2. XENOBIOTICOS
XENOS=EXTRANJERO O EXTRAÑO
BIOS=VIDA
XENOBIÓNTICO: Compuesto extraño para el organismo.
Ej: Fármacos
Carcinógenos químicos
PCB bifenilos poli clorados.
Insecticidas y plaguicidas
Toxinas
Drogas de abuso
Los Xenobioticos por lo general son compuestos lipofílicos, por lo que atraviesan con facilidad
las membranas biológicas, por lo que tienden a acumularse en compartimentos hidrofóbicos.
La entrada de un Xenobioticos al organismo induce procesos bioquímicos, en los tejidos
(especialmente hepáticos) de todo el cuerpo, que conducen hacia su excreción, con el objetivo
de evitar su toxicidad.
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3. La mayoría de los Xenobioticos son metabolizados principalmente en el hígado y
algunos pocos con excretados sin sufrir modificaciones.
Los Xenobioticos son metabolizados en 2 fases, la primera de transformación, que transforma
al Xenobiotico en un compuesto un poco más polar, la segunda de solubilización o
conjugación que convierte al Xenobiotico transformado en un compuesto soluble listo para su
excreción.
Para la mayoría de los casos de metabolización de Xenobioticos en especial los de hidroxilación
de primera fase, se hace indispensable la presencia y actividad de un grupo de hemoproteínas
llamadas CITOCROMO P450, de la cual depende casi enteramente la metabolización del
Xenobioticos en cuestión.
ENZIMAS DE
CITOCROMO
CONJUGACIÓN
P450
Xnb. Compuesto
XENOBIOTICO
Transformado soluble
▬Hidroxilación ▬Ac. Glucurónico
▬Deshalogenación ▬ Sulfato
▬Desulfuración ▬Acetato
▬Expodiación ▬Aminoácidos
▬Peroxidación ▬Glutatión EXCRECIÓN
▬Reducción
▬Hidrólisis por
esterasas
TRANSFORMACIÓN SOLUBILIZACIÓN
CITOCROMO P450
Son llamados así porque la enzima fue descubierta en preparaciones de microsomas que
habían sido reducidas químicamente y expuestos después a monóxido de carbono, mostrando
un pico de absorción característico a 450nm.
Los CITOCROMOS P450 son hemoproteínas que están distribuidas ampliamente en la
naturaleza de los organismos vivos, peculiarmente en bacterias que participan en el
metabolismo del alcanfor, como pseudomona putida.
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4. Los Citocromos P450 son una gran familia de proteínas, que catalizan reacciones
principalmente de hidroxilación, para darles nombres determinados y específicos se
les ha dado una nomenclatura especial:
CYP: Que se refiere a cualquier Citocromo P450. CYP3A4
FAMILIA SUBFAMILIA miembro Nº de la subfamilia
Esto quiere significar a un CITOCROMO de la FAMILIA 3, de SUBFAMILIA A, que es el 4º
MIEMBRO DE LA SUBFAMILIA A.
CITOCROMOS P450 EN EL HOMBRE
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5. REACCIONES DE FASE 1
Las reacciones de la FASE 1 están en su mayoría gobernadas por hidroxilación, en una reacción
donde actúan las CITOCROMO P450, donde la citocromo P450 reductasa con ayuda de
NADPH+H, como agente reductor proveniente de la vía de los fosfatos de pentosa, y utilización
de oxígeno molecular, primero el sustrato (Xenobiotico) que lleva hidrogeno en su molécula,
se liga a la CITOCROMO P450, inmediatamente el hierro férrico (Fe³⁺) de su núcleo hem se
reduce a hierro ferroso (Fe²⁺ ) tomando un electrón del NADPH+H, con lo que queda un protón
de hidrógeno libre en la coenzima, luego ingresan 2 átomos de oxígeno (oxígeno molecular),
que se unen al hem, luego ingresa un átomo de hidrógeno (protón de hidrogeno +electrón)
provenientes de HADPH+H que se combina con uno de los dos oxígenos que están ligados al
hem de la hemoproteína, entonces ingresa el protón de hidrogeno que estaba libre, este
protón desplaza al electrón que se encuentra reduciendo al hierro, (por consiguiente el hierro
se oxida de Fe²⁺ a Fe³⁺), y se forma un hidrogeno completo, la CITOCROMO P450 une ese
hidrógeno con un OH⁻ tomado del “OOH”QUE está ligado al hem, dejando un átomo de
oxígeno ligado al hem, y por la reacción que surgió también deja como residuo una molécula
de agua, luego la CITOCROMO P450 entrega el átomo de oxígeno al sustrato que ya tenía un
hidrógeno, para formar finalmente el “OH” del sustrato de y luego sigue la liberación del
sustrato hidroxilado, XENOBIOTICO HIDROXILADO.
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6. Las reacciones de la FASE 1 no solamente se dan por hidroxilación donde actúa la
CITOGROMO P450, sino también por:
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7. REACCIONES DE FASE 2
Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener sustancias
más polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones hepáticas de
enzimas citoplasmáticas, aunque hay enzimas que también se encuentran en el retículo. Tiene
lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reacción de fase II sin
necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua eliminándose
bien por la orina y bilis.
Glucurunosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido glucurónico a algún
metabolito procedente de la fase I, pero también pueden actuar sobre xenobióticos y
sustancias endógenas que no han sufrido reacción previa. Esteroides (fármacos como
hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente con el ácido
glucurónico (morfina 6 glucurónico que es más activa que la propia morfina. Es una
reacción muy rápida).
Glutatión transferasa (GSTs): transfieren glutatión (formado por Glu – Cis - Gli) a diferentes
sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.
Sulfotransferasas y metiltransferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo.
Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o polares
pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los metabolitos
del paracetamol).
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8. Aquí, algunos ejemplos de las reacciones de la FASE 2 o fase de conjugación:
CONJUGACIÓN CON Ac. CONJUGACIÓN CON
GLUCURÓNICO SULFATOS
CONJUGACIÓN Y EXCRECIÓN CON GLUTATIÓN
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9. REGULACIÓN DEL
METABOLISMO DE LOS
XENOBIÓTICOS:
▬INFLUENCIA DE FACTORES ENDÓGENOS Y EXÓGENOS
▬INDUCCIÓN E INHIBICIÓN
Como todo proceso metabólico en el organismo, el
metabolismo de los xenobióticos también está
afectado por factores que varían de un individuo a
otro, muchas de esas variaciones ocasionadas por
factores genéticos. Los mecanismos de regulación
son varios que entre otros tenemos inducción por
los mismos xenobióticos, hormonas, etc.
También podemos destacar la inhibición como un
mecanismo de regulación, que implica entre otros
mecanismos, inhibición alosterica, inhibición por
competencia, inhibición por unión covalente, etc.
La ingestión de xenobióticos como fenobarbital, PCB, o ciertos hidrocarburos pueden provocar
inducción enzimática. Resulta importante saber si un individuo se ha expuesto a estos agentes
inductores, para evaluar sus respuestas bioquímicas a los xenobióticos. Los metabolitos de
algunos xenobióticos pueden inhibir o estimular la actividad de las enzimas metabolizadoras
de xenobióticos. De nuevo, esto puede afectar la clasificación de algunos fármacos y en
algunas ocasiones, requiere un ajuste de la dosis de muchos fármacos en los pacientes con
estos trastornos. Por contrario también puede suceder que en lugar de inducir el metabolismo
de un segundo fármaco, lo inhiba, y en consecuencia la droga que era administrada en dosis
adecuada ahora resulte tóxica.
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10. MECANISMOS DE INDUCCIÓN DE LAS CITOCROMO P450:
MECANISMOS DE INHIBICIÓN DE LAS CITOCROMO P450:
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11. Se hace necesario hacer énfasis en la regulación, inducción e inhibición del metabolismo de los
Xenobioticos porque tiene relevancia clínica, ya que si por ejemplo un individuo está siendo
tratado con warfarina para prevenir formación de trombos, (este medicamento es
metabolizado por CIP2C9), inicia después un tratamiento con fenobarbital para sus
convulsiones, y no modifica la dosis de warfarina, después de unos días los niveles de CIP2C9
aumentan al triple, por lo que la warfarina se metaboliza tan rápidamente que la
concentración de este fármaco en el organismo del paciente luego resulta insuficiente para
lograr el efecto deseado (que no se formen trombos), entonces el individuo en cuestión sufre
una isquemia en alguna parte de su cuerpo.
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