1. Cáncer Hereditario
Ana Beatriz Sánchez Heras
Unidad de Consejo Genético en Cáncer
Hospital General Universitario de Elche
C.S. Raval, Departamento de Salud 20
Elche, 30 de Mayo de 2013
8. • Genes supresores de tumores: control/inhibición
del crecimiento celular.
• Proto-oncogenes: promotores de proliferación,
inhibidores de muerte celular.
• Genes de estabilidad del ADN: genes reparadores
que controlan la integridad del ADN
– Sus mutaciones propician mutaciones en otros genes.
Susceptibilidad genética a cáncer:
Alteración Gen, pérdida de función
9. Poliposis adenomatosa Familiar APC* Neoplasias Endocrinas múltiples 1 MEN1
Poliposis atenuada AXIN2, MYH S. Birt-Hogg-Dubè BHD
Carcinoma gastrico difuso Hereditario CDH1 Hiperparatiroidismo jaw-tumor synd. HRPT2
S. Simpson-Golabi-Behmel GPC3 Neurofibromatosis 2 NF2
Exostosis múltiple Hereditaria EXT1, 2 Ataxia telangiectasia ATM
S. Gorlin PTCH S. Bloom BLM
Meduloblastoma familiar SUFU Cáncer Mama/Ovario hereditario BRCA1, 2
Hereditary leiomyomatosis FH Anemia Fanconi FANCA, C, D2, E, F, G
Paraganglioma familiar SDHB, C, D S. Nijmegen NBS1
S. von Hippel-Lindau VHL S. Rothmund-Thompson RECQL4
S. Li-Fraumeni TP53 S. Werner WRN
Tumor Wilms Familialr WT1 S. Lynch (HNPCC) MSH2, 6, MLH1, PMS2
S. Peutz-Jeghers STK11 Xeroderma pigmentosum XPA, C, ERCC2-5, DDB2
S. Cowden/BRR/Proteus PTEN Familial gastrointestinal stromal tumors KIT, PDGFRA
Tuberous sclerosis TSC1, 2 Hereditary papillary renal cell carcinoma MET
Melanoma familiar CDKN2A, CDK4 Neoplasias endocrinas múltiples 2 RET
Retinoblastoma hereditario RB1 S. Currarino HLBX9
Neurofibromatosis 1 NF1 Desordenes limfoproliferativo Ligados-X SH2
Poliposis Juvenil SMAD4, BMPR1A S. Sotos NSD1
Complejo Carney PRKRA1A
Susceptibilidad genética al cáncerSusceptibilidad genética al cáncer
Síndromes y genesSíndromes y genes
* Los 10 más frecuentes en rojo
10. Cáncer de pulmón
Cáncer de páncreas
Cáncer de testículo
Cáncer de próstata
Carcinoma renal de células claras
Enfermedad de Hodgkin
Susceptibilidad genética al cáncer :
Sin genes confirmados
11. Sospecha de síndrome hereditario de cáncer
• Múltiples tumores primarios en un mismo individuo
• Cánceres raros, bilaterales o múltiples
• Diagnóstico a edad temprana
• Dos o más familiares de primer grado afectos de cáncer
• Constelación de tumores consistente con un síndrome
específico de cáncer (p.ej. colon y endometrio)
• Presencia de anomalías congénitas o lesiones benignas
asociados a síndromes
12. Remisión de propuestas a las UCGC
• Desde Atención Primaria y Especializada.
• Desde el ámbito hospitalario y extrahospitalario.
• Mediante una propuesta de interconsulta.
• Valorar los criterios de remisión del POCV.
• Remitir a la UCGC de referencia según la sectorización.
• Referenciar el nombre del paciente y el S.I.P.
• Serán valorados todos los pacientes/sanos remitidos.
13. Consejo Genético en Cáncer
• Consejo Genético:
“ Proceso por el cual los miembros de una
familia a riesgo para una enfermedad que
puede ser hereditaria, son informadas de las
consecuencias de la enfermedad, de la
probabilidad de padecerla y transmitirla, y de
las formas de prevenirla o reducir sus efectos”
(Harper 1984).
14. Consejo Genético en Cáncer
• OBJETIVO:
Reducir la mortalidad por cáncer
- Vigilancia y seguimiento.
- Intervención temprana.
- Cirugía profiláctica.
- Quimioprevención.
15. Programa de Consejo Genético en Cáncer
de la Comunidad Valenciana
• Se encuadra en el Plan Oncológico de la Comunidad
Valenciana 2002-2006.
• Objetivo general: Reducir el riesgo de cáncer en
aquellos síndromes hereditarios cuya determinación
genética puede influir en su manejo clínico.
• Proporcionar INFORMACIÓN a los individuos en riesgo,
ayudándoles a tomar DECISIONES, respetando la
confidencialidad y la autonomía del paciente.
16. Unidades de Consejo Genético en Cáncer
en la Comunidad Valenciana
H. Provincial de Castellón
H. La Fe
H. Clínico de Valencia
H. General de Elche
Instituto Valenciano Oncología
17. Catálogo Comunidad Valenciana
SÍNDROMES DE CANCER FAMILIAR
• Cáncer de mama y ovario familiar: BRCA1, BRCA2
• Cáncer de colon hereditario no polipósico, Sind. Lynch: MLH1, MSH2, MSH6,
PMS2
• Poliposis adenomatosa familiar: APC
• Poliposis colon asociada a gen MYH
•Síndrome de Cowden: PTEN
• Síndrome de Peutz-Jeghers: STK11
• Neoplasia endocrina múltiple y Ca. medular tiroides familiar: RET
• Síndrome de Von Hipple-Lindau: VHL
• Retinoblastoma hereditario: RB
18. Fases del consejo genético
• ESTUDIO PRECONSEJO.
• ESTIMACION DEL RIESGO.
• COMUNICACIÓN.
• SEGUIMIENTO.
19. Valoración de historia familiar
Historia
familiar
Riesgo
alto
Riesgo
moderado
Riesgo
normal
Prevención personalizada y
recomendaciones
Prevención personalizada,
recomendaciones & remisión a
referente para control y seguimiento
Reforzar recomendaciones prevención
generales
Scheuner, et al. Am J Med Genet (1997), 71:315-324
20. Riesgos basales
TIPO DE CANCER INCIDENCIA MORTALIDAD
RIESGO (casos/año)
(casos/año) BASAL (%)
Colon/recto 19.166 10.952 5
Pulmón 18.373 17.668 5
Melanoma cutáneo 2.157 676 2
Mama 14.934 6.381 8
Útero 4.041 1.075 2
Ovario 2.635 1.638 1
Leucemias 3.718 2.807 1
TOTAL (menos piel) 143.435 92.763 33
23. Genes BRCAs
PENETRANCIA
BRCA-1 BRCA-2
Mama 70% 70%
Ovario 20%-40% 10-20%
Otros cánceres próstata 4% mama hombre 6%
colon 3%, páncreas próstata, colon,
gástrico, vesícula,
páncreas
24. Riesgo de Cáncer Colorrectal
0 20 40 60 80 100
Población GeneralPoblación General
Historia Personal deHistoria Personal de
neoplasia colorrectalneoplasia colorrectal
EnfermedadEnfermedad
Inflamatoria IntestinalInflamatoria Intestinal
S. Lynch ó CCHNPS. Lynch ó CCHNP
PAFPAF
5%5%
15%–20%15%–20%
15%–40%15%–40%
70%–80%70%–80%
>95%>95%
RIESGO (%)RIESGO (%)
25. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
TIPO DE CÁNCER RIESGO
Colon/recto 78%
Endometrio 43%
Estómago 19%
Vías biliares 18%
Vías urinarias 10%
Ovario 9%
Riesgo global de cáncer 80%
Edad media 45 años
26.
27. ¿Cuando debemos considerar un test
genético y en quién?
• El paciente tiene posibilidades razonables de ser portador de
alteración genética que predispone a cáncer. ELECCION
ADECUADA DEL PROBANDO ó CASO ÍNDICE.
• Existe un test genético que puede ser interpretado de forma
adecuada y fiable.
• Los resultados pueden influir en el manejo médico.
• El paciente quiere voluntariamente dicha información.
29. Beneficios
Reducir el riesgo de cáncer (prevención, detección precoz).
Evitar la incertidumbre y la ansiedad acerca del riesgo de
padecer cáncer.
Ayudar en la toma decisiones sobre el estilo de vida.
Información y asesoramiento para otros miembros de la
familia: estudio a familiares directos.
30. Riesgos o “efectos secundarios”
• Trastornos psicológicos.
• Pérdida de la privacidad.
• Discriminación en empleos o seguros.
• Cambios en las relaciones familiares.
• Falsa sensación de seguridad.
31. Limitaciones
No todas las mutaciones son detectables.
Algunas alteraciones tienen un significado incierto
ó los resultados son difíciles de interpretar.
Los resultados indican probabilidad, no certeza,
de desarrollar cáncer.
No todas las medidas de intervención tienen una
eficacia probada.
32. Indicación de Estudio Genético
• Mejor probando posible: siempre la persona
mas joven que haya padecido el cáncer.
• En personas sanas no hay indicación de iniciar
estudio genético.
• Voluntaria y libremente.
• Reflexión y valoración psicológica
• Estudio de ADN a partir de muestra de sangre.
No ayunas.
34. Comunicación
• Se explica resultado de estudio genético
• Se informa del riesgo estimado de cáncer
asociado a la mutación, si se identifica
• Se informa de recomendaciones de
prevención, vigilancia, cirugía profiláctica,
tratamientos preventivos.
• Se informa del riesgo de familiares , y
posibilidades de estudio.
35. Seguimiento
• Se realiza un informe con las recomendaciones de seguimiento según el
riesgo de esa familia.
• Si no existe riesgo incrementado se elabora un informe para el médico
remitente.
• El seguimiento clínico se realizará en su hospital de área, coordinado por
un especialista determinado.
• El seguimiento de la UCGC se destina a :
– Actualizar el árbol familiar y conocer los cambios relevantes.
– Comprobar el grado de adherencia a las recomendaciones.
• Existe la posibilidad de contacto directo con la UCGC (cambios de la
situación familiar, otros familiares).
37. ATENCIÓN PRIMARIA ATENCIÓN ESPECIALIZADA
• Identificar casos
• Seguimiento de
individuos de bajo riesgo
• Identificar casos
• Seguimiento de individuos
valorados como bajo riesgo
• Seguimiento de individuos
de alto riesgo
U.C.G.C.
• Valorar riesgo
• Recomendaciones
individuales
• Apoyo psicológico
LABORATORIO
• Diagnóstico genético
• Estudio de casos índice
• Estudio de familiares
38. Criterios de remisión: Cáncer de mama/ovario
• Familias con un único caso de cáncer de mama:
• Cáncer diagnosticado antes de los 30 años
• Cáncer bilateral antes de los 40 años
• Cáncer de mama y ovario en la misma paciente
• Familias con dos casos en familiares de 1er
grado:
• Dos cánceres de mama, al menos uno antes de los 50 años o
bilateral
• Dos o más casos de cáncer de ovario
• Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en
un hombre
• Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares
• Familias con tres o más casos de cáncer de mama, al menos dos
en familiares de primer grado
39. Seguimiento portadores mutación BRCA
Mujeres
• Autoexploración mamas mensual, a partir de 18-25 años.
• Exploración mamas por especialista, cada 6-12 meses a
partir de los 25 años.
• RM/Mamografias/ecografía mamaria, cada 6-12 meses a
partir de los 25 años.
• Exploración ginecológica con EcoTV, y CA 125, cada 6-
12 meses a partir de los 30 años.
Hombres:
• Examen prostata mediante tacto rectal y PSA, anual a
partir de los 40 años.
• Autoexploración de mamas, mensual, y consulta ante
cualquier anormalidad.
40. Criterios de remisión: Cáncer de Colon Hereditario
CRITERIOS DE AMSTERDAM II: 3,2,1
• Al menos 3 familiares en 2 generaciones sucesivas con algún cáncer asociado
histológicamente verificado. Uno de ellos debería ser familiar de primer grado de
los otros 2. 1 de los cánceres antes de los 50 años. La PAF debe ser excluida.
CRITERIOS DE BETHESDA
• Individuo con cáncer colorrectal diagnosticado antes 50 años
• Individuo con ≥ 2 cánceres asociados al CCHNP
• Individuo con histología sugestiva de IMS: infiltración linfocitaria, reacción
linfocitaria tipo Crohn, mucinoso, células en anillo de sello, patrón medular.
• Dos casos: Individuo con CCR y un familiar 1er
grado con CCR o tumor
relacionado con CCHNP, uno de ellos antes 50 años
• Tres casos: Individuo con CCR y 2 o más familiares 1er
o 2º grado con CCR o
tumor relacionado con CCHNP
41. Seguimiento S. Lynch
TUMOR EXPLORACION EDAD INICIO INTERVALOS
Colon Colonoscopia 20-25 años
40 años
2 años
1 año
Endometrio-
ovario
Exp.Ginecologica
Eco vaginal
CA 125
30-35 años 1-2 años
Estómago Gastroscopia 30-35 años 1-2 años
Tracto urinario Ecog
Citol. orina
30-35 años 1-2 años
42. Criterios de remisión: Poliposis Adenomatosa
Familiar (PAF)
• Todas las personas con riesgo aumentado de PAF debido a su
historia familiar.
• Cuando existe un diagnóstico clínico de PAF (exploración
colonoscópica), independientemente de la historia familiar:
• PAF clásica: tras identificar 100 pólipos o más en un
individuo
• PAF atenuada: aquellos individuos con múltiples
adenomas aunque menos de 100 (en forma de lesiones
planas más que pólipos)
43. 24/06/2008
†<70A †61A
81A CA
VEJIGA
DX 79A
† TBC †66A CA
PULMONDX 66A
(Fumador??)
53A CA
CERVIX
DX 51A
49A CA
MAMA
DX 34A
6
HIJOS
50A CA
MAMA
DX 46A
CA
MAMA
DX 45A
74A
2 HIJOS
†
INFANCIA
54A
CA
MAMA
DX
50A
51A 49A 47A 44A 42A 38A 35A
27A 20A 16A 23A 21A 16A 18 21 13 7
†55A †48A CA
UTERO
DX??
44. †<70A †61A
81A CA
VEJIGA
DX 79A
† TBC †66A CA
PULMONDX 66A
(Fumador??)
53A CA
CERVIX
DX 51A
49A CA
MAMA
DX 34A
6
HIJOS
50A CA
MAMA
DX 46A
CA
MAMA
DX 45A
74A
2 HIJOS
†
INFANCIA
54A
CA
MAMA
DX
50A
51A 49A 47A 44A 42A 38A 35A
27A 20A 16A 23A 21A 16A 18 21 13 7
†55A †48A CA
UTERO
DX??
Mutación BRCA1
45. PORTADOR-A DE MUTACION EN BRCA1 ( c.3746dupA del exon 11)
(N) NO PORTADOR DE LA MUTACION
24/06/2008
†<70A †61A
81A CA
VEJIGA
DX 79A
† TBC †66A CA
PULMONDX 66A
(Fumador??)
53A CA
CERVIX
DX 51A
49A CA
MAMA
DX 34A
6
HIJOS
50A CA
MAMA
DX 46A
CA
MAMA
DX 45A
74A
2 HIJOS
†
INFANCIA
54A
CA
MAMA
DX 50A
CA
OVARIO
DX 52A
51A (Ooforectomia
profilactica tras
test)
49A 47A
(Ooforectomia
profilactica
tras
test)
44A 42A 38A 35A
27A 20A 16A 23A 21A 16A 18 21 13 7
†55A †48A CA
UTERO
DX??
46. PORTADOR-A DE MUTACION EN BRCA1 ( c.3746dupA del exon 11)
(N) NO PORTADOR DE LA MUTACION
†<70A †61A
81A CA
VEJIGA
DX 79A
† TBC †66A CA
PULMON DX 66A
(Fumador??)
53A CA
CERVIX
DX 51A
49A CA
MAMA
DX 34A
(N) 6
HIJOS
50A CA
MAMA
DX 46A
CA
MAMA
DX 45A
74A
2 HIJOS
†
INFANCIA
54A
CA
MAMA
DX 50A
CA
OVARIO
DX 52A
51A (Ooforectomia
profilactica tras
test)
49A 47A
(Ooforectomia
profilactica
tras
test)
44A
(N)
42A
(N)
38A 35A
27 (N) 20A 16A 23A 21A
(N)
16A 18 21 13 7
†55A †48A CA
UTERO
DX??
47. A. Primaria (%) A. Especializada (%)
Castellón 14,82 85,18
Clínico 7,46 92,54
Elche 7,58 92,42
La Fe 8,96 91,04
IVO 0,07 99,93
Total 8,12 91,88
Datos UCGCs diciembre/12
SÍNDROME %
MAMA-OVARIO (01) 59,53
CCHNP (02) 31,04
PAF (03) 5,43
MEN 2 y CARCINOMA(04) 1,30
VHL (05) 0,65
RETINOBLASTOMA (06) 0,27
PEUTZ-JEGHERS (07) 0,03
COWDEN (08) 0,06
OTROS (00) 1,64
%
74.03
86.20
70.13
82.28
79.34
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Castellón Clínico Elche IVO La Fe
Individuos que cumplen criterios para estudio
48. 1 de 300
Número de
individuos con
mutaciones que
les predisponen a
cáncer de mama,
colon, endometrio
u ovario
65-100%
Porcentaje de
reducción de riesgo
para cáncer
hereditario con
apropiadas medidas
preventivas
