Epilepsia y sinapsis
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Neurociencia. Comunicación neuronal y metabolismo sinóptico en epilepsia infantil. Dra. Angels García Cazorla. Presentación a la mesa sobre epilepsia del IX congreso de la Sociedad Española de Neuropediatría - Palma de Mallorca, junio de 2014
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- 1. SENEP 2014, Palma de Mallorca COMUNICACIÓN NEURONAL Y METABOLISMO SINÁPTICO en epilepsia infantil À. Garcia-Cazorla, Elisenda Cortès Saladelafont.. NEUROLOGÍA Sofia Duarte. INSTITUTO DE MEDICINA MOLECULAR, Lisboa.
- 2. Comunicación neuronal Metabolismo sináptico ENFERMEDADES NEUROPEDIATRICA S ECM NT MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIÓN Y COMUNICACIÓN SINÁPTICA en epilepsia, trastornos cognitivos , neuropsiquiátricos,…
- 3. EPILEPSIA Y SINAPSIS MECANISMOS • ¿Vías de NTs y señalización sináptica? • ¿Vías metabólicas sinápticas? • ¿Fenotipos sinápticos? • ¿Patrones de conectividad?
- 4. Síntesis NT Transportadores V, M Ciclo vesicular Proteínas SNARE Zona activa Canales, Receptores Mitocondrias preS PRESINÁPTICO Receptores: Glut:NMDA,AMPA GABA (A) Canales Densidad Post-S Vías de señalización POSTSINÁPTICO
- 5. ¿CÓMO ESTUDIAR LA SINAPSIS? BIOLOGÍA CELULAR METABOLISMO (lecciones de los ECM) Proteínas, Receptores, Vías de señalización Aminoácidos, glutamato, GABA Lípidos Neurotransmisores Glucosa, Lactato, ATP, mitocondrias Alto consumo energético
- 6. PROCESO DINÁMICO EQUILIBRIO E/I PLASTICIDAD SINAPSIS y CEREBRO EN DESARROLLO
- 7. EPILEPSIA PEDIÁTRICA Y : EQUILIBRIO EXCITATORIO/INHIBITORIO BIOLOGÍA CELULAR, PROTEÍNAS SINÁPTICAS METABOLISMO DE LA SINAPSIS Conceptos Literatura Ejemplos experiencia grupo HSJD
- 8. EQUILIBRIO EXCITATORIO/INHIBITORIO Nueva perspectiva comprensión de la función cerebral Equilibrio GABA----GLUTAMATO GABA excitatorio en primeras etapas desarrollo Receptores NMDA y AMPA hiperexpresados Cerebro del niño tiende a la hiperexcitabilidad PLASTICIDAD aumentada en el niño. Mayor expresión de R de AA excitatorios y neurotrofinas. Implicación de la “synaptic strenght“, LTP, LTD Holmes et al, 2013
- 9. RETT, MECP2 EE PRECOCES tipo Ohtahara y West EQUILIBRIO E/I en diversas encefalopatías precoces KCC2/NKCC1 disminuido en LCR NKCC1 KCC2 NKCC2 aumenta durante los 2 primeros años de vida y contribuye al paso del GABA de excitatorio a inhibitorio Duarte et al, 2013 KCC2/NKCC1 disminuido en LCR O-105
- 10. KCC2/NKCC1 alterado • Síndrome de Rett ( Duarte et al, 2013) • Encefalopatías epilépticas precoces (Duarte et al, unpublished) • Esclerosis tuberosa (Talos et al, 2012) • Síndrome X Frágil ( Tyzio et al, 2014) • Autismo (Kant et al, 2013) • Convulsiones neonatales (Scott et al, 2012) MECANISMO COMÚN EN DIVERSAS PATOLOGÍAS
- 11. SV2 MUNC 18-1 VAMP 2 SNAP 25 Syntaxin 1 SHANK MAGI 2 GRIN2A GRIN2B NEUREXINA NEUROLIGINA PROTEÍNAS SINÁPTICAS EN EPILEPSIA PEDIÁTRICA. Algunos ejemplos VAMP-2: E. idiopática generalizada MUNC18-1 o STXBP1: Ohthara, West, Dravet SV2: fisiopatología E. temporal. Unión levetiracetam. GRIN 2A, 2B: EE precoces, discapacidad intelectual GABA a MAG12: West. GABA a: crisis febriles plus, EJ mioclónica. SHANK3: Phelan-McDermid (TEA, crisis)
- 13. NEUROLIGINA2 SNAP25 Proteínas sinápticas en tejido cerebral de displasias corticales (N:18; 2-17 años; predominio frontal y FCD2a). Unidad Epilepsia, HSJD and IMM, Lisbon unpublished mRNA TNPSi. RATON TEA
- 14. PROTEINASSINÁPTICASY EPILESIAPEDIATRICA • Mutaciones en proteínas sinápticas determinan síndromes epilépticos concretos • Una misma proteína implicada en epilepsias diferentes o trastornos no epilépticos (discapacidad intelectual, TEA) • Estudio de expresión de las proteínas sinápticas nos puede informar sobre la fisiopatología de comunicación neuronal en diferentes patologías
- 15. ASTROCITO GLIOTRANSMISORES: Glutamato, Serina, ATP…. EPILEPSIA : PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL METABOLISMO SINÁPTICO Neurotransmisores Lípidos ATP
- 16. GLY GABA GLUT NEUROTRANSMISORES SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN IMPLICADOS EN EPILEPSIA GABA GLUT NT excitatorio NKH, GlyT Adenosina, neuroprotector, antiepiléptico ? Agonistas A1R beneficiosos en modelo Dravet y conv febriles. Gu et al, 2014
- 17. ALGUNOS RESULTADOS INTERESANTES EN NEUROTRANSMISIÓN (LCR) Y EPILEPSIA EE precoz de diversa etiología (N: 50). Disminución severa metabolitos SEROTONINA y DOPAMINA en epilepsia neonatal. Alteración VMAT? AADC? Sigatullina et al, unpublished Pacientes con disminución de Vit B6 (N: 10) y EE en la mayoría. PNPO negativo. Diversas etiologías. 5/10 mejoran la epilepsia, algunos considerablemente, con Piridoxal P Cortès –Saladelafont et al, unpublished. O-96 PLP Rilstone et al, 2013
- 18. EPILEPSIA Y METABOLISMO ENERGÉTICO Aumento demanda energética: Transporte Movilización Liberación VESÍCULAS (RRP) Mantenimiento POTENCIAL MEMB (40% ATP consumido por la bomba Na/K) Tras despolarización repetida y desincronizada : DÉFICIT ENERGÉTICO ATP actúa como un NT. Receptores P2X : DIANA EN ESTATUS Hengel et al, 2013
- 19. Astrocito Capilar Neurona glucosa glucosa glucosa acetat GABA GABA GABA lactato lactato piruvato glutamina glutamina glutamato glutamato glutamato Glut1 Glut1 Ciclo de Krebssuccinato AcetilCoA α- cetoglutarato α-cetoglutarato succinato AcetilCoA Glut1 Ciclo de Krebs T. Anaplerótica A.Triheptanoico Marín-Valencia, 2013 LÍPIDOS LÍPIDOS
- 20. METABOLISMOENERGÉTICO YEPILEPSIA Aumento demanda energética con posterior déficit, disfunción glial MECANISMO COMÚN EN DIVERSAS EPILEPSIAS Lactato Acetil-CoA ATP Lípidos membrana Alt GABA/GLUT Alteración potencial membrana, modulación prot y receptores
- 21. EPILEPSIA Y LÍPIDOS SINÁPTICOS (regulan la NT) Ciclo vesicular Interacción proteínas SNARE Phospholipasa D (exocitosis) Colesterol (biogenesis vesículas, fusión, formación R) Sphingosine,Arachidonic acid, Palmitic FA Esfingolípidos: formación R 2-AG (2-arachidonoyl-glycerol), endocanabinoide, estimula CBR1 y suprime la liberación de glutamato Efectos antiepilépticos cannabinoides Epilepsia, Mayo 2014
- 22. Glycero- phospholipids LCFA VLCFA Glucose 1-P Glucose 6-P F 1,6-BP GA3-P 6-P- gluconolactone Ribulose 5-P DHAPSerine Glycerol 3-P Oxaloacetate citrate Acetyl-CoA Pyruvate Acetyl-CoA citrate NADH Vitamine B5 Coenzyme A Acetoacetyl CoA HMGCoA Mevalonate Cholesterol Ubiquinone Dolichol NADPH 1,3-DPG 3-PG Acyl-DHAP Alkyl-DHAP Plasmalogens Diacylglycerol 3-Ketosphinganine Ceramide Sphingolipids Fatty Aldehyde Fatty acyl-CoA NAD+ Isocitrate NADP+ NADPH NADPH NADP+ NADPH NADPH + NADPH Fatty alcohol Fatty acids PhosphatidateNAD Malonyl-CoA NAD CoA phosphopantetheine. DEFECTOS DE LA SÍNTESIS DE LÍPIDOS COMPLEJOS (Categoría emergente de ECM) Algunos defectos son causa de EPILEPSIA REFRACTARIA PRECOZ GM 3 SINTASA (Lactosilceramida) Defectos anclaje GPI EOVL-4: Elongasa ácidos grasos (ictiosis, cataratas) FA2H: Hidrolasa ácidos grasos tipo 2 (similar INAD, tipo de NBIA)
- 23. ¿PODEMOS INTEGRAR ESTOS MECANISMOS DE UNA MANERA COMPRENSIBLE? ¿NUEVAS CLASIFICACIONES FISIOPATOLÓGICAS? ¿NUEVAS APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS?
- 24. Neurona Glía Glía Glía Disrupción neuronal Disrupción astroglial ↑ Expresión de R glutamatérgicos ↓Transmisión GABAérgica ↑Vesículas sinápticas de liberación rápida Alteración metabolismo energético y lípidos sinápticos ↓ Expresión canales K ↓ GAP junctions Disfunción de aquoporinas ↑ Adenosina quinasa ↓ Glutamina sintasa Disminuye la producción de lactato Disminuye la recaptación de glutamato MECANISMOS COMUNES
- 27. Epilepsia como ejemplo muy ilustrativo del estudio de las enfermedades neuropediátricas a través de la disfunción sináptica Necesidad de integrar la neurobiología en nuestros conocimientos clínicos Visión más “realista” y orientada al tratamiento Mensajes
Notes de l'éditeur
- .Only focuse on the blocks plasmalogen synthesis defects (PZO in yellow) ,Sjogren Larsson ( microsomes in white); Elongases with 3-hydroxyacyl-CoA dehydratase 1 (HACD1) (ER in Green) PKAN and CoA synthase ( mito in blue).Highlight the various compartments suggesting the role of carriers.