Postgraduaat_Nucleaire_Geneeskunde_28042016

© 2013 Universitair Ziekenhuis Gent
PET tracers voor CNS: stand van zaken
Postgraduaat Nucleaire Geneeskunde
Ken Kersemans, PhD
Cyclotron, Nucleaire Geneeskunde, UZ Gent
29 april 2016
Ken.Kersemans@uzgent.be

2© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inhoudstafel
1. Inleiding
2. Status moleculaire beeldvorming CNS
3. Besluit

Inleiding
1. Inleiding Moleculaire Beeldvorming CNS
2. Doel van deze voordracht

1. Inleiding Moleculaire Beeldvorming CNS
De hersenen vormen het centrum van ons zenuwstelsel.
Complex orgaan dat kan leiden onder:
- Neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parlingson,…)
- Psychiatrische condities (depressie, schisofrenie,…)
Onderliggende
moleculaire en
subcellulaire processen weinig gekend…
Onderzoek op de neurale
mechanismen : Neurowetenschappen

Onderzoek op mechanismen van CNS aandoeningen
Traditioneel: post mortem (enkel laat stadium)
Tegenwoordig: MRI, CT, PET en SPECT (non-invasief)
identificatie fundamentele biologische processen
moleculaire beeldvorming:
- Biologische processen en pathways op cellulair/moleculair niveau
- Clinische veranderingen voor pathologische verschijnselen
 detectie in vroeg stadium
 Hulpmiddel bij behandeling van CNS aandoeningen
Normale hersenen vs gevorderde alzheimer

Structurele beeldvorming & Functionele beeldvorming
Structureel:
– Computerized Tomography (CT)
– Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Functioneel:
– Positron Emission Tomography (PET)
– Single Photon Emission CT (SPECT)
– functional MRI (fMRI)
– MR spectroscopy
– EEG & Event-Related Potentials (ERP)
– Magnetoencephalography (MEG)
– near infrared spectroscopy (NIRS)

PET tracers voor CNS: geen gebrek aan keuze
 De hersenen:
• Zeer complex orgaan
• Op cellulair niveau samengesteld uit:
 gliale cells (astrocyten, oligodentrocyten,…)
 Neuronen
 Complexe (bio)chemische pathways voor Communicatie/interactie
Groot aantal “doelwitten”  bijzonder groot aantal tracers

1. “Drug efﬂux proteins” @ BBB (19 tracers)
2. Monamine Oxidases (27 tracers)
3. Alzheimer - Aβ plaques/Tau (10/32 tracers)
4. TSPO (translocator protein) (>100 tracers)
5. Neurotransmissiesystemen:
- serotoninergisch (receptor/transporter) (14/49 tracers)
- histaminergisch systeem (17 tracers)
- dopaminergisch (receptor/transporter) (52/60 tracers)
- Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) (5/15 tracers)
- Acetylcholine esterase (11 tracers)
- glutamatergich systeem (30 tracers)
6. Verschillende hersenreceptoren
- Het opioide systeem (36 tracers)
- Het GABAA/benzodiazepine receptor complex (44 tracers)
- De cannabinoide type 1 receptor (17 tracers)
- sigma receptor (30 tracers)
Potentiële doelwitten voor CNS beeldvorming

> 466 CNS tracers die onderzocht werden/worden

Doel van deze voordracht
Bespreking huidige status van CNS beeldvorming met PET
De targets met (zeer) beperkte klinische toepassingen
 Belangrijkste (algemene) bevindingen
 Perspectieven
De targets mét klinische toepassingen
 Klinische bevindingen
 Welke zijn de interessantste nieuwe tracers
 Voor en nadelen recente tracers (tov oude)
 Perspectieven
 Overzicht op de klinische status van CNS PET tracers

1. “Drug efﬂux proteins” @ BBB
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer - Aβ plaques/Tau
4. TSPO (translocator protein)
5. Neurotransmissiesystemen:
- serotoninergisch (receptor/transporter)
- histaminergisch systeem
- dopaminergisch (receptor/transporter)
- Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
- Acetylcholine esterase
- glutamatergich systeem
6. Verschillende hersenreceptoren
- Het opioide systeem
- Het GABAA/benzodiazepine receptor complex
- De cannabinoide type 1 receptor
- sigma receptor
Behandelde thema’s (grijs: beknopt; groen: bredere toelichting)

Inhoudstafel
1. Inleiding
3. Besluit

Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efﬂux proteins
3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming
5. Neurotransmissiesystemen
6. Hersenreceptoren

Status moleculaire
beeldvorming CNS
6. Hersenreceptoren

1. “Drug efﬂux proteins” @ BBB
Opname van radiofarmaceutische of
therapeutische componenten in hersenen:
 Doorheen de BBB
 Beperkt door adenosine triphosphate-
binding cassette transporters (ABC)
• P-glycoprotein (Pgp)
• Breast cancer resistance protein (BCRP)
• Multidrug resistance-associated proteins
(MRCP)
 Actieve efflux van cpds uit de hersenen
 Beschermingsmechanisme
 Belangrijke factor bij de ontwikkeling van componenten voor de hersenen
 Visualisatie ABC transporters op BBB met PET
 Focus op Pgp: substraten
inhibitoren

1. “Drug efﬂux proteins” @ BBB - Beeldvorming
 Succesvolle substraten voor Studie van Pgp functie op de BBB:
• (R)-[11C]verapamil
• [11C]-N-desmethyl-loperamide
Als probe voor geneesmiddelenonderzoek
Verschillende klinische studies (o.a. voor epilepsie: overexpressie Pgp)
 Pgp inhibitoren voor de studie van PgP expressie op de BBB
• [11C]tariquidar
• [11C]elacridar
• [11C]laniquidar
 onsuccessvol: In tracerhoeveelheden zelf substraat voor Pgp and BCRP
 Tracers voor de andere ABC transporters (BCRP and multidrug
resistance-associated proteins) zijn nog in ontwikkeling.
 Tot op heden geen succesvolle tracers voor de kliniek.

Status moleculaire
beeldvorming CNS
6. Hersenreceptoren

2. Monoamine Oxidases
 Behoren tot een famillie enzymes in de
neuronen en gliale cellen van het CNS.
 Oxidative deaminering van neurotransmitters,
biogene amines en xenobiotica.
 Regelen van hun beschikbaarheid en and
physiologiche activiteit
 Biomerker voor o.a. Alzheimer, depressie,
neuroinflammatie.
 Inhibitoren vertragers v. AD & PD ziektebeeld
Zeer veel tracers voor MAO in de hersenen
 Meest gebruikte is [11C]L-deprenyl (preklinisch én klinisch) maar:
• korte halvewaardetijd van 11C
• Metaboliet (11C]L-methamphetamine ) ook opgenomen in de hersenen
18F gemerkte MAO tracers in ontwikkeling
 [18F]fluororasagiline is een potentiële nieuwe tracer.

Status moleculaire
beeldvorming CNS
6. Hersenreceptoren

De ziekte van Alzheimer: PET tracers
1. Aβ plaques beeldvorming
2. Tau beeldvorming
3. Status van FDG voor Alzheimer beeldvorming

3.1 Alzheimer – APP & Aβ plaques
Aanwezigheid amyloid plaques is een typisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer
Samengesteld uit onoplosbare toxische fragmenten, Beta-amyloid, van het Amyloid
Precursor Proteine (APP)
APP is een natuurlijk voorkomend transmembraaneiwit: speelt een belangrijke rol bij de
groei van zenuwcellen en het herstel van schade aan deze cellen.
Het APP in de neuronen wordt regelmatig vervangen  door proteases verknipt
Twee pathways:
• non-amyloidogenisch (90%)
• Amyloidogenisch (10%)
Ratio afhankelijk van:
 Omgeving
 Leeftijd
 Mutaties
 …

3.1 Alzheimer - Aβ plaques en AD
 Beta-amyloid (Aβ) nodig voor bepaalde neurale functies
 Alzheimer patiënten: veel Aβ vorming
 Exces aggregeert in de extracellulaire ruimte
 Verhindering Neuronale en Synaptische functies
 Celsterfte
Controverse: Aβ een gevolg van Alzheimer of is het de oorzaak?

3.1 Alzheimer - Aβ plaque Tracers
PET Tracers voor Aβ plaques in klinische studies:
1. 11C-Pittsburgh Compound B ([11C]PIB)
2. [18F]Florbetaben ([18F]BAY94-9172; NeuraceqTM)
3. [18F]FDDNP
4. [18F]MK-3328
5. [18F]NAV4694
6. [18F]Florbetapir ([18F]AV-45; AmyvidTM)
7. [18F]Flutemetamol ([18F]Vizamyl)

3.1.1 Alzheimer - [11C]PIB
 Afgeleide van Thioflavine T
 Hoge affiniteit voor β-pleated sheet- aggregaten van Aβ-plaques
Voornaamste kenmerken:
 Vergelijkbare regionale verdeling van [11C]PIB retentie en post-
mortem histopathologie voor Aβ-afzettingen
 Differentiatie van patiënten mogelijk op basis van densiteit van Aβ-
plaques  mild cognitieve stoornis vs afwezigheid ervan
 Vergelijkbare diagnostische accuraatheid met FDG (voor
dementie evualuatie) m.b.t. mild cognitieve stoornissen
 Superieur aan FDG: differentiatie mogelijk tussen patienten met of
zonder geheugenverlies.

3.1.1 Alzheimer - [11C]PIB
Ondertussen een populaire tracer
Maar:
Beperkt tot sites mét cyclotron
Introductie van 18F gemerkte tarcers

3.1.2 Alzheimer - [18F]Florbetaben
 Ook gekend als [18F]BAY94-9
Voornaamste kenmerken:
 Vergelijkbare resultaten met [11C]PIB
 Vergelijkbare regionale verdeling van
[11C]PIB retentie en post-mortem
histopathologie voor Aβ-afzettingen
Vergelijking van [18F]Florbetaben met [11C]PIB in
een patiënt met Alzheimer

3.1.2 Alzheimer - [18F]Florbetaben
 Kan differentiën tussen AD en frontotemporale lobaire degeneratie
(FTLD)
 Minder aspecifieke binding tgv andere pathologiën zoals
neurofibrillaire tangles, tau eiwitten en prionen
 Minder binding aan plaques vergeleken met [11C]PIB
 Goed potentieel voor klinische toepassing
(voorlopig slechts beperkt gebruikt in klinische setting)

3.1.3 Alzheimer - [18F]FDDNP
 Vergelijkende studie met [11C]PIB en [18F]FDDNP:
 Verhoogde opname van beide tracers bij personen met cognitieve
stoornissen
 Hogere opname in AD patiënten t.o.v. controles
Beperkingen:
 Minder specifiek dan [11C]PIB t.g.v. hydrofiele interacties
 Binding aan neurofibrillaire tangles (NFT’s)
 Zichtbaar op scans als een verhoogde opname in de hippocampus bij
patiënten met Alzheimer en milde cognitieve stoornissen.
 Relatief hoge LogP van [18F]FDDNP: verhoogde achtergrond…
 Geen differentiatie tussen AD en mild cognitieve stoornissen

3.1.4 Alzheimer - [18F]NAV4694
 Ook gekend als [18F]AZD4694
 analoge structuur aan [11C]PIB
 Aanvraag tot goedkeuring FDA
 Goede differentiatie: gezond-AD
 Minder opname in witte materie!
 Vergemakkelijkt visuele interpretatie
 Goede correlatie met [11C]PIB resultaten (visueel/quantitatief)
 Grondige validatie moet nog uitgevoerd worden.

3.1.5 Alzheimer - [18F]MK-3328
Ontwikkeld in een poging om de diagnostische kwaliteit te verhogen.
Vroege detectie van beginnende AD door:
Reductie binding aan witte materie
 Verhogen van contrast tussen witte materie en plaques
Eerste studies:
 Goede opname in hersenen
 Lage bindingspotentiaal aan grijze materie in vergelijking met
[18F]Florbetapir
 Voorlopig te weinig data

3.1.6 Alzheimer - [18F]Florbetapir
 Ook gekend als [18F]AV-45 of AmyvidTM
 Goedgekeurd door FDA
 Hoge affiniteit en specificiteit voor Aβ-afzettingen
 Goede plaque merking in AD hersenen,
 Goede binding aan corticale gebieden bij patiënten met Alzheimer
(hoge amyloid depositie gebieden),
 Minimale accumulatie in corticale gebieden van gezonde personen
 [18F]florbetapir identificeert Aβ-plaques met 93 % sensitiviteit en
100% selectiviteit
(end-of life patiënten/controle via autoradiografie)

3.1.6 Alzheimer - [18F]Florbetapir
Alzheimer
Gezond

3.1.7 Alzheimer - [18F]Flutemetamol
 Ook gekend als [18F]Vizamyl
 [18F]-gemerkt analoog van [11C]PIB
 Goedgekeurd door FDA
Voornaamste bevindingen:
 excellente binding aan amyloid plaques (histopathologisch)
 Blinde studie AD vs gezonde ouderen: gevoeligheid van 93.1 en
93.3 % (met klinische diagnose als standaard)

3.1.7 Alzheimer - [18F]Flutemetamol
In grote multi-center trial:
 Blinde visuele interpretatie: 93 %
sensitiviteit en 100 % specificiteit
 Gelijkaardig aan [11C]PIB bij
dezelfde proefpersonen en een hoge
test-retest herhaalbaarheid!

3. Conclusies Amyloïd PET tracers voor de ziekte van Alzheimer
Veelbelovende tracers voor AD:
[18F]florbetapir en [18F]flutemetamol: terugbetaling hangende
Beperkingen:
• binding aan witte materie (interpretatie)
• Gespecialiseerde training nodig
Overige tracers: meer data nodig uit pre-klinische en klinische studies

2. Tau beeldvorming

3.2 Alzheimer – Tau Imaging
Tau Tangles of Neurofibrillaire knopen:
Aggregaten van hypergephosphoryleerd Tau-eiwit
 Onstaat door phosphorylatie (bij AD)
 Ontbinding van microtubules
 Afval Tau vormt aggregaten
 Cel sterft door verstoring van
zijn metabolisme

3.2 Alzheimer – Tau Imaging
Hypergephosphoryleerd tau in het cerebrospinale vocht (CSF tau):
 een aanduiding voor pathologische veranderingen
 wordt geassocieerd met neuronale schade
 Één van de belangrijke biomerkers van Alzheimer
Maar:
Tau afzettingen zijn niet specifiek voor AD.
Verschillende studies tonen:
 een correlatie NFT densiteit en de graad aan neurodeneratie
 Correlatie met cognitieve achteruitgang

3.2 Alzheimer
[18F]THK523
Recent ontwikkelde Tau-probe:
 Goede BBB penetratie
 Hoge affiniteit en selectiviteit voor Tau knopen in muizen
[18F]-T807
In humane studie met gezonde controle,
Milde en ernstige Alzheimer (via Mini-Mental State Examination)
 Differentiatie mogelijk tussen groepen
 Lage niet-specifieke binding aan witte materie bij jonge mensen
 Matige verhoging van opname bij oudere gezonde personen
 Goede opname in AD groepen
 Potentieel als nieuwe AD tracer voor diagnose en drug-development.

2. Tau beeldvorming
4. Conclusies tracers voor Alzheimer

3.3 Alzheimer – [18F]FDG voor de diagnose van Alzheimer
Differentiatie mogelijk tussen:
• “Frontotemporal Lobar Degeneration”
(FTLD)
• Dementie met Lewy bodies (DLB)
• Alzheimer (AD)
AD vertoont met [18F]FDG:hypometabolisme
Uit een meta-analyse (138 patienten):
• Diagnostische accuraatheid: 89 - 93 %
voor differentiatie gezonde mensen en patiënten met AD.
• Gevoeligheid : 78 - 94 %
• Specificiteit : 73 - 90 %
Limitaties: * hoge achtergrond in de hersenen (slechtere resolutie)
* Niet alle patiënten met typisch “hypo-beeld”
ontwikkelen effectief AD…

Status moleculaire
beeldvorming CNS
6. Hersenreceptoren

4. TSPO (Translocator Protein)
 18 kDa eiwit
 Locatie buitenste mitochondrisch membraan
 Normaal lage expressie
 Bij hersenschade of degeneratieve ziektes
 opregulering in reactieve microglia en in astrocytes
 sensitieve merker van inflammatie in de hersenen
 > 100 tracers ontwikkeld:
• Focus op neuroinflammatie t.g.v.neuronale schade:
• Beperkt aantal in klinische studies
• Belangrijkste kandidaten: [11C]PBR28
[11C]DPA-713
[18F]FEDAA1106
[18F]DPA-714
 Meer data vereist!

Status moleculaire
beeldvorming CNS
6. Hersenreceptoren

5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histaminergisch systeem
5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter)
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
5.5 Acetylcholine esterase

5.1 Hersenreceptoren – Serotonine receptor imaging
 The serotonine receptoren
moduleren de vrijgave van
neurotransmitters (glutamate,
GABA, dopamine,…)
 5-HT2A is een subtype v.d.
serotonin receptor famillie.
 Vitaal voor slaap, geheugen,
periphere pijn, cardiovasculaire
functies…
 Dysfunctie ervan gelinkt aan verschillende neuropsychiatrische
aandoeningen (depressie, schizofrenie,…)
 Best gekarakteriseerde tracers: [18F]setoperone en [18F]altanserine

5.1 5-HT2A imaging - [18F]setoperone
Reeds veel gebruikt in humane studies voor quantitatieve bepaling van
5-HT2A receptor densiteiten dankzij:
 Hoge selectiviteit voor 5-HT2A
 reversiebele binding,
 Uitstekende betrouwbaarheid
Recent gebruikt bij:
• Elektroconvulsietherapie (niet-refractaire depressie): down-regulatie
5-HT2A receptors in limbische en prefrontale cortex.
• Studies op agressie: verlaagde BP van 5-HT2A in corticale gebieden
Maar:
Ook binding aan dopamine D2 receptoren in the striatum (met matig lage
affiniteit) beperkt zijn mogelijkheden voor quantificatie.

5.1 5-HT2A imaging - [18F]Altanserine
Kenmerken:
 Betere selectieve binding aan 5-HT2A t.o.v. andere tracers
 In gezonde personen bindt het aan de cortical gebieden:
Temporaal > frontaal > parietaal > limbisch > occipitaal
 Lage opname in basale ganglia en and cerebellum
 Bereikt maximale opname na +/- 90 minuten

5.1 5-HT2A imaging - [18F]Altanserine
Gebruikt voor de evaluatie van 5-HT2A receptor densiteit in
neuropsychiatrische aandoeningen:
 obsessief-compulsief gedrag: verhoogde 5-HT2A receptor binding in
de caudate nuclei [69].
 Syndroom van tourette: verhoogde 5-HT2A
met o.a. binding in de orbitofrontale cortex,
anterior cingulaat en frontale cortex
 Schizofrenie en AD: significante afname in 5-
HT2A receptor binding in verschillende corticale
regios vergeleken met controlegroepen.
 Veel potentieel voor non-invasieve studie van biologische processen
voor de ontwikkeling van nieuwe medicatie.
Toenemende ernst schizofrenie

 Histaminergisch systeem gelinkt aan:
• Alzheimer
• Parkingson
• Tourette
• Slaapstoornissen
• …
Veel geneesmiddelenonderzoek… weinig PET tracers…
 H1R tracers vooral voor geneesmiddelenontwikkeling
 H2R: tot op heden geen bruikbare tracers
 H3R: eerste bruikbare tracer voor humane applicatie: [11C]GSK189254
 Onderzocht voor geneesmiddelenontwikkeling
 Eerste studies in mensen
 H4R: Beperkt aantal liganden voor H4R
Slechts één component in in vivo studies: [11C]JNJ7777120
 Nog geen humane applicaties

5.3 Hersenreceptoren – Dopamine receptor imaging
 Dopamine is een neurotransmitter
 Belangrijk voor functies zoals:
• Geheugen
• Beloningssysteem hersenen
• Gemoedstoestand
• Leerprocessen
• aandacht
• …
Verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen
Afwijkingen in het dopaminerg systeem

5.3 Hersenreceptoren – Parkingson Beeldvorming
Kenmerken Ziekte van Parkingson (PD):
• Beven
• Spierstijheid
• Bradykinese (vertraagde beweging)
Onstaat door:
verlies van dopaminerge neuronen in de pars compacta van
de substantia nigra.
Characterisatie van PD m.b.v. beeldvorming van het presynaptisch
dopaminerg neurotransmissiesysteem.
[18F]FDOPA and L-[β-11C]DOPA voor nigraal-striataal dopamine
Versch. tracers voor visualisatie dopamine transporters (DAT)

5.3 Hersenreceptoren – Parkingson Beeldvorming
[18F]FDOPA voor PD beeldvorming:
Een uitstekende wijdverspreide tool voor:
- Diagnose
- Progressie
- Evaluatie van behandelingen (zoals onderaan)
Transverse beelden met [18F]FDOPA van een PD patient met een striatale
transplantatie met feutaal ventraal mesencephalisch weefsel, voor (links), 8 maand
na transplantatie (midden) en 21 maanden na transplantatie (rechts)

5.3 Parkingson Beeldvorming - [18F] DTBZ (AV-133)
 Bindt aan vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2)
 Brengt status in beeld van presynaptische
monoaminergische heropname van:
• Dopamine
• Serotonine
• Norepinephrine
• Epinephrine
• histamine
 Reeds in fase II clinische studie  zeer beloftevolle resultaten
 Ondertussen in >700 patiënten
 Sensitiviteit 88,7% en specificiteit van 91,2% (blind vergeleken met
klinische diagnose)

5.3 Parkingson Beeldvorming - [18F] DTBZ (AV-133)
Gezonde patiënt
Mild PD
Moderate PD
Advanced PD
Asymmetrisch patroon van nigrostriataal verlies van VMAT2 opname waarneembaar in opeenvolgende
progressiestadia van de ziekte.

 PET beeldvorming van de nAChR receptor is nuttig voor:
• Epilepsie, ADHD, Depressie,…
 Vorige generatie tracers voor nAChR:
• Lage opbrengsten
• Lage specifieke activiteit
• Trage kinetiek in de hersenen
 Recente tracer: [18F]AZAN:
• Goede specifieke opname in de hersenen
• steady state 90-min. na bolus injectie
• Één staps synthese met hoge opbrengst, SA en zuiverheid.
• Onderzocht in verschillende humane PET projecten
 Geneesmiddelenonderzoek gericht op stoppen met roken

5.5 Acetylcholine esterase/VAChT
 Na 20 jaar onderzoek op vele potentiële kandidaten:
Slechts één tracer in humane studies: [18F]fluoroethoxybenzovesamicol
 Acceptabele dosimetrie
 Goede binding aan VAChT (vesicular ACh transporter)
 Goede sensitiviteit and specificiteit

Status moleculaire
beeldvorming CNS
6. Hersenreceptoren

6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
6.3 De cannabinoide type 1 receptor
6.4 Sigma receptor

6. Hersenreceptoren
6.4 sigma receptor

6.1 Hersenreceptoren – opioïde receptor
Opioïde receptoren spelen een rol in depressie,
schizophrenie, PD, dementie en pijn
PET imaging leidde tot identificatie van regionale
en functionele veranderingen bij:
• epilepsie,
• Bewegingsstoornissen
• Neurodegeneratie
• ...
[18F]MK-0911
Selectieve antagonist van de ORL1 receptor
 Veelbelovende target voor behandeling van de
cognitieve achteruitgang bij schizophrenie
 Validatie vereist

6. Hersenreceptoren
6.4 sigma receptor

 a.k.a. centrale benzodiazepine receptor
 heteromeer eiwitcomplex
 Verschillende bindingssites voor o.a.
• GABA (γ-aminobutyric acid)
• Benzodiazepines
• Ethanol
• Barbituraten
 GABA neurotransmissie is betrokken bij
een brede waaier aan psychiatrische
stoornissen.
 Meest gebruikte tracer: [11C]Flumazenil

 Recente vooruitgang in radiochemie:
[18F]Flumazenil in humane studies
 Niet receptor-subtype specifiek!
[11C]Ro 15-4513 is specifiek voor GABAA
 Voor de andere subtypes nog geen bruikbare tracers

6. Hersenreceptoren
6.4 sigma receptor

6.3 Hersenreceptoren - cannabinoide type 1 receptor (CB1R)
 Het endogene cannabinoid systeem moduleert
fysiologische processen in het lichaam.
 Speelt een rol in:
• regulatie voedselinname
• Motoriek
• Energie homeostase
• Reward-systemen
• Geheugen-processen
• …
Meeste cannabinoïde effecten in CNS via CB1R subtype

6.3 Hersenreceptoren - cannabinoide type 1 receptor (CB1R)
 CB1R gemedieerde actie in CNS:
• Intracellulaire signaaltransmissie
• Modulatie synaptische neurotransmissie via endogene
cannabinoïden (bij vrijgave van andere neurotransmitters
zoals dopamine etc.)
 CB1R is een interessant doelwit voor geneesmiddelenontwikkeling
bij de behandeling van:
• Obesitas
• Dyslipidemia
• Metabool syndroom
• Nicotine verslaving
• Drugsverslaving

6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [18F]MK-9470
 Inverse agonist van CB1R
 Hoge specificiteit en affiniteit voor CB1R
 Trage opname kinetiek in de hersenen (120 min voor steady state)
Opname van hoog naar laag:
striatum > frontal cortex; posterior cingulate > cerebellum > thalamus >
hippocampus
[18F]MK-9470 bruikbaar voor opvolging van een brede waaier aan
aandoeningen

6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [18F]MK-9470
Anorexia nervosa: significant verhoogde opname in insula, corticale en
subcorticale gebieden
Parkingson: Verlaagde binding aan CB1R in de substantia nigra
Beroerte: getroffen gebieden vertonen een verhoogde opname
 opvolging en behandeling van deze patienten
Migraine: Verhoogde opname bij migraine patiënten
 opvolging mogelijke behandelingen
Epilepsie: Opname vertoont omgekeerde correlatie met tijd sinds aanval
Positieve Correlatie van opname met # aanvallen voor scan
localisatie van foci (chirurgische ingreep)

 Selectieve CB1R antagonist
 Hoge affiniteit
 Relatief lage LogP t.o.v. andere CB1R tracers
 goede BBB passage
 minder aspecifieke binding
 Gebruikt voor patienten met schizofrenie:
• Verhoogde opname in relevante hersenregios
• Opname: negatieve correlatie met negatieve symptoom scores
6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [11C]OMAR
Trauma evaluatie: verschil in absolute
opname bij post-traumatisch stress
disorder, licht-trauma en gezonde controles

6.3 Hersenreceptoren – Besluiten CB1R tracers
 Op dit ogenblik nog geen tracers in de klinische routine
 Evaluatie gaande met enkele compounds
 Klinisch potentieel:
• Evaluatie beroerte, en epilepsie
• Zeer nuttig voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen
• Interessante toepassingen voor de neuropsychiatrie

6. Hersenreceptoren
6.4 sigma receptor

6.4 sigma receptor
 Sigma (σ) receptoren zijn unieke humane eiwitten
 Niet-opioïde receptor: bindt psychotrope verbindingen
 Exacte functie nog niet goed gekend
 Subtypes: σ1 and σ2, met verschillende verdeling en selectiviteit
 In CNS vooral σ1 : heterogene verdeling
 Periphere organen: hart, lever, nieren, eierstokken en testes
 Gelinkt aan Schizofrenie, angststoornissen en drugmisbruik
 Ook een link met ontwikkeling van kanker
+/- 50 σ receptor ligands ontwikkeld
Echter, weinig gecharacteriseerd in vivo

6.4 sigma receptor
 Eerste generatie tracers:
• Lage subtype-selectiviteit,
• Veel aspecifieke binding
• Slechte Pharmacokinetiek
 Ongeschikt voor beeldvorming.
Ontwikkeling σ1 specifieke tracers
[11C]SA4503 and [11C]SA5845
Meest gebruikt maar: On-site cyclotron nodig
 Ontwikkeling van 18F gemerkte tracers

6.4 sigma receptor
 Eerste generatie 18F tracers:
Geneesmiddelenontwikkeling:
Kwantificatie van σ1 receptor occupantie van geneesmiddelen bij
therapeutische dosissen
Echter, tot op heden nog geen goede pharmacokinetische
eigenschappen…
Beloftevolle componenten maar in vivo karakterisatie nog gaande

Inhoudstafel
1. Inleiding
3. Besluit

Besluit

Bedankt voor uw
aandacht!

Postgraduaat_Nucleaire_Geneeskunde_28042016

Recommandé

Recommandé

Contenu connexe

En vedette

En vedette (20)

Postgraduaat_Nucleaire_Geneeskunde_28042016