Tenemos un genoma muy grande, pero no es el más grande. Pero solo una pequeña parte son genes, mientras que lo demás son fósiles, no basura. Cómo hacemos tantas cosas con tan pocos genes y cómo hemos logrado saberlo.

1. Tenemos un genoma lleno de fósiles,
pero no de basura
M. Gonzalo Claros
Departamento de Biología Molecular y Bioquímica (UMA).
IHSM «La Mayora» (CSIC-UMA).
IBIMA (FPyS-UMA).
CIBERER (ISCIII-UMA).
#FósilesGenómicos
@MGClaros Semana de las Ciencias: IES Cánovas del Castillo
BioIn4Next
http://about.me/mgclaros/
@MGClaros

2. Las células están llenas de macromoléculas
2
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Cromosomas
Membrana celular
Retículo
endomplásmico
Membrana
nuclear
Mitocondria
DNA
RNA mensajero
Péptido
Polipeptido
Proteína
Ribosoma
Aminoácido
tRNA
Pero en esta imagen hay muchos huecos, ¿para el agua?

3. Evan Ingersoll and Gaël McGill
Cellular Landscape, 2015
Pero llenas, llenas...
3
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Mitocondria
Poro nuclear
Microtúbulos
Filamentos de actina
Membrana celular
Retículo
endoplásmico
Vaya cambio en 15 años...
https://www.digizyme.com/cst_landscapes.html https://images.cad.rit.edu/exhibit_36.html

4. Todo el ADN de la célula forma el genoma
4
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
El núcleo de la célula
contiene el ADN
El ADN se organiza en
cromosomas
Al conjunto de
cromosomas se lo
denomina genoma
Cada cromosoma contiene
un conjunto de genes
¿Cuántos genomas
tiene una célula?

5. Pues al menos dos en los eucariotas
5
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Núcleo Mitocondrias
Cloroplastos
¿Todos los genomas
son de ADN?
¿Y los
plásmidos?

6. Va a ser que no
6
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Fósiles del mundo ARN
Virus de la gripe VIH

7. ¡Todo el genoma cabe en el núcleo!
7
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
soma eucariota: estructura de la cromatina
1.7$
Mucho ADN para una célula tan pequeña
A duras penas
2 m / 6 mm × 10–3 = 333 veces

8. Y hablando de tamaños...
8
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
¿Importa el tamaño del genoma?
Antes creíamos que el tamaño del cerebro importa
El peso y el tamaño del
cerebro del neandertal es
mayor que el nuestro

9. Y varía
también el
número de
genes
Arroz
Varía mucho
el tamaño
del genoma
}
｛
Eucariotas
Procariotas
No tanto como nos gustaría
9
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Procariota: casi
todo son genes
Eucariota: con
suerte, la mitad
son genes
Westermann,A.J.,Vogel, J. Nat Rev Genet 22, 361–378 (2021)
Los humanos ni tenemos el
genoma más grande ni el
mayor número de genes
http://mgclaros.blogspot.com/2021/05/es-
grande-el-genoma-humano.html
Humanos

10. ¿Quién tiene el genoma más grande?
10
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Humano
3 200 Mpb
Hasta
fi
nales del s. XX
creíamos que nosotros
Pino
22 180 Mpb
Abeto
noruego
20 000 Mpb
~7×
Paris
japonica
150 000 Mpb
45×
Ameba
670 000 Mpb
210×
http://mgclaros.blogspot.com/2021/06/y-el-genoma-mas-grande-es.html
Pez pulmonado
34 500 Mpb
11×

11. ¿Y cuál es el genoma más pequeño viable?
11
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Podar et al. Genome Biol 9, R158 (2008).
https://doi.org/10.1186/gb-2008-9-11-r158
Si es parásito o
simbionte le
bastan <500 genes
La bacteria libre
más pequeña tiene
1354 genes
Número
de
genes
que
codi
fi
can
proteínas
Tamaño del genoma (Mpb)

12. Arti
fi
cialmente bastan menos de 500 genes
12
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0
1,07 Mbp, 901 genes
Mycoplasma mycoides JCVI-syn3.0
0,53 Mbp, 469 genes
469 genes
imprescindibles
Inactivación de cada
uno de los 901 genes
J. CraigVenter Group. Science 2016: 351, 6280
Desconocemos
para qué vale
el 17% (80) de
los genes
¿En qué
intervienen estos
genes mínimos?

13. La mayor parte del genoma es repetitivo y fósil
13
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Senft,A.D., Macfarlan,T.S. Nat Rev Genet 22, 691–711 (2021)
¡Pero se usa
el 86 %!
Seguimos
desconociendo
bastante
Lo que más nos
interesa no
supera el 31%

14. ¿De dónde viene tanto fósil?
14
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
https://doi.org/10.1007/s11892-019-1256-9
Virus de ARN
syncytin-1 and -2
syncytin-A and -B
syncytin-Ory1
hemochorial
epitheliochorial
endotheliochorial
synepitheliochorial
Monotremata
Marsupialia
eutherians
mammals
Afrotheria
Xenarthra
Haplorrhini
Strepsirrhini
Rodentia
Lagomorpha
Insectivora
Carnivora
Pholidota
Chiroptera
Perissodactyla
Suina
Cetacea
Ruminantia
placenta
Jurassic Cretaceous Tertiary
50
100
150
200 0 Myr
syncytin
syncytin-Car1
I
II
III
IV
syncytin-Rum1
founding
retroviral env capture?
(immunosuppression-
feto–maternal tolerance)
syncytin captures
bloo
uter
(a) (b)
Figure 5. Multiple syncytin gene captures and diversity of placental structures in eutherian mammals. (a) Phylog
of eutherians: (I) Afrotheria, (II) Xenarthra, (III) Euarchontoglires and (IV) Laurasiatheria (adapted from Meredith e
indicated by coloured squares (the colour code corresponds to that of the boxes that frame the images shown t
syncytin genes identified to date is indicated. Branch length is proportional to time (in million years, Myr).
maternal–fetal interface in the four main types of placental structures. Placental types are classified from to
syncytialization and invasive properties.
La captura de un retrovirus y conversión de
la ENV en la sincitina (y de ahí el desarrollo
de la placenta) ha ocurrido varias veces
https://doi.org/10.1073/pnas.1412268111 http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2012.0507

15. ¡Somos transgénicos!
15
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
En 2009 se demostró
que teníamos genes
de los neandertales
No atravesamos el
estremos, sino que
llegamos desde
Oriente Medio
Se ha encontrado un fósil
híbrido entre denisoviano
y neandertal
La hibridación con
los neandertales
nos permitió
adaptarnos al
clima europeo
Los análisis de secuencia del
genoma demuestran que debimos
hibridarnos también con los
denisovianos, un homínido del
que no teníamos registro
arqueológico, pero sí en el ADN
La hibridación con
los denisovianos
nos permitió
adaptarnos al
clima asiático

16. La hibridación entre homínidos ha sido frecuente
16
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Lo aprendido en el s. XXI
Detectado
Predichos
Detectado
Otra, por ahora,
predicción

17. Otras sorpresas del genoma
17
@MGClaros #FósilesGenómicos

18. ¿Un gen, una enzima?
18
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
https://blogs.glowscotland.org.uk/gc/hyndsecbiohu1/one-gene-many-proteins/
Neurotransmisor Hormona
Un gen, muchas proteínas
Promoedio: 1 gen → 5 proteínas

19. Ahora sabemos dónde nos equivocábamos
19
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Se valoraba la variabilidad
de las proteínas y otros
criterios muy ruidosos
20 000 genes × 5 variantes =
100 000 proteínas diferentes

20. Ejemplos extremos
20
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
El gen DSCAM de Drosophila
DSCAM: Down syndrome cell-adhesion molecule
Versiones de DSCAM:
12 × 48 × 33 × 2 = 38 016
Recombinación
especí
fi
ca de
sitio
Ayuste alternativo
Modi
fi
caciones
postraduccionales
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26860/
Anticuerpos
diferentes:
≈ 1013
Síntesis de anticuerpos
Genes diferentes en
Drosophila:
15 016
N.º de células en el
cuerpo humano:
1012 a 1016
2034
aminoácidos

21. ¿Cómo reconocer millones
de olores con tan solo
≈20 000 genes?
Familia de señales con diferente
a
fi
nidad por cada receptor
Eucariotas superiores
Explotamos el genoma de más formas
21
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Procariotas y
eucariotas unicelulares
1 señal → 1 receptor → 1 mensaje
Señal
Receptor
Msg
Señal
Receptor
Msg
Señal
Receptor
Msg
1 gen
Con pocos genes (p.ej. 3) se
generan muchas proteínas
receptoras diferentes (32 = 9)
La señal resultante procede de la
integración de la respuesta de cada receptor

22. Y todavía hay otro genoma más
22
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Nature Reviews Microbiology 9, 244-253 (2011)
Nature 449, 811-818 (2007)
Responsables de, entre otras muchas cosas:
- olor corporal,
- mal aliento (halitosis),
- absorción de algunos nutrientes,
- propensión a muchas enfermedades...
¡El microbioma! Conjunto de genomas de los microorganismos
que viven con un ser vivo normal

23. Dependemos mucho de esos 2 kg de microorganismos
23
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Gemelo obeso
Gemelo delgado Ratón delgado
Ratón obeso
Ratón normal
Trasplante de
microbiota
Dieta con poca
grasa y mucha
fi
bra
Extracción de
microbiota
La microbiota estabiliza
el pH digestivo, reduce la
in
fl
amación y provoca la
secreción de moléculas
neuroprotectoras
Si se desequilibra, induce
neuroin
fl
amación, se
sintetizan menos
neuroprotectores y
empeora la capacidad
cognitiva y emergen
trastornos de conducta
Personas sanas
Enfermos con
alzhéimer
https://bioseahealth.com/seaweed-reduces-alzheimers/

24. ¿Cómo hemos llegado a saber
todo esto?
24
@MGClaros #FósilesGenómicos

25. Secuenciando genomas, claro
25
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Se combinan
experimentos...
... con análisis
bioinformáticos

26. 1: Avances tecnológicos de la secuenciación
26
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
https://www.genome.gov/about-genomics/fact-
sheets/DNA-Sequencing-Costs-Data
Genoma
humano por
100 € en una
semana
Más rápido
Más cantidad
Más barato

27. 2: El uso de los ordenadores
27
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
La máquina analítica de
Babbage: el primer ordenador
Babbage
Se basó en los
cartones de los
telares para
programarla
Augusta Ada Byron,
condesa de Lovelace
e hija de Lord Byron,
fue la primera
programadora
https://www.eldiario.es/andalucia/la-cuadratura-del-circulo/
bioinformatica-balbuceos-ada-margarita_132_8581245.html

28. 3. La bioinformática
28
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
https://www.eldiario.es/andalucia/la-cuadratura-del-circulo/
bioinformatica-balbuceos-ada-margarita_132_8581245.html
Margaret Oakley
Dayho
f
Había que poner orden en….
¡¡¡ 65 proteínas !!!

29. El primer Nobel a la bioinformática
29
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Por el desarrollo de modelos
computacionales para conocer y
predecir procesos químicos
Químico teórico Biofísico
Bioquímico
http://blogs.plos.org/biologue/2013/10/18/the-signi
fi
cance-of-
the-2013-nobel-prize-in-chemistry-and-the-challenges-ahead/
Bioquímico
Se trata del primer premio Nobel
concedido a un trabajo de biología
computacional, lo que indica que
este campo ha madurado y está a la
altura de la biología experimental
The blog of PLOS Computational Biology
A computational perspective on the Nobel Prize. Nat Comput Sci
2, 527–528 (2022). https://doi.org/10.1038/s43588-022-00325-x

30. Secuenciación de genomas
30
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Human Genome Sequencing
Generating a Reference
Genome Sequence
(e.g., Human Genome Project)
Generating a Person’s
Genome Sequence
(e.g., Circa ~2016)
Genomic DNA Genomic DNA
Break genome into
large fragments and
insert into clones
Order clones
Break individual
clones into
small pieces
Generate thousands
of sequence reads
and assemble
sequence of clone
Assemble sequences
of overlapping clones
to establish
reference sequence
Break genome
into small pieces
Generate millions
of sequence reads
Align sequence reads
to established
reference sequence
Deduce starting
sequence and identify
differences from
reference sequence
Reference Sequence
Reference Sequence
....TATGCGATGCGTATTTCGTAAA....
Primeros genomas (s. XX) Los demás genomas (s. XXI)
La referencia
Picasso UMA
https://www.genome.gov/sequencingcosts/
Hemophilus in
fl
uenzae
Saccharomyces cerevisiae
Arabidopsis thaliana
El genoma humano
Muchísimo
trabajo
Lo hace el
ordenador

31. Disminuir coste y tiempo aumenta la incertidumbre
31
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Absolutamente dependiente de
los ordenadores
Hasta hace poco solo había borradores llenos de agujeros
Lo que nos gustaría tener
Lo que realmente tenemos
Picasso y su gente

32. De telómero a telómero: marzo de 2022
32
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Nurk et al., Science 376, 44–53 (2022) 1 April 2022 3 of 10
Segmental duplications
Centromeric satellites
Ancestry
Fixed GRCh38 gaps and issues
GRCh38 gene density
CHM13 exclusive gene density
A B
Additional bases (Mbp)
chr9
chr1
chr15
chr13
chr16
chr22
chr14
chr21
chr20
chr17
chr7
chr4
chr3
chr2
chr5
chr19
chr18
chr10
chr11
chr8
chrX
chr6
chr12
0
10
20
30
D
Release year
2000 2005 2010 2015 2020
CHM13
hg38
hg19
hg4
2.5
2.6
2.7
2.8
2.9
3.0
3.1
Total
bases
excl.
Mt/Y/Ns
(Gbp)
C RepMask
1.7
Other
1.8 rDNA
9.9
CenSat
156.2
CenSat and SDs
24.2
SDs
44.2
Additional bases (Mbp)
EUR SAS EAS AMR
Fig. 1. Summary of the complete T2T-CHM13 human genome
assembly. (A) Ideogram of T2T-CHM13v1.1 assembly features.
For each chromosome (chr), the following information is provided
from bottom to top: gaps and issues in GRCh38 fixed by CHM13
overlaid with the density of genes exclusive to CHM13 in red;
segmental duplications (SDs) (42) and centromeric satellites
(CenSat) (30); and CHM13 ancestry predictions (EUR, European;
SAS, South Asian; EAS, East Asian; AMR, ad-mixed American).
Bottom scale is measured in Mbp. (B and C) Additional (nonsyntenic)
bases in the CHM13 assembly relative to GRCh38 per chromosome,
with the acrocentrics highlighted in dark gray (B) and by sequence
type (C). (Note that the CenSat and SD annotations overlap.) RepMask,
RepeatMasker. (D) Total nongap bases in UCSC reference genome
releases dating back to September 2000 (hg4) and ending with
T2T-CHM13 in 2021. Mt/Y/Ns, mitochondria, chrY, and gaps.
COMPLETING THE HUMAN GENOME
Downloaded
from
https://www.science.org
on
August
24,
2022
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/researchers-
generate-
fi
rst-complete-gapless-sequence-human-genome
Coordinadora
expermentalista
Coordinador
bioinformático
Cabe en
1 10

33. Medusas contra el envejecimiento
33
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Turritopsis dohrnii Turritopsis rubra
Inmortal, capaz de rejuvenecerse Típicamente mortal
https://www.agenciasinc.es/Noticias/Descifran-el-genoma-de-la-medusa-inmortal
Funciones celulares que
explican la reversión juvenil
Ruta de rejuvenecimiento
T. dohrnii tiene
alterados los
ocho de los
mecanismos
típicos del
envejecimiento
Pascual-Torner et al (2022) Comparative
genomics of mortal and immortal
cnidarians unveils novel keys behind
rejuvenation. PNAS 119, e2118763119
https://doi.org/10.1073/pnas.2118763119

34. ¿Un gen, una
enfermedad?
Ampliamos la relación de genes y enfermedades
34
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
https://www.ebi.ac.uk/gwas/diagram
En la mayoría de las
enfermedades genéticas
intervienen varios genes

35. No cambiamos el código genético: corregimos el genoma
35
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
El código genético
es universal
Cambio
de código
Corrección
del genoma

36. Los humanos somos algo más que hombres
36
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos
Rembrand: La lección de anatomía
del Dr. Nicolaes Tulp (1632)
Las siete de Edimburgo
(con la profesora de anatomía
Alethea Kelsey, 2020)
https://mujeresconciencia.com/
2020/10/09/las-siete-de-
edimburgo-una-renovada-leccion-
de-anatomia/
Primer grupo de
mujeres matriculadas
en una universidad
británica en 1869

37. Dos libros estupendos
37
@MGClaros
5. UMA.ES
5.2. Variaciones de la marca uma.es
VERSIÓN DOS TINTAS EN POSITIVO
#FósilesGenómicos