El documento describe el sistema del complemento, que consta de varias proteínas plasmáticas que actúan para opsonizar microbios, promover el reclutamiento de fagocitos, y en algunos casos matar microbios directamente. La vía alternativa de activación del complemento se desencadena cuando la proteína C3 reconoce estructuras microbianas de forma independiente a la unión antígeno-anticuerpo, y conduce a la activación de cascadas proteolíticas que amplifican la respuesta inmune. Las deficiencias en el sistema del complemento pueden caus

1. VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO: Vía de activación
independiente de la unión antígeno-anticuerpo.
Autor:
Juan Carlos Palacios Arteaga
Coautores
Jorge Cañarte Alcivar, Ivon Howland Alvarez
Introducción
El sistema de complemento es parte fundamental de la inmunidad innata, esta actúa reconociendo
patrones moleculares asociados a patógenos, provenientes del ambiente extracelular. Su función
principal es la eliminación de dichos patógenos, pero además contribuye al mantenimiento de la
homeostasis y a la prevención de la autoinmunidad. El sistema del complemento consta de varias
proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para opsonizar microbios, promover el reclutamiento
de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos casos, matar directamente a los microbios. El
primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de moléculas en las
superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión, y esto ocurre de tres formas, cada una
considerada una vía distinta de activación del complemento (La vía clásica, la alternativa y de las
lectinas). La activación excesiva e incontrolada del sistema del complemento se puede asociar a
varias condiciones patológicas como enfermedades autoinmunes, infecciones, inflamación y cáncer.
El complemento también ha sido descrito como "arma de doble filo". Por un lado, el complemento
es el efector final de la lesión tisular en las enfermedades autoinmunes y por otro, las deficiencias
de algunos componentes del complemento pueden dar lugar a enfermedades autoinmunes.

2. El sistema del complemento consta de varias
proteínas plasmáticas que actúan en conjunto
para opsonizar microbios, promover el
reclutamiento de fagocitos en las zonas de
infección y, en algunos casos, matar
directamente a los microbios. En la activación
del complemento participan cascadas
proteolíticas, en las que se altera una enzima
precursora inactiva, llamada címógeno, para
convertirse en una proteasa activa que
escinde y con ello induce la actividad
proteolítica de la siguiente proteína del
complemento en la cascada.
A medida que avanza la cascada, las
actividades enzimáticas dan lugar a una
tremenda amplificación de la cantidad de los
productos proteolíticos que se generan. Estos
productos realizan las funciones efectoras del
sistema del complemento. Otras cascadas
proteolíticas son las vías de coagulación de la
sangre y el sistema de la cinina-calicreína,
que regula la permeabilidad vascular. El
primer paso en la activación del sistema del
complemento es el reconocimiento de
moléculas en las superficies microbianas,
pero no en las células del anfitrión, y esto
ocurre de tres formas, cada una considerada
una vía distinta de activación del
complemento (1,2).
• La vía clásica
• La vía alternativa
• La vía de la lectina
Vía alternativa de la activación del
complemento
La vía alternativa, se desencadena cuando una
proteína del complemento llamada C3
reconoce directamente ciertas estructuras de
la superficie microbiana, como el LPS
bacteriano. El C3 se activa también de forma
constitutiva en una solución a una
concentración baja y se une a las superficies
celulares, pero después se inhibe por la
acción de moléculas reguladoras presentes en
las células de los mamíferos. Como los
microbios carecen de estas proteínas
reguladoras, la activación espontánea puede
amplificarse en las superficies microbianas.
De este modo, esta vía puede distinguir lo
propio normal de los microbios extraños en
función de la presencia o falta de proteínas
reguladoras (1).
Ésta vía se activa de manera más temprana
que la vía clásica. Es independiente de
complejos antígeno-anticuerpo, lo cual le
permite ser catalogada como una vía
intrínsecamente innata y vigilante de la
inmunidad dado que puede actuar en ausencia
de inmunoglobulinas.
Las tres vías de activación convergen en una
vía final común cuando la C3 convertasa
escinde a C3 en C3a y C3b (ver figura Vías
de activación del complemento.). La escisión
de C3 puede dar lugar a la formación del
complejo de ataque de la membrana (MAC),
el componente citotóxico del sistema del
complemento. El MAC causa la lisis de
células extrañas.
El factor I, con cofactores incluyendo la
proteína cofactor de membrana (CD46),
inactiva C3b y C4b.
Los pacientes deficientes en componentes del
complemento C1, C2, C3, MBL, MASP-2,
factor H, factor I, o el receptor 2 del
complemento (CR2) son susceptibles a
infecciones bacterianas recurrentes.
Los defectos en C1, C4, C5 y están asociados
con LES; defectos en CR2 están asociados
con inmunodeficiencia variable común, y los
defectos de CR3 están asociados con la
deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 1.

3. Las mutaciones en los genes para el factor B,
factor H, factor I, la proteína cofactor de
membrana (CD46), o C3 se han relacionado
con el desarrollo de la variante atípica de
síndrome urémico hemolítico (3).
La discriminación de lo propio y lo extraño
por el sistema del complemento.
La vía alternativa (AP) de complemento
puede reconocer las estructuras no propias
por sólo dos moléculas, C3b y el factor H. El
AP deposita covalentemente sobre estructuras
no propias a través de un sistema de
amplificación. La discriminación real se
realiza por el factor H, que tiene sitios de
unión para polianiones (ácidos siálicos,
glicosaminoglicanos, fosfolípidos).
Este robusto reconocimiento del "yo" protege
nuestras propias células y tejidos intactos,
mientras que las estructuras activadoras son
reconocidas por defecto. Los objetivos
externos son opsonizados para fagocitosis o
muerte. Las modificaciones en el factor H
predisponen a enfermedades graves.
En el síndrome hemolítico urémico,
promueven el ataque del complemento contra
las células sanguíneas y las células vasculares
endoteliales y conducen, por ejemplo, al daño
renal y cerebral. Los evenpatógenos pueden
explotar el factor H. De hecho, la capacidad
de unirse al factor H discrimina a la mayoría
de los microbios patógenos de los no
patógenos (4).
Presencia del complemento en
enfermedades autoinmunes
Se sabe que las deficiencias de los
componentes tempranos del complemento
predisponen a diversas enfermedades
autoinmunes, especialmente el SLE precoz o
una enfermedad similar al lupus. Uno de los
mecanismos hipotetizados para el desarrollo
de la autoinmunidad en pacientes con
insuficiencia de complemento es la
eliminación defectuosa de los desechos
apoptóticos y de los depósitos del complejo
inmune. El mecanismo también se denomina
"disposición de residuos" hipótesis.
La depuración ineficaz de restos apoptóticos
actúan como una fuente de autoantígenos y
probablemente desencadena un fenómeno
autoinmune. La captación de auto-antígenos
por las células dendríticas y la posterior
activación de las células T resultan en la
producción de células B auto-reactivas y
autoanticuerpos. Además, un aclaramiento
reducido de los depósitos de complejo
inmune también resulta en inflamación
persistente y daños. Aunque varias vías del
complemento ayudan en el mecanismo de
eliminación, la vía clásica mediada por C1,
C4 y C2 parece ser esencial para este proceso
(8).
Otra hipótesis para explicar la autoinmunidad
es una auto-tolerancia defectuosa que podría
ocurrir en el contexto de la deficiencia del
complemento. Estudios de modelos de ratón
han demostrado que durante la maduración
del sistema inmunológico, los complementos
tienen un papel en la eliminación de linfocitos
auto-reactivos. En las células dendríticas
foliculares de los tejidos linfoides periféricos
como el bazo y los ganglios linfáticos, los
receptores del complemento CR1 (CD35) y
CR2 (CD21) ayudan a energizar los clones de
células B autorreactivas uniéndose y
presentando los auto-antígenos a estos B
Células. Por lo tanto, el sistema del
complemento también funciona como un
cruce entre las respuestas del sistema inmune
innatas y adaptables.

4. En general, la manifestación clínica de la
enfermedad tipo lupus en las deficiencias del
complemento difiere de la del SLE clásico.
Edad más temprana de aparición, predominio
de manifestaciones muco-cutáneas en forma
de úlceras orales, fotosensibilidad y
erupciones anulares, una frecuencia
relativamente baja de riñones, pulmones y
compromiso pericárdico, anticuerpos anti-
nucleares positivos con altos títulos de anti-
SSA (anti-Ro) y un bajo o ausencia de
anticuerpos anti- DsDNA títulos suelen
caracterizar la manifestación del lupus en las
deficiencias del complemento. Las
manifestaciones clínicas en las deficiencias
C1 y C4 completas son más graves, mientras
que la gravedad de la enfermedad es mucho
menor en las deficiencias de C2 (8).
También es interesante notar que alrededor
del 93%, 65%, 75% y 10% de las personas
con deficiencia de C1q, deficiencia de C1s-
C1r, deficiencia de C4 y deficiencia de C2,
respectivamente, desarrollan manifestaciones
autoinmunes (5). Estudios recientes de Brasil
e India informan que alrededor del 8% y 20%
de los pacientes jóvenes con LES son
deficientes en complemento (6,7).
Deficiencias del complemento
El primer reconocimiento de estas
inmunodeficiencias fue descrito en 1919 en
cerdos de Guinea. En humanos el primer
reporte fue en 1960, que fue la deficiencia de
C2. Un amplio espectro de manifestaciones
clínicas con deficiencias del complemento
depende de qué proteína se encuentre
afectada y la vía de activación en que se
presenta la deficiencia. Pueden ser primarias
(hereditarias) o secundarias (adquiridas). El
tipo de herencia es usualmente autosómico
recesivo a excepción de la deficiencia de
properdina (ligada al cromosoma X), factor
B, C1 inhibidor y proteína cofactor de
membrana (MCP/CD46) que son de herencia
autosómica dominante. Los portadores
heterocigotos pueden pasar clínicamente
asintomáticos.
Las deficiencias de complemento representan
aproximadamente del 1-6% de todas las
inmunodeficiencias primarias. De acuerdo
con los reportes de la Sociedad Europea de
Inmunodeficiencia (ESID, por sus siglas en
inglés) hasta el 15 de noviembre de 2014, con
un registro de 19,366 pacientes en 29 países
con inmunodeficiencias primarias el 4.89% (n
= 946) corresponde a inmunodeficiencias de
complemento y de acuerdo con el registro de
la Sociedad Latinoamericana de
Inmunodeficiencias (LASID, por sus siglas
en inglés) hasta el 3 de octubre de 2015, con
un total de 6,104 casos de inmunodeficiencias
en 14 países incluyendo México las ID de
complemento representan el 3.2%. De estos
(203 casos) la mayoría corresponde al grupo
de proteínas de control y regulación del
complemento (angioedema hereditario: 75%,
factor I: 1.5%), de la vía clásica son el 17.7%,
de la vía común 5.4% y por vía alterna 0.4%.
Excluyendo angioedema hereditario la
deficiencia de C3 y C4 fueron las más
frecuentemente reportadas de acuerdo con
LASID y deficiencia de C2 de acuerdo con
ESID (9).
MANEJO TERAPÉUTICO
Medidas generales
En las deficiencias del complemento por
ausencia del C3 o defectos en el complejo de
ataque a membrana los individuos afectados
presentan una mayor susceptibilidad al
desarrollo de infecciones más severas que las
observadas en los individuos
inmunocompetentes. Por ello, además de la

5. terapia antimicrobiana, es fundamental
inducir en el paciente y su familia la adopción
de hábitos personales y sociales que permitan
prevenir el desarrollo de nuevas infecciones o
el agravamiento de las presentes. Algunas de
las medidas más importantes son:
• Los individuos afectados deben ser
advertidos de evitar cualquier
exposición innecesaria a fuentes de
infección (visitas a hospitales,
contactos domiciliarios con
familiares enfermos, etc.).
• Dieta balanceada que cubra
plenamente las necesidades en
proteínas, vitaminas y
oligoelementos.
• El paciente no debe fumar ni
consumir drogas ilegales (alcohol,
etc.); debe evitar a toda costa
constituirse en un fumador pasivo en
su medio ambiente familiar y social.
• El afectado debe portar una tarjeta
con la identificación clara de su
problema, los riesgos y medidas para
una situación de urgencia.
Tratamiento médico
No existe terapia específica para ninguna de
las deficiencias congénitas del complemento;
sin embargo, un cuidadoso manejo de los
afectados puede mejorar la calidad de vida y
supervivencia de los afectados.
En las deficiencias de C3 y del complejo de
ataque a membrana se deben iniciar
prontamente antibióticos cuando existan los
primeros signos de infección (fiebre,
síntomas generales, etc.). Cuando existe una
deficiencia del C3 y el paciente presenta una
infección severa se puede considerar la
aplicación de plasma fresco (20 mL/kilo de
peso), teniendo en cuenta la vida media corta
y los bajos niveles del C3 en este derivado
sanguíneo.
Se recomienda la aplicación temprana (al
paciente y sus familiares cercanos) de
vacunas contra Haemophilus influenzae tipo
B, neumococo y meningococo; el uso de
penicilinas profilácticas a largo término sólo
se justifica cuando la enfermedad por el
meningococo es endémica en la zona.
CONCLUSIONES
Los médicos deben estar familiarizados con
la función del complemento, para entender las
bases fisiopatológicas de las enfermedades
que resultan de la pérdida del control del
complemento superficial o la pérdida del
control sistémico del complemento.
En los últimos años se han realizado enormes
progresos en el análisis de bio-marcadores de
las diferentes etapas de la cascada del
complemento, así como en el descubrimiento
de variantes patogénicas en los genes
reguladores del complemento. Los defectos
genéticos y adquiridos pueden superponerse y
múltiples defectos genéticos pueden estar
presentes de forma concomitante.
La agrupación de los pacientes en categorías
mecánicas en lugar de síndromes clínicos
facilitará las decisiones de tratamiento y
permitirá a los médicos ya los científicos de
investigación predecir la respuesta a los
fármacos inhibidores de complemento así
como el riesgo de recurrencia tras el
trasplante.
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