Die Premiere des Journal Clubs für klinische Notfallmedizin aus dem Klinikum Kempten im schönen Allgäu.
Diesmal mit einem schönen Paper zur Volumentherapie bei der akuten Pankreatitis, welches sicherlich für viele eine Änderung der Standardtherapie nach sich ziehen wird.
de-Madaria et al.: Aggressive or Moderate Fluid Resuscitation in Acute Pancreatitis (The Waterfall Study)
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2202884
Allgäu Journal Club #1 - Aggressive or Moderate Fluid Resuscitation in Pancreatitis
1.
2. The Early Weight-BAsed Aggressive vs.
Nonaggressive Goal-DirecTEd Fluid Resuscitation in
the Early Phase oF Acute Pancreatitis: an Open-
LabeL Multicenter Randomized Controlled Trial
10. CONFOUNDING
Störfaktor, der sowohl mit
der Exposition, als auch mit
dem Endpunkt assoziiert ist
und auf diesen somit
indirekten Einfluss nehmen
kann.
11. RANDOMISIERTE STUDIEN
WARUM?
• Reduzieren möglichen Bias der Studie
• Wie? Durch Reduktion von Confounding
• Störfaktoren werden zufällig auf die untersuchten
Gruppen verteilt
13. 1. POPULATION
• Akute Pankreatitis nach überarbeiteter Atlanta
Klassifikation
• Maximal 24h nach Schmerzbeginn
• Relevante Ausschlusskriterien (ua.):
a) Schwerwiegende Begleiterkrankungen (Herzinsuffizienz,
dekomp. Leberzirrhose, Nierenversagen, E-Lyt
Entgleisung)
b) Volumenüberladung @ Baseline
c) Schock oder respiratorisches Versagen
d) Chronische Pankreatitis
14. 2. INTERVENTION
• Moderate Volumentherapie
• Bolusgabe nur bei bestehender HYPOvolämie
(10ml/kg)
• Dauerinfusion: 1,5ml/kg/h Ringer-Laktat
• Ende frühestens nach 20h
(bzw. wenn orale Ernährung >8h toleriert)
15. 3. KONTROLLE
• Aggressive Volumentherapie
• Bolusgabe immer 20ml/kg
• Dauerinfusion: 3ml/kg/h Ringer-Laktat
• Ende frühestens nach 48h
(bzw. wenn orale Ernährung >8h toleriert)
16. 4. OUTCOME
• Primärer Endpunkt:
Entwicklung einer moderat-schweren
oder schweren Pankreatitis
• Sekundäre Endpunkte (ua.):
1. Organversagen
2. Lokale Komplikationen
3. Aufnahme auf Intensivstation
18. STATISTISCHE METHODEN
• Kalkulierte Stichprobengröße: 744 Patienten
80% Power zur Detektion einer Differenz von 10%
• Zwei geplante Interimsanalysen mit vordefinierten
Abbruchkriterien
• Analysen waren alle Intention-To-Treat Analysen
30. SCHLUSSFOLGERUNG DER
AUTOREN
• This trial showed that aggressive fluid resuscitation
increased the risk of volume overload. (…) These findings
do not support current management guidelines, which
recommend early aggressive resuscitation for the
treatment of acute pancreatitis.
31. STÄRKEN
• Klinisch absolut relevante Fragestellung
• Richtige Auswahl der Studienart für die Fragestellung
• Rigide Methodik mit klarer Festlegung der
Volumentherapie
• Für unser Setting hohe externe Validität
39. SCHLUSSFOLGERUNG DES
VORTRAGENDEN
In dieser methodisch exzellenten Studie zeigt sich unter
aggressiver Volumentherapie bei akuter Pankreatitis ein
erhöhter Schaden (Kardiale Dekompensation) für die
eingeschlossenen Patienten.
Da sich nebenbei in sämtlichen primären / sekundären
Endpunkten kein Signal für ein besseres Therapieoutcome
aufzeigen lässt, kann der Therapiestandard nach Ansicht des
Vortragenden auf Basis dieser Studie angepasst werden.
18 Zentren in vier Staaten (Spanien, Mexiko, Indien, Italien)
Konsekutiver Patienteneinschluss
Untersuchen meist Effektivität oder Sicherheit einer Maßnahme
Teilnehmer zufällig in 2 oder mehr Gruppen aufgeteilt
Intervention dann entsprechend der zugeteilten Gruppe
Beispiel wäre: Umfrage zum besten Fussballverein Deutschlands in München durchführen
Überarbeitete Atlanta Klassifikation (2/3 Kriterien):
Typische Bauchschmerzen
Serumamylase bzw. -lipase 3-fach erhöht
Bildmorphologische Zeichen einer akuten Pankreatitis
Ausschlusskriterien:
Unkontrollierte arterielle Hypertension (RR >180mmHg systolisch, >100mmHg diastolisch)
Herzinsuffizienz NYHA II bzw. LVEF <50%
Dekompensierte Leberzirrhose (Child B / C)
Hyper- bzw. Hyponatriämie ((<135 or >145 mEq/L)
Hyperkaliämie (>5 mEq/L)
Hyperkalzämie (Korrigiertes Kalzium >10.5 mg/dL)
Akutes Nierenversagen bei Studienbeginn (GFR < 60 mL/min per 1.73 m2)
Klinische Zeichen oder Symptome einer Volumenüberladung bei Studieneinschluss (Luftnot, periphere Ödeme, pulmonale Rasselgeräusche, obere Einflussstauung)
Schock oder respiratorisches Versagen bei Einschluss (Systolischer RR <90 mmHg ohne Ansprechen auf Volumen, PaO2/FiO2 ≤300)
Schwere Komorbiditäten mit erwarteter Lebenserwartung < 1 Jahr
Bestätigte chronische Pankreatitis (bei alkoholischer Pankreatitis Einschlussvoraussetzung: Bildgebung zum Ausschluss einer chron. Pankreatitis durch MRT/CT/Endosono vor <6 Monaten)
Reevaluation an vordef. Checkpunkten 12h / 24h / 48h / 72h
Hypovolämie
Zusätzlich Bolusgabe von 10ml/kgKG möglich, wenn Urinausscheidung <0,5ml/kg/h oder RRsys <90mmHg
Normovolämie
Fortführung der Volumengabe mit 1,5ml/kg/h
Ende nach 20h wenn orale Ernährung >8h toleriert
Hypervolämie
Reduktion oder Stop der Infusionstherapie
Ende nach 20h wenn orale Ernährung >8h tolerie
Reevaluation an vordef. Checkpunkten 12h / 24h / 48h / 72h
Hypovolämie
Zusätzlich Bolusgabe von 20ml/kgKG möglich, wenn Urinausscheidung <0,5ml/kg/h oder RRsys <90mmHg
Normovolämie
Reduzierte Volumentherapie mit 1,5ml/kg/h
Ende nach 48h wenn orale Ernährung >8h toleriert
Hypervolämie
Reduktion oder Stop der Infusionstherapie
Ende nach 48h wenn orale Ernährung >8h tolerie
Im Verlauf der Hospitalisierung
Nach überarbeiteter Atlanta Klassifikation:
Moderat-schwere Pankreatitis:
Lokal und/oder systemische komplikationen
Und/oder vorübergehendes Organversagen (≤48 Stunden)
Schwere Pankreatitis:
Persistierendes Organversagen (>48 Stunden)
Sekundäre Endpunkte:
Organversagen während des stationären Aufenthaltes
Lokale Komplikationen während des stationären Aufenthaltes
Dauer des Krankenhausaufenthaltes
Aufnahme auf Intensivstation
Anzahl der Tage auf Intensivstation
Nutzung von Unterstützung bei der Ernährung oder invasiven Therapiemethoden
Vorhandensein eines SIRS bei jedem Checkpunkt
Persistierendes SIRS (>48h innerhalb der ersten 72h nach Randomisierung)
CRP nach 48h / 72h
Kombinierter Endpunkt aus Mortalität, persistierendem Organversagen (>48h) oder infizierter nekrotisierender Pankreatitis
Symptomlast bei jedem Checkpunkt (PAN-PROMISE Skala)
Bei Vorliegen einer Hypervolämie Ausschluss eines ARDS notwendig
Hämodynamische oder bildmorphologische Hinweise
Nichtinvasiver diagnostischer Verdacht auf Herzinsuffizienz (z.B. Echokardiographie)
Radiologische Zeichen einer pulmonalen Stauung
Invasive kardiale Diagnostik (Herzkatheter) mit Zeichen einer Herzinsuffizienz(Erhöhter Wedge-Druck, erhöhter rechtsatrialer Druck, reduzierter Cardiac Index)
Symptome einer Herzinsuffizienz
Luftnot
Klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz
Periphere Ödeme
Pulmonale Rasselgeräusche
Obere Einflussstauung und/oder hepatojugulärer Reflux
372 Patienten pro Gruppe
Interimsanalysen:
Zwischengruppendifferenz beim primären Outcome p<0,0002 (erste Interimsanalyse) oder p<0,012 (zweite Interimsanalyse)
Klares Zeichen von Schaden in einem der Studienarme
Langsame Geschwindigkeit des Patienteneinschlusses
Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach:
Baseline SIRS-Status (Binär)
Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
Positives Ergebnis steigert Sicherheit, dass Intervention tatsächlich einen Effekt hat
Beugt Verzerrung vor z.B. durch Ausscheiden aus der Gruppe wegen:
Frühzeitigem Abbruch bei starken Nebenwirkungen
Wechsel der Therapie
Tod
Unterform: As-treated AnalyseProbanden werden in der Gruppe analysiert, wie sie die Intervention erhalten haben
Schätzt das maximale Potential der Intervention Phase I / II Studien
Wichtig in Nichtunterlegenheitsstudien
- ITT-Analyse kann Studienarme angleichen durch Abschwächung des Interventionseffektes Fälschlicherweise Nichtunterlegenheit attestiert
Ist das Patientenkollektiv ähnlich?
z.B. anderes Land?, andere Erkrankungsschwere?
Ein- & Ausschlusskriterien wichtig!
Unterscheidet sich die Behandlung?
Sowohl bzgl. Intervention- als auch Kontrollgruppe
z.B. andere Therapiestandards, welche Einfluss auf die Gruppen haben könnten
Verbesserungspotential durch z.B. pragmatische Studien:
Wenig rigide Kontrolle (z.B. ICU nur Intervention festgelegt)
Breite Einschlusskriterien
Wenige Ausschlusskriterien
Beurteilung der Studienmethodik
Bias Risiko hoch?
Goldstandard in Ordnung?
Nur 30% der kalkulierten Stichprobengröße
Ernährung begonnen bei PAN-PROMISE < 5 Punkte
Skala welche Beschwerden bei Pankreatitis abfragt
Max. 70 Punkte (7 Elemente mit je 10 mögl. Punkten)
Schmerzen, Blähgefühl, Nahrungszufuhr, Stuhlgang, Übelkeit, Durst, Schwäche
Auswertende Untersucher ebenfalls nicht verblindet
S3-Leitlinie Pankreatitis 09/2021
Unter Annahme eines bereits bestehenden Flüssigkeitsdefizites kann eine initiale Bolus-Gabe sinnvoll sein (z.B. 7 ml/kg Körpergewicht über 30 Minuten)