • Clasifica según: • Intensidad de esteatosis. • Grado de inflamación. • Estadio de fibrosis. • Pronostica la evolución hacia cirrosis. • INVASIVO!!!!! • Complicaciones + errores inter- e intraobservador.
- 17. TRATAMIENTO. Tratamiento no farmacológico: • Cambios en el estilo de vida: • Evitar fármacos hepatotóxicos. • Evitar consumo alcohol. • Evitar sedentarismo. Ejercicio regular: aeróbico moderado (mínimo 5 sesiones/semana de 45 min de duración). • Pérdida de peso gradual y progresiva: • Pérdida 7-10% peso en un período 6-12 meses. • Dieta con bajo contenido en glucosa, fructosa y grasas saturadas. • Evitar períodos ayuno prolongado y pérdidas de peso rápidas (movilizan AG del tj adiposo al hígado). • Cirugía bariátrica: • Mejoría lesiones histológicas, incluida la fibrosis. • By-pass gástrico en Y Roux. • Indicaciones: pacientes con OM y EHNA con fibrosis avanzada que no consiguen disminuir de peso con medidas dietéticas y farmacológicas.
- 18. TRATAMIENTO. Tratamiento farmacológico: 1. Resistencia a la insulina: • Tiazolidinedionas: • Sobre el receptor nuclear PPAR-γ del tj. Adiposo. • Lipogénesis. • Secuestra AG. • Efecto potenciador de la insulina: • Absorción AG en los adipocitos (se acumulan en forma de TGC). • Oferta AGS hacia el hígado. • Pioglitazona mejora todos los parámetros hepáticos (al suspenderse el tto recuperan los niveles basales). • Rosiglitazonabeneficio 1er año (FLIRT) sin beneficio adicional en tto prolongado. Suspendida comercialización por RCV. • Metformina diana en la mitocondria: • B-oxidación y act. Piruvato-cinasa. • Suprime expresión enzimas lipogénicas. • Síntesis hepática glucosa. • Captación de insulina en musculoesquelético y adipocitos. • Oxidación de AGL. • Cierta mejoría EH y EHNA (perdida significativa resistencia insulina y peso. • No recomendada en guías publicadas sobre EHGNA por la AASLD.
- 19. TRATAMIENTO. Tratamiento farmacológico: 1. Resistencia a la insulina: • Miméticos de incretinas: • Péptido inhibidor gástrico (GIP). • Péptido similar al glucagón (GLP-1). • Proteínas producidas por el intestino tras la ingesta que producción de insulina. • Efectos: • Regulación de la glucosa hepática. • Inhibición secreción exocrina del páncreas. • Efectos cardioprotectores y cardiotrópicos. • Regulación del apetito y saciedad. • Estimulación de nervios sensoriales aferentes. • Uso en DM. Opción terapeutica para la EHGNA. 2. Pérdida de peso: • Orlistat: • Pérdida de peso moderada (absorción grasas 30% inh Lipasa gástrica y pancreática). • Resultados contradictorios (no pérdida de peso ni mejoría Transas ni histopatología) en comparación con dieta hipocalórica y suplementos vit E. • Sibutramina: • Inhibidor recaptación serotonina y norepinefrina de SNC. • Saciedad e induce pérdida de peso. • Transaminasas; FA y EH por ECO.
- 20. TRATAMIENTO. Tratamiento farmacológico: 3. Bloqueantes del receptor cannabinoides: rimonabant. • Antagonista selectivo receptor cannabinoide tipo 1 (hígado, adipocitos, musculoesquelético y páncreas). • Un año de tto enzimas hepáticas en ptes con sobrepeso/obesos con DM2 Vs placebo. • Retirado mercado: Depresión y conductas suicidas. 4. Hipolipemiantes: estatinas. • Inhibición competitiva HMG-CoA reductasa LDL en sangre. • EA: hepatotoxicidad y miopatía (idiosincráticos). • EHGNA Transaminasas y esteatosis (por eco) y mejoría inflamación hepática. • No efecto beneficioso Simvastatina. • Atorvastatina y Rosuvastatina significativa transaminasas. • Por demostrar si mejora fibrosis.
- 21. TRATAMIENTO. Tratamiento farmacológico: 5. Agentes citoprotectores y antioxidantes. • Actuan sobre el estrés oxidativo disminuyendo el daño hepático mediado por RL. • Pentoxifilina: • Inhibe síntesis TNF-α. • Inhibe oxidación lipídica. • Efecto dosis-dependiente y por periodos prolongados. Revierte cuando se suspende. • Ácido ursodesoxicólico (AUDC): • Ácido biliar hidrofílico. • AST y esteatosis por eco a dosis elevadas: 15-20 mg/kg/día y periodos 2 años. • Resultados contradictorios Se requieren estudios aleatorizados controlados. • Tocoferol (vit E) inhibe: • Expresión intrahepática TGF-β. • Activación células estrelladas. • Peroxidación lipídica. • Formación de anión superóxido. • Suprime citocinas proinflamatorias como el TNF-α. • Dosis: 300-1200 ui/día durante 6 m Transaminasas. No se ha apreciado beneficio en la fibrosis hepática. • Aumenta su eficacia en combinación con tiazolidinedionas, metformina o AUDC. • N-acetilcisteína: niveles glutatión (protector estrés oxidativo) a dosis 1-1,2 g/día. • ALT y GGT. No efectos duraderos. No eficacia sobre la inflamación.
- 22. TRATAMIENTO. Tratamiento farmacológico: 5. Agentes citoprotectores y antioxidantes. • Betaína: • Metabolito de colina S-adenosilmetionina protector hígado del depósito de TGC y estrés oxidativo. • Transaminasas y esteatosis ecográfica e histológica. • Bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA-II): • Inhiben proliferación células estrelladas Fibrosis e inflamación. • Losartan: TGF-b1, ferritina sérica y Transaminasas. • Telmisartan: mayor efectivadad comparado con losartan. 6. Otras opciones en investigación. • Antibióticos y probióticos. • Modelos animales Polimixina B y metronidazol: sobrecrecimiento bacteriano intestinal endotoxinas grado de esteatosis e inflamación hepática. • Melatonina. • Puede normalizar la morfología hepática, disfunción mitocondrial y la actividad de la CRM en modelos animales. • Agonistas de los receptores farnesoide X (FXR): • Receptores nucleares que participan regulación colesterol, glucosa e insulina. • INT-747mejoría niveles glucosa, marcadores de fibrosis y pérdida de peso.
- 23. TRATAMIENTO. Tratamiento farmacológico: 6. Otras opciones en investigación. • Flebotomías y terapia quelante de hierro. • En pacientes con EHGNA y sobrecarga de hierro hepático (por resistencia insulínica), las flebotomías pueden riesgo fibrosis, cáncer o ECV. • Desferroxamina atenúa lesión mucosa intestinal translocación bacteriana y los nieles de endotoxina en la circulación portal y sistémica. • Suplementos de Omega-3. • En comparación con placebo puede grasa intrahepática (no definida dósis). Transplante hepático: • Indicación: ptes con cirrosis por EHNA en estadios terminales. • La EH puede recidivar en la mayoría de ptes, sin llegar a desarrollar EHNA • Causas de recurrencia: • HiperTGC. • Obesidad. • Diabetes. • Tratamiento con corticoides.
- 25. CONCLUSIONES. • EHGNA: • Prevalencia en aumento. • Suele ser parte del Síndrome Metabólico. • Se asocia con DM2 y Obesidad. • Patogenia estrés oxidativo y citocinas proinflamatorias. • Prueba de elección actual Biopsia hepática. • Otra pruebas “no invasivas”: • Índices serológicos: • SteatoTest®. • FibroTest®. • NFL. • Pruebas de imagen: • Ecografía. • FibroScan®. • Tratamiento: • Correción de factores causales: DM, obesidad, síndrome metabólico. • Modificaciones en el estilo de vida: dieta, ejercicio físico. • Las diferentes aproximaciones farmacológicas poco efectivas. • Última instancia Transplante hepático.
- 27. Bibliografía. • Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. Diehl A.M., Day, C. N ENGL J MED Nov 23,2017. 377;21 • Hígado graso no alcohólico y diabetes tipo 2: epidemiología, fenotipo y fisiopatología del paciente con diabetes e hígado graso no alcohólico. Bruno Ramos-Molinaa, Manuel Macías- Gonzáleza, Francisco J. Tinahonesa. Endocrinol Diabetes Nutr 2017;1 Supl 2:16-20. • Hígado graso no alcohólico. Dra. Lorena Castros S., Dr. Guillermo Silva P. Rev. Med. Clin. Condes- 2015, 26(5) 600-612. • Etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad del Hígado Graso no alcohólica. Verónica Martín Domínguez, Rosario González Casas, Jorge Mendoza Jimémez-Ridruejo, et all. Rev Esp Enferm Dig (Madrid) Vol. 105. Nº7, pp. 409-420, 2013. • Enfermedad hepática grasa no alcohólica. Carmelo García Monzón. Gastroenterología y Hepatología. Problemas comunes en la práctica clínica. Sección 6. Hígado. Capítulo 56. 2ª Edición. AEG. • Enfermedad del hígado graso no alcohólico, asociación con la enfermedad cardiovascular y tratamiento (I). Ángel Brea, Xavier Pintó, Juan F. Ascaso, et al. Clin Investig Arterioscler. 2017;29(3):141-148. • Enfermedad del hígado graso no alcohólico, asociación con la enfermedad cardiovascular y tratamiento (II). Tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Ángel Brea, Xavier Pintó, Juan F. Ascaso, et al. Clin Investig Arterioscler. 2017;29(4):185-200. • Hígado graso no alcohólico. Papel de los médico de atención primaria. Juan Caballeria y Llorenç Caballeria. Med Clin (Barc). 2015; 145(3):112-114.
Notes de l'éditeur
- Numerosos estudios epidemiológicos han observado que la prevalencia de la EHGNA, tanto de la esteatosis simple como de la esteatohepatitis, aumenta de manera directamente proporcional al índice de masa corporal (IMC), con cifras del 15% y del 3%, respectivamente, en personas no obesas; del 65% y del 20%, respectivamente, en personas obesas, y llegando hasta el 85% y el 40%, respectivamente, en pacientes con obesidad mórbida. Un hecho destacable es que esta estrecha asociación epidemiológica aparece más con la obesidad visceral o abdominal que con el IMC. La diabetes mellitus tipo 2 es la segunda entidad que se asocia con mayor frecuencia con la EHGNA, alcanzando cifras de prevalencia de hasta el 70% en la población diabética. La dislipemia, fundamentalmente en forma de hipertrigliceridemia o bajas concentraciones séricas de colesterol HDL, es otra alteración metabólica que se observa en la mayoría de los casos de EHGNA. Un aspecto relevante es que, incluso en ausencia de obesidad y de diabetes, los pacientes con EHGNA tienen una elevada prevalencia/incidencia de síndrome metabólico, hasta el punto que algunos autores sugieren que la EHGNA no es una consecuencia sino más bien un desencadenante del mismo.
- La evolución de la EHGNA va a depender del estadio histológico de la enfermedad hepática (figura 2). Diferentes estudios prospectivos han comprobado que del 10 al 40% de los pacientes con esteatosis simple progresarán a esteatohepatitis en un período de 8-13 años. Alrededor del 15% de los pacientes con esteatohepatitis y un estadio de fibrosis menor o igual a 2 progresarán a cirrosis en un período de tiempo similar, incrementándose hasta el 25% en los casos de esteatohepatitis con estadio fibrótico de 3. Un 7% de los pacientes con EHNA en estadio cirrótico desarrollarán un hepatocarcinoma en 10 años, y alrededor del 50% necesitarán un trasplante hepático o morirán por complicacionesde su enfermedad hepática15,16. Por lo tanto, aunque tradicionalmente se ha considerado que la EHGNA es una enfermedad hepática de pronóstico benigno, en los últimos años se ha puesto de manifiesto que los pacientes con EHGNA, y particularmente aquellos con esteatohepatitis y fibrosis significativa, tienen una tasa de supervivencia significativamente más baja que la población general, siendo las causas de muerte más frecuentes la enfermedad cardiovascular y la enfermedad hepática avanzada.
- Estos estudios, sin embargo, en los que únicamente se evaluaban los hallazgos proporcionados por una biopsia hepática diagnóstica, no aportan información acerca de si los diferentes factores identificados se relacionaban con un mayor riesgo de progresión de la fibrosis hepática. En cambio, en una revisión sistemática de 10 estudios longitudinales que incluía una cohorte de 221 pacientes con EHNA, que tenían 2 biopsias hepáticas separadas por 5 años de promedio, se comprobó que sólo la edad y la presencia de inflamación, lobulillar o periportal, en la biopsia hepática inicial constituían factores de riesgo independiente de progresión de la fibrosis hepática. Esta reciente revisión adolece, no obstante, de ciertas limitaciones metodológicas que impiden extraer conclusiones definitivas.
- La principal característica histológica de la EHGNA es el acúmulo de grasa en los hepatocitos, fundamentalmente triglicéridos, lo que se denomina esteatosis. La presencia de más de un 5% de hepatocitos esteatósicos es el criterio mínimo para el diagnóstico histológico de esteatosis hepática. La esteatosis en la EHGNA es generalmente macrovesicular, caracterizada por la presencia de grandes gotas de grasa en el interior de los hepatocitos que desplaza el núcleo a la periferia. No es infrecuente la presencia combinada de esteatosis macro y microvesicular. En la esteatosis simple (figura 3a), se observa en ocasiones un leve infiltrado inflamatorio lobulillar o portal. En cambio, por definición, en la esteatosis simple no hay signos de daño hepatocelular ni fibrosis. Los criterios mínimos para el diagnóstico histológico de EHNA (figura 3b) incluyen la presencia de esteatosis, daño hepatocelular, generalmente en forma de degeneración balonizante, apoptosis o necrosis, e infiltración inflamatoria lobulillar. La presencia de fibrosis es frecuente en la esteatohepatitis, pero no es un requisito necesario para el diagnóstico histológico.
- El mecanismo patogénico de la EHGNA se asocia con la resistencia a la insulina y se explica como la teoría del “doble impacto” (11,17). En el “primer impacto”, la disminución en la capacidad celular de responder a la acción de la insulina produce una hiperinsulinemia compensatoria. En el tejido adiposo actúa sobre la lipasa sensible a hormonas (LSH) favoreciendo la lipólisis con la consecuente liberación de ácidos grasos libres (AGL) al hígado. En el musculoesquelético disminuye la absorción de glucosa, mientras que en el hepatocito la hiperinsulinemia aumenta la gluconeogénesis, disminuye la glucogenosíntesis y aumenta la captación de los AGL, altera el transporte de triglicéridos como VLDL e inhibe su beta-oxidación. Estas alteraciones en el metabolismo de las grasas son la base de la aparición de esteatosis hepática (11) (Fig. 1). Este “primer impacto” resulta de la interacción de diversos factores, como la resistencia hepática a la leptina o la reducción de niveles de adiponectina, por lo que sería más correcto hablar de “múltiples impactos”, con predominio de uno u otro según los pacientes. El “segundo impacto” es consecuencia del estrés oxidativo en hepatocitos que se compensa al principio por los mecanismos antioxidantes celulares; sin embargo, la sobrecarga hepática de AGL genera radicales libres de oxígeno (RLO) en la cadena mitocondrial que actúan sobre los ácidos grasos de las membranas celulares causando peroxidación lipídica. Los RLO inducen la síntesis de citocinas proinflamatorias por las células de Kupffer y los hepatocitos, tales como: a) factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), que activa la vía de las caspasas y conlleva a la apoptosis de los hepatocitos; b) factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-b1), que activa la síntesis de colágeno por las células estrelladas; c) ligandos Fas que ocasionan “muertes fratricidas” en los hepatocitos adyacentes; y d) Interleuquina 8 (IL-8), potente quimiotáctico de neutrófilos. Los productos finales de la peroxidación lipídica, el 4-hidroxinonenal (HNE) y el malonildialdehído (MDA), también están implicados en la génesis de lesiones hepáticas por toxicidad directa, pueden intervenir en la formación de cuerpos de Mallory e incrementan la síntesis de colágeno por las células estrelladas; además el HNE tiene actividad quimiotáctica de neutrófilos (18-22). Esta segunda fase explicaría la evolución hacia fenómenos necroinflamatorios, fibrosis y cirrosis hepática (Fig. 1).
- El SteatoTest es un ensayo cualitativo que estima la EH evaluando nueve marcadores bioquímicos (alfa 2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína 1, bilirrubina total, gamma- GT, glucosa en ayunas, triglicéridos, colesterol y ALT) ajustados a edad, sexo, peso y altura del paciente. Este test ha sido validado para la evaluación de la EHNA, con sensibilidad del 33 % y especificidad del 94 % (30). El Fibrospect evalúa la fibrosis mediante el análisis de marcadores como el ácido hialurónico, un inhibidor de metaloproteinasa, la a-2 macroglobulina, la gamma- GT, la haptoglobina, bilirrubina y una apolipoproteína (29,30). El NFS utiliza 6:edad, IMC, diabetes, relación AST/ALT, plaquetas y albúmina; evaluado en una cohorte de 733 pacientes con EHGNA y biopsia hepática, sus puntos de corte permiten predecir la existencia o ausencia de fibrosis avanzada.
- Se han descrito diferentes sistemas para la clasificación de la EHNA de acuerdo con las lesiones histológicas. Un sistema propuesto por Brunt et al.24 (tabla 3) establece la actividad o grado según la intensidad del daño hepatocelular y de la inflamación, y el estadio según la intensidad de la fibrosis.