2. El descubrimiento del interferon y sus aplicaciones clínicas fueron de los más importantes
hallazgos en la biomedicina a lo largo de los últimos 50 años.
Interferencia viral: (1935)
¿ cómo un virus inactivado podía reducir la habilidad de otro virus normal de
infectar una célula?
1957: Lindenmman y Isaacs descubren un factor soluble que interfiere con la replicación
viral inhibiendola, al que denominan “Interferon”.
4. los 3 tipos de IFNs se reconocen en base a:
Estructura (secuencia de aminoácidos)
Receptores
Li.M. J Leukocyte Biology 2009.
Actividad biológica.
5. IFN-I
IFN-I
Posee una gran actividad antiviral:
Posee una gran actividad antiviral:
1ª línea de defensa contra diferentes
1ª línea de defensa contra diferentes
infecciones virales.
infecciones virales.
Secretado por una gran variedad de
Secretado por una gran variedad de
células, yy actúa de forma autocrina yy
células,
actúa de forma autocrina
paracrina.
paracrina.
Activa una serie de genes (ISGs) cuyos
Activa una serie de genes (ISGs) cuyos
productos están implicados:
productos están implicados:
-Apoptosis
-Apoptosis
-Anti-proliferación
-Anti-proliferación
-Activación de células inmunes
-Activación de células inmunes
innatas yy adaptativas.
innatas adaptativas.
7. IFN-II
IFN-II
IFN-gamma
IFN-gamma
Secretado por células NK, linfocitos TT
Secretado por células NK, linfocitos
yy APCs. .
APCs
Se clasifica como una citoquina de tipo
Se clasifica como una citoquina de tipo
TH1.
TH1.
Es capaz de amplificar la actividad
Es capaz de amplificar la actividad
antiviral inducida por el IFN-I.
antiviral inducida por el IFN-I.
Gran papel regulando el desarrollo de
Gran papel regulando el desarrollo de
tumores.
tumores.
8. IFN-III
IFN-III
IFN-λ 1,2,3 yy 4
IFN-λ 1,2,3 4
Genética yy estructura diferentesal IFN-I.
Genética estructura diferentes al IFN-I.
Vía de señalización yy la actividad
Vía de señalización
la actividad
biológica son similares al IFN-I : :
biológica son similares al IFN-I
- -Gran actividad antiviral
Gran actividad antiviral
- -Regulador de la respuesta inmune.
Regulador de la respuesta inmune.
9. A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida
Se expresa sobre todo en:
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Hepatocitos
Linfocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Células dendríticas
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
Lasfar A. et al 2011
10. A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-a?
Se expresa sobre todo en:
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Hepatocitos
Linfocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Células dendríticas
Muchos efectos adversos del tratamiento del
VHC están asociados con la terapia de IFN-a:
Mielosupresión, síntomas tipo influenza y
efectos neuropsiquiátricos.
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
11. A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-a?
Se expresa sobre todo en:
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Hepatocitos
Linfocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Células dendríticas
Estos efectos adversos podrían estar dados
por la amplia acción que posee l IFN-a en casi
las mayoría de los tejidos, debido a la gran
distribución de su receptor que se expresa
ubicuamente en todo el organismo.
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
12. A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-α?
Se expresa sobre todo en:
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Hepatocitos
Linfocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Células dendríticas
• La gran actividad antiviral
• Capacidad inmunomoduladora
• Distribución restringida de su receptor
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
Posible uso en clínica como alternativa al
IFN-α
13. El genotipo IL28B-CC se asocia con una RVS y el aclaramiento espontáneo de la infección
por VHC.
¿ Afecta ese SNP la expresión
del IFN-λ 3?
14. Varios estudios demostraron mayores niveles de los IFN-III en los sujetos con el
genotipo favorable.
¿ Cómo y/o por qué afecta
Langhans et al.
J. Hepatology (2010)
este polimorfismo a la
expresión de la IL28B ?
15. Nat Genetic 2013
JEM 2013
El polimorfismo del IFNL4 ss469415590 se asocia a la RVS así como al aclaramiento
espontáneo del VHC.
Es mejor predictor para la respuesta al tratamiento del VHC que el SNP- IL28B.
16. Nat Genetic 2013
JEM 2013
El ss469415590 consiste en un polimorfismo de dinucleótido, en el cual la variante ΔG
da lugar a la expresión del IFN-λ4.
17. INFL4 es el que posee la actividad funcional y determina la expresión de la IL28B.
WT
Sujetos discordantes
mut
La expresión del IFN-λ4 impediría la
La IL28B
expresión del IFN-λ4 impediría la
CC
CT ó TT
expresión del IFN-λ3, yypor lo tanto
IFNL4
TT/TT TT/ΔG por lo
expresión del IFN-λ3, ó ΔG/ΔG tanto
el aclaramiento de la infección.
el aclaramiento de la infección.
Bibert et al. JEM 2013
20. El INF-λ4 recombinante señaliza a través del INFλR1 y el IL10R2 que forman el
complejo del receptor de los IFN-III .
21. El INF-λ4 recombinante induce la expresión de ISGs de forma comparable al IFN-α ó λ3
22. El INF-λ4 es capaz de reducir la replicación del VHC y coronavirus al mismo nivel que el IFN-λ3
Células HAE (células humanas de
epitelio bronquial), 1º tratadas con
Células Huh7 infectadas por
IFN-α,λ3 y λ4 , luego expuestas a una
VHC-luc y luego tratadas con
cepa muy patogénica de coronavirus.
IFN-λ3 y 4
23. El IFN-λ4 usa el mismo receptor que el IFN-λ3
Activa la misma via de señalización e induce los genes ISGs
Posee un actividad antiviral muy similar al IFN-λ3 frente al VHC y
coronavirus in vitro.
La inactivación del gen que codifica para el IFN-λ4 se asocia a una mejor
respuesta al tratamiento del VHC y al aclaramiento espontáneo. Lo que da a
entender que la producción del IFN-λ4 sería una desventaja durante la
infección.
24. ¿ El IFN-λ4 es realmente el causante de la falta de respuesta al
tratamiento y aclaramiento del VHC ?
¿ Podría el polimorfismo del IFN-λ4 tener efectos genéticos indirectos ?
Lo que daría lugar a la falta de respuesta?
¿ Reducir la función del IFN-λ4 , ayudaría a mejorar esa respuesta?
Etc…….