1. 1
Amsterdam, 6 september 2011,
Onvermoede bijwerkingen van articaine Hydrochloride (HCl)
Marianne Govers, tandarts
Inleiding
Op 13 december 2010 besteedde het programma Radar van de TROS aandacht aan het lokale
verdovingsmiddel articaïne. Het was voor de eerste keer dat het grote publiek kennis kon nemen van
de discussie die al een aantal jaren op internationaal niveau wordt gevoerd onder tandartsen,
kaakchirurgen en niet te vergeten onder biochemici en ziekenhuisapothekers. In het programma liet
men een mannelijke patiënt aan het woord die veel klachten had gekregen na een herhaalde
behandeling met articaïne verdovingen bij extractie en het plaatsen van een implantaat linksboven. De
gevolgen daarvan waren aangezichtspijnen, oorklachten, hardnekkige rhinitis, chronische diarree met
voedingsintolerantie en een chronische moeheid. Deze patiënt was vóór de behandeling
marathonloper en gezond. Ook kreeg hij last van een gestoorde motoriek in de benen alsmede een
gewichtsverlies van ca. 12 kg. Veel van deze klachten zijn vermeld op de bijsluiter. Articaïne
hydrochloride (HCl) houdende lokaal anesthetica, die in Nederland op de markt worden gebracht
onder de merknamen Ultracain® van Aventis, Septanest® van Septodont, Ubistesin® van 3M Espe,
Citocartin® van Molteni en Loncarti® van Inibsa, zijn reeds een aantal jaren omstreden op het punt
van veiligheid. In de praktijk wordt gezien, dat het vooral vrouwen zijn in de leeftijd van 35 – 65 jaar
die met klachten terugkeren bij de tandarts. Klachten als paresthesie op de injectieplaats of in de
regio, vooral bij het mandibulaire blok, of perifeer in hand of voet, waarbij dit symptoom dan
gemakkelijk kan worden aangezien voor een symptoom van het carpale resp. tarsale tunnelsyndroom
en neuropathie. Deze neuropathie wordt dikwijls gevolgd door algehele malaise en (chronische)
vermoeidheidsklachten. Deze klachten worden door de tandarts vaak niet begrepen en
dientengevolge onvoldoende of niet onderzocht. Men denkt gauw bij oudere, niet zo fitte vrouwen: dat
het zal wel tussen de oren zal zitten. Dat was ook de basis voor de rechtszaak die werd besproken
tijdens het eerder genoemde programma van 13 december. De tandarts herkent het verband niet
tussen de behandeling waarbij articaïne is gebruikt en de na de behandeling optredende klachten. Het
betrof hier echter een voorheen gezonde man.
Het klachtenpatroon dat in het algemeen bij articaine past omvat:
Aangezichtspijn, paresthesie van de tong, brandende pijn, doof gevoel in het gezicht, tintelingen tot in
handen en voeten, lichtovergevoeligheid, hartritme storingen, oorpijn, zwellingen, diarree. De klachten
kunnen zeer lang aanwezig blijven tot wel een jaar. Vooral de nervus trigeminus kan hier het
slachtoffer van worden, met als gevolg vele klachten in de regio van het hoofd. Ook zijn er gevallen
waar de klachten niet overgaan. Een chronische patiënt is dan ontstaan. In arren moede wordt dan
verwezen naar de huisarts, die ook geen feitelijke oorzaak herkent, daarom de oplossing niet ziet en
als gevolg hiervan symptomatisch gaat behandelen. Gezien is dat een aantal patiënten vanuit deze
situatie hun chronische vermoeidheid verder ontwikkelden tezamen met diarree, huidproblemen en

2. 2
niet eerder geziene overgevoeligheidsreacties. Naast de ellende voor de patiënt betekent dit ook een
kostenpost voor de gezondheidszorg. Het Lareb geeft een naar verhouding minimaal aantal meldingen
aan. Hiervoor is een verklaring. Slechts weinigen leggen een mogelijke relatie tussen articaïne en het
uitgebreide klachtenpatroon omdat dit klachtenpatroon zich vaak enige tijd nà de injectie openbaart,
in de allergologie ook wel het effect van een typeIV reactie genoemd. Patiënt noch huisarts zullen
denken aan de voorafgaande tandheelkundige ingreep. Soms openbaren de klachten zich wel tot een
maand na de behandeling. De onbekendheid in onze professie met de gevolgen van articaïne
intolerantie heeft mij doen besluiten in dit artikel aandacht te besteden aan het product articaïne HCl.
De geschiedenis
Articaïne deed voor het eerst van zich spreken in 1974 toen Muschaweck en Rippel hun artikel
publiceerden genaamd; “A new local anaesthetic (Carticaine) in the thiophene series”
1
en deed zijn
intrede in de klinische praktijk in Duitsland in 1976
2
. Vanaf 1984 werd de naam carticaine gewijzigd in
articaine
3
. Eind 70-er begin 80-er jaren werd de roep om een verdovingsmiddel met een korte
inwerkingstijd, onder druk van loonkosten en tarieven in de tandartspraktijk, steeds sterker. De
introductie van articaïne middels het merk Ultracain in 1976 leek daar perfect op aan te sluiten. In de
Verenigde Staten werd articaine uiteindelijk, mede door de inspanningen van Malamed, toegelaten in
2000
2
. Er werd gezegd dat articaine sneller zou werken en een betere infiltratie door bot zou hebben
dan lidocaine alsmede zou het op basis van een snellere halfwaardetijd minder toxisch zijn dan
lidocaine.
We kunnen stellen dat articaïne vanaf de 2de helft van de 80-er jaren van de vorige eeuw de
Nederlandse markt stormenderhand heeft veroverd en op dit moment een marktaandeel van ruim 80%
in de tandheelkundige praktijk in handen heeft, net als in Duitsland. Ook in de Verenigde Staten is het
marktaandeel aanzienlijk. Vastgesteld kan worden dat vanuit het economisch oogpunt van de
dagelijkse tandheelkundige praktijk articaïne zeker lijkt te voldoen aan een behoefte. Maar is het
werkelijk zo veilig als wordt aangenomen?
Het product
Articaine is amide-type lokaal anestheticum met een estergroep.
In tegenstelling tot de andere amide-type lokaal anesthetica heeft articaine geen benzeenring zoals
veel andere lokaal anesthetica maar bezit zij een tiopheenring
4
met daarin opgenomen een zwavel-
atoom. Thiofeen is minder stabiel dan benzeen. De oude naam voor thiol, mercaptaan, duidt op de
gemakkelijke reactie met kwik. Articaine is voorts het enige amide type lokaal anestheticum in het
bezit van een estergroep waardoor deze in plasma, onder invloed van plasma-esterasen, snel kan
worden gehydrolyseerd tot articainezuur, dat op zijn beurt weer door de lever wordt geconjugeerd aan
glucuronzuur en als zuur en glucuronide door de nier wordt uitgescheiden in de urine (90-95% van de
dosis).
In de praktijk wordt articaïne snel en efficiënt afgebroken door de in het bloed aanwezige serum-
cholinesterase met name door de butyryl cholinesterase (BuChE). Ook de acetyl cholinesterase

3. 3
(AChE) levert hier wellicht een aandeel met mogelijke consequenties voor wat betreft de cholinerge
neurotransmissie bij de stapeling van articaine. Bij (pseudo)cholinesterasedeficientie, aangeboren bij
4% bij het Kaukasisch deel van de bevolking
5
, wordt articaine niet of slechts vertraagd afgebroken.
Hier is articaine gecontraïndiceerd (zie bijsluiter). In de praktijksituatie weten echter tandarts of patiënt
slechts zelden of van een al dan niet tijdelijke cholinesterase deficiëntie sprake is
6
.
Lage gehaltes aan serum cholinesterase wordt gemeten in de volgende situaties
7
- bij acute infecties
- bij overmatig paracetamol gebruik
- bij onder- of verkeerde voeding
- na een hartaanval
- bij leverschade
- bij metastase
- na obstructieve geelzucht
- na blootstelling aan organofosfaten/pesticiden
- in de zwangerschap
- bij gebruik van de anticonceptiepil
Onderscheid articaine t.o.v. overige amide-type lokaal anesthetica
Articaine wijkt in een aantal opzichten af van de gebruikelijke lokaal anesthetica.
1. Articaïne wordt voor ca. 90% gemetaboliseerd in plasma
58
. Leuschner en Leblanc zijn op basis
van onderzoek tot de conclusie gekomen dat 5-10% van de articaïne gemetaboliseerd wordt
middels de lever via CYP450.
2. Articaine bezit geen benzeenring maar een minder stabiele thiopheenring.Tiopheen is in
dieronderzoek neurotoxisch en hepatotoxisch (leverbeschadigend) gebleken
9
.
3. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is een toenemend probleem, waarbij de fase 1
leverfunctie (vooral CYP450) aanzienlijk vertraagd is, en daarmee ook de ontgiftingscapaciteit.
Een symptoom is vermoeidheid; anno 2011 lopen de percentages van mensen die aan NAFLD
lijden van 20% in Europese landen
10
tot 46% in Amerika
11
. NAFLD wordt gerelateerd aan
overgewicht, te weinig bewegen, teveel fructose, kunstmatige zoetstoffen (frisdrank),
transvetten, linolzuur en de hieruit voortvloeiende welvaartsziekten. Ook hierbij vindt men lage
cholinesterasewaarden. De beide routes van articaïne metabolisme, zowel die via plasma (90%)
als via de lever (10%), zijn hiermee vertraagd, waardoor articaine-stapeling mogelijk is. Het
resultaat hiervan is een (ongewenst) verlengde werkingsduur van dit lokaal anestheticum.
Wellicht is dit ook de verklaring voor een toename in allergische en overgevoeligheidsreacties.
4. Articaine wordt gebruikt in 4% oplossing, terwijl bij lidocaine 2% gebruikelijk is. De
werkzaamheid van articaïne blijkt in meta-analyse reviews
12
niet significant beter te zijn dan die
van lidocaine, dat al sinds de 40-er jaren wordt gebruikt. De maximaal toegestane dosis bij een
gezonde volwassene van 75kg is 7 carpules articaïne (68 mg per carpule) tegenover 13,2

4. 4
carpules lidocaine (36 mg per carpule), waardoor het gevaar op overdosering met articaïne
groter is.
5. Onderzoek door Hillerup et al
13,14
toont aan, dat de neurotoxiciteit van articaïne veel hoger is
dan die van lidocaine (8x zo hoog in 2 jaar na introductie op de Deense markt). Dit kan niet
verklaard worden door naaldverwondingen
14
. Eveneens bleek dat de neurotoxiciteit van
articaïne dosisafhankelijk is en dat het zowel de diameter van de axonen vermindert als de
myelineschede aantast
15
.
Discussie
Er verschijnen voortdurend nieuwe producten op de markt van de tandheelkunde. Alleen al op het
gebied van composieten zijn er vele tientallen merken verschenen en verdwenen. Sinds de 50-er
jaren waren er maar een paar soorten lokaal anesthetica op de markt, waarbij lidocaine een leidende
rol had. Als tandarts zijn wij gewend regelmatig te innoveren en onze producten te upgraden. Het leek
logisch dat articaïne een nieuwer en beter product zou zijn.
Bij de introductie van articaïne op de Amerikaanse markt gebruikte Malamed de studie van fabrikant
Septodont, op de middenpagina van JADA (J Am Dental Assoc) schreef hij: “We found articaïne to be
well-tolerated in 882 subjects, and that it provided clinically effective pain relief during most dental
procedures”. Hierbij werd echter geen melding gemaakt van de 21 patiënten met bijwerkingen die in
de studie van Septodont werden vermeld
16
, 21 op 882 is 2,4 %. Verderop staat “we observed no
significant difference in pain relief between subjects in the articaïne 4% with epinephrine 1:100.000
and those in the lidocaine 2% with epinephrine 1:100.000 group.” Er was dus naar wat bleek, geen
verschil in werkzaamheid! Waarom werd articaïne zo gepusht?
De tandarts-algemeen practicus wordt bij de keuze van producten, net als iedere consument,
beïnvloed door datgene wat er aangeboden wordt. Gelikte PR en mooie reclame, liefst met
introductiekortingen, loont de moeite. Hierbij zijn vooral de mechanische en uiterlijke componenten
belangrijk. Verwerkt het lekker? Is het sterk? Blijft het mooi? En als er dan een paar onderzoeken in
slijtvastheid en levensduur op universiteiten de kwaliteit bevestigen, zijn we helemaal gelukkig met
onze keuze.
Wat het materiaal biochemisch in het lichaam doet, heeft niet onze prioriteit. Ook niet die van de
overheid, trouwens. We mogen al zeker 15 jaar geen amalgaam meer in het riool stoppen, maar wel in
de kiezen van onze patiënten.
Het beginsel “primum non nocere” (ten eerste niet schaden) is in ons vak iets waar we voortdurend
rekening mee dienen te houden. We moeten voortdurend de keuze maken tussen “klein schaden om
verder grotere schade te voorkomen” of afwachten, bv bij een beginnende cariëslaesie.
Toch is het van belang om een aantal normen in het oog te houden. Het gebruik van articaïne dient
ook hieraan getoetst te worden. Deze normen worden in de Journal of the American College of
Dentists in 2006 uitgebreid beschreven door Bruce Peltier en James Dower
17
. Zij noemen o.a. de
principes van:
1. Non-maleficence: kan articaïne 4% een patiënt schade toebrengen? Antwoord: ja. Er is meer risico
op schade dan bij een vergelijkbaar werkend anaestheticum als lidocaine 2%, beide met epinephrine.

5. 5
Er wordt standaard bij een behandeling een halve carpule geïnjecteerd; dit betekent bijna 2x zoveel
articaïne (68 mg per carpule) als lidocaine (36 mg per carpule)
18
.
2. Beneficence: werkt articaïne beter of is het veiliger dan een vergelijkbaar anaestheticum?
Antwoord: nee, er is geen significant verschil in werking bij gelijke dosis. Beide werken 1,5 tot 2 uur
(pulpaal) Dit is voor de meeste tandheelkundige behandelingen voldoende. En als je bij moet spuiten
is het fijn om te weten dat je met lidocaine maar de helft aan werkzame stof hoeft te geven,
vergeleken met articaine. De opgegeven inwerktijd van 2 tot 4 minuten bij articaïne versus 3 tot 5
minuten bij lidocaine weegt daar mijn inziens niet tegen op.
3. Veracity: vertellen we de waarheid. Dat doen we, maar we moeten ons wel voldoende informeren
over wat we inspuiten. Jezelf informeren over 3 tot 5 soorten lokaal anesthetica is haalbaar.
4. Patient autonomy: de vraag om informed consent. Zie Tijdschrift Ned Ver Bio-energ Tandh, jrg.14,
nr.2-2010. Welk risico is aanwezig? De patiënt moet natuurlijk op de hoogte worden gesteld van reële
risico’s. Nu we weten, dat articaïne 8x tot 20x zoveel kans op neurologische schade geeft als lidocaine
10,16
moeten we de patiënt de keuze aanbieden. Ook al zou dat risico van articaine maar 2% zijn. Dit
percentage geldt alleen voor de directe neurologische schade, die tot nu toe gemeten is in
kaakchirurgische centra.
Gezien de toenemende mate van (lever)problematiek kunnen de (latere) bijwerkingen een veel groter
percentage zijn, zoals ook uit de praktijk van de bio-energetische tandheelkunde blijkt, waar in de
algemene praktijk één op de vijf patiënten articaïne niet verdraagt.
Ook noem ik de “Central Values” van Ozar en Sokol
19
, die de volgorde van belangrijkheid aangeven
waarop ons handelen in de tandartspraktijk gebaseerd dient te zijn:
1. De algemene gezondheid van de patiënt.
2. De mondgezondheid van de patiënt.
3. De autonomie van de patiënt.
4. Het behandelprotocol of geprefereerde werkwijze van de tandarts.
5. Esthetische waarden.
6. Efficiëntie.
En dan nog iets anders: om de epinephrine (adrenaline) buiten de koelkast houdbaar te maken, heeft
de fabrikant sulfiet toegevoegd, dat zit in zowel articaïne als lidocaine. Sulfiet kan allergieën
uitlokken
20
. Septanest N en SP bevatten 0,9 mg natriummetabisulfiet en Lignospan bevat 2,16 mg
kaliummetabisulfiet per carpule volgens fabrikant Septodont. Natriummetabisulfiet E223 is toxischer
dan kaliummetabisulfiet E224 (NFPA 704 classificatie 2 vs 1) en valt bij verhitting sneller uiteen.
Aangezien we in de praktijk veel vaker allergische en overgevoeligheidsreacties zien t.g.v. articaïne
dan t.g.v. lidocaine, kan hier sprake zijn van versterking door kruisovergevoeligheid. Articaïne (d.m.v.
de tiopheenring) en sulfiet grijpen beide o.a. aan op de acetylcholinerge receptoren en kunnen
daarmee een allergische reactie uitlokken
21
. Bovendien kan natrium gemakkelijker de cel

6. 6
binnendringen dan kalium, gelet de werking van de natrium-kaliumpomp, waarbij natrium zonder
energie te kosten, de cel binnengaat en kalium hiervoor extra energie nodig heeft.
De beweringen uit het verleden, dat articaïne veiliger en beter zou zijn dan lidocaine, zijn achterhaald.
Is er nog iets wat ons tegenhoudt om weer over te gaan op het veel veiliger lidocaine?
Ik kan niets bedenken. Waarom zou je iets gebruiken dat toxischer is en dezelfde werkzaamheid
heeft?
1
Muschaweck R, Rippel R,: Ein neues Lokalanästhetikum (Carticain) aus der Thiophenreihe:,Prakt.
Anaest. 1974: 135-146
2
Malamed S.F., Gagnon S., Leblanc D., Efficacy of articaine : a new amide local anesthetic. J Am
Dent Assoc 2000; 131: 635-642
3
Malamed S F, Handbook of local anesthesia. 6
th
ed. St Louis: Mosby, 2007
4
Frenkel G. Local anaesthesia in dentistry today. 1990. Hoechst AG 14-15
5
Rosenman KD, Guss PS. Prevalence of congenital deficiency in serum cholinesterase, Arch Environ
Health. 1997 Jan-Feb;52(1):42-4
6
Jensen FS, Skovgaard LT, Viby-Mogensen, Identification of human plasma cholinesterase variants
in 6688 individuals using biochemical analysis, Acta Anaesth Scand 1995:39:157-162
7
Hoch DB, Dugdale DC, Zieve D, Serum cholinesterasetest NCBI PubMed 2009
8
Leuschner J, Leblanc D, Studies on the Toxicological Profile of the Local Anaesthetic
Articaine. Aulendorf (Germany) Arzneim.-Forsch. Drug Res.49 (1), 2 126-132 (1999)
9
Mori F, Tanji K, Wakabayashi K, Thiophene causes widespread neuronal degeneration in rats.
Neuropathology 2000
10
Koek GH, De behandeling van non-alcoholic fatty liver disease. Ned Tijdschr Geneesk.
2011;155(18):A3181
11
Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, Landt CL,
Harrison SA. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis
among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a
prospective study. Gastroenterology. 2011 Jan;140(1):124-31. Epub 2010 Sep 19.
12
Yapp KE, Hopcraft MS, Parashos P, Articaine: a review of the literature. Br Dent J 2011 April
13
Hillerup S, Jensen RH, Nerve injury caused by mandibular block analgesia. Int J Oral Maxillofacial
Surg 2005
14
Hillerup S, Jensen RH, Ersboll BK, Trigeminal nerve injury associated with injection of local
anesthetics: Needle lesion or neurotoxicity? J Am Dent Ass 2011 May
15
Hillerup S, Bakke M, Overgaard Larsen J, Eckhart Thomsen C, Gerds TA, Concentration-dependant
neurotoxicity of Articaine: an electrophysiological and stereological study of the rat sciatic nerve.
Anesth Analg. 2011 Jun;112(6):1330-8. Epub 2011 Apr 5.
16
U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Septodont
application for approval of Septocaine (articaine) local anesthetic. NDA 20–971. Safety summary:
paresthesia section 8.5.3.5, 256–9. Beltsville, Md.: U.S. Food and Drug Administration Center for Drug
Evaluation and Research; 1998.

7. 7
17
Peltier B, Dower JS, The ethics of adopting a new drug: articaïne as an example. J Am Coll Dent
2006; 73(3):11-20
18
Malamed SF, Pain Control in Dental Care, Am Dent Ass, Septodont 2008
19
Ozar D, Sokol D, Dental ethics at chairside. St Louis Mosby-Yearbook 1994
20
Bekker MK, Rustemeyer T, Sulfietintolerantie, een overzicht van pathogenese, diagnose en
behandeling. Ned Tijdschr Allergie 2009;9:121-7
21
Dower, JS, Articaine vs lidocaine, Can Dent Assoc Journal vol.35, no4 april 2007
Met dank aan D.J. van Vlaardingen van de Bosscherstichting S.L.A.