Presentazione per il congresso Brain & Malnutrition 2018 Viene analizzato il ruolo della Vitamina D nel mantenimento del funzionamento del SNC ed eventuali risvolti clinici preventivi e di trattamento nelle patologie neurologiche alla luce delle più recenti evidenze scientifiche.

1. Vit. D e neuronutrizione
Dott. Maurizio Salamone

2. • FONTE ENERGETICA
(Potere calorico)
• FONTE DI MACRO e MICRONUTRIENTI
(Rigenerazione tissutale)
• AZIONE REGOLATORIA DIRETTA SUL METABOLISMO
e OMEOSTASI SISTEMICA
• AZIONE EPIGENETICA
(Sull’espressione dei geni)
Il Ruolo dei Nutrienti

3. Sinergie tra micronutrienti

4. Carenze subliniche diffuse
Vit.
D

5. Verso una convergenza di immunonutrizione,
neuronutrizione e nutrizione funzionale
Equilibrio
del microbiota
e
dell’ecosistema
intestinale
Produzione
energetica
mitocondriale
Lipidomica
ed
equiliqrio
degli
acidi
grasssi
Detossicazione
Epatica
Modulazione
di
Immunità
e processi
infiammtori
Metabolismo
macronutrienti
Cuivre
VIT B12
Carenze
micronutrizionali
Modulazione
dello
stress
ossidativo
Neuronutrizione

6. Il sistema immunitario come organo di
controllo omeostatico

8. Neuronutrizione funzionale
- Sostegno all’ecosistema intestinale e all’asse intestino-cuore-cervello
- Sostegno alla produzione di neurotrasmettitori
- Sostegno alla fluidità delle membrane cellulari
- Contrasto ai meccanismi che sostengono l’infiammazione cronica
- Constrasto alle fonti di disregolazione della risposta immune
- Sostegno alla funzione epatica
- Sostegno alla produzione energetica mitocondriale
- Contrasto ai processi neurodegenerativi e di aging

9. Supporto energetico cellulare
Modulazione immunità
Memoria Contrasto allo
Stress cronico
Neuronutrienti
- Complesso vit.B
- Mg,
- CoQ10
- Iodio
- Acetil-L-carnitina
- Guaranà + Té verde
- Panax Ginseng
- Vit.D
- Vit.C
- Vit D
- Zinco
- Selenio
- Iodio, Zinco
- Citicolina
- Acetil-L-carnitina
- Ginseng, Ginkgo, Tè verde
- Vit. D e B
- Magnesio
- B6. B9, B12
- Vit . C, D
- Taurina, L-teanina
Micronutrienti e sostanze attive utilizzabili
in ambito di «Neuronutrizionale funzionale»
Infiammazione
e stress
ossidativo
- Curcumina
- Omega 3
- EGCG
- Alfa lipoico
- Vit D
Detox
- Silimarina
- Cinarina
- Vit B
- Zn, Se
- Polifenoli

10. Il recettore per 1,25-OH colecalciferolo è espresso
ubiquitariamante nell’organismo
Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008

11. Recettore per
1,25-dihydroxyvitamin VDR receptor
Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008
RFLPs
Fok1
Bsm1,
Taq1
Apa1
Cdx2,
poly (A)
Bgl1

12. Vitamina D – Ormone D
Pleiotropina D - Agente epigenetico D
Colecalciferolo vero e proprio
• Precursore inattivo non idrossilato
Calcidiolo o 25(HO)Vit D
Forma inattiva
• Usata per la misurazione dei valori sierici
Calcitriolo o 1,25(HO) Vit.D
Forma Biologicamente attiva

13. Metabolismo
vit. D
V. Landel et al. /2016
Vitamin D, Cognition
and Alzheimer’s Disease

14. Nutrients 2018, 10, 554; 30 Apr. 2018

15. Fonti alimentari
di
In Italia i cibi non sono quasi
mai arricchiti di Vit D.
Il contributo alimentare di Vit
D è irrisorio se confrontato
alle necessità metaboliche e
all’apporto endogeno dopo
una esposizione ai raggi solari.
< 20%

16. % di fototrasformazione in colecalciferolo
dopo 3 ore di esposizione solare
nei diversi mesi dell’anno, alle latitudini Italiane
0
2
4
6
8
10
12
Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Sett Nov Dic
Mesi dell'anno
%difototrasformazione

17. PLEIOTROPISMO ed AZIONE EPIGENETICA:
Azione su oltre 2.100 geni con effetti scheletrici ed extra-scheletrici
(1)
(1) Heaney et Al. Am. J. Nutr, 2003
(2) Vitamin D for Health: A Global Perspective Arash Hossein-nezhad, Michael F. Holick Mayo Clinic proceedings.
Mayo Clinic 1 July 2013 (volume 88 issue 7 Pages 720-755 DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.05.011)

18. A che serve la Vit. D ?
Effetti epigenetici su oltre 2000 geni
Effetti
extrascheletrici
Modulazione
della risposta
immunitaria
Modulazione
della duplicazione
cellulare
Calcemia
Fosforemia
Endotelio
Aging Infiammazione
Effetti muscolo
scheletrici
Metabolismo
osseo
Assorbimento
del calcio
Trofismo
muscolare

19. Nutrienti ad azione sinergica
Effetti epigenetici su oltre 2000 geni
Effetti
extrascheletrici
Modulazione
della risposta
immunitaria
Modulazione
della duplicazione
cellulare
Calcemia
Fosforemia
Endotelio
Aging Infiammazione
Effetti muscolo
scheletrici
Metabolismo
osseo
Assorbimento
del calcio
Trofismo
muscolare
Curcumina
Acidi grassi ῳ3
Ca, Mg, AA, Fe, Zn, Se
Vitamine gruppo B
Vit. K
Vit. C,
Echinacea
Curcumina
ῳ3, Vit B,

20. Vitamina D e sistema immunitario (1)
Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Jun;39(2):365-79, Vitamin D and the immune system: new
perspectives on an old theme. Hewison M
Effects of vitamin D
on innate and
adaptive immunity
Schematic representation
of the principal innate and
adaptive immune
responses to a pathogenic
challenge, and the positive
or negative regulation of
these responses by
vitamin D. TLR, toll like
receptor; DC, dendritic
cell, M , macrophage; T-cell,
T-lymphocyte; cyto T-cell,
cytotoxic T-cell; B-cell, B-
lymphocyte; Treg, regulatory
T-cell

21. Vitamina D e sistema immunitario
Miller J, Gallo RL. Vitamin D and innate immunity, Dermatol. Therapy, 2010; 23:13-22
LA PRESENZA DI VITAMINA D E’ NECESSARIA PER L’ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI B E PER
IL RECLUTAMENTO DEI MACROFAGI

22. Valutazione laboratoristica degli stati carenziali
Interpretazione dei livelli ematici di 25(OH)D (1)
- PTH
- Calcemia
- Calciuria
- Fosfatemia
- Magnesuria 24H
Vanno valutati anche:

23. Vitamina D
Razionale d’uso
Quantità da utilizzare
Modalità d’assunzione
Controindicazioni
Effetti indesiderati
Aspetti farmacoeconomici
Biodisponibilità
Vit. D e neuronutrizione

25. Vit. D e sviluppo del SNC
X. Cui et al. / Molecular and Cellular Endocrinology 453 (2017) 131e14

26. Vit. D fattori neurotrofici e
neuroprotettivi
Induzione della produzione di NGF mRNA (Brown e al. 2003)
Induzione di GDNF TI-3 TI-4 negli astrociti (Neveu et al 2004)
Modulazione di BDNF, CNF in cellule staminali neuronali (Shirazi et al 2015)
Modulazione di TGF beta 1, MAP, Gap, Sinapsine Lu et al 2003)
Mantenimento
della Blood Brain Barrier
- Modulazione dello stress
ossidativo
- Modulazione delle citochine
infiammatorie
- Modulazione delle proteine di
trasporto (Glicoproteina P-gp)

27. Neurological diseases associated with Vit.D deficiency
4.1. Central nervous system
4.1.1. Reduced brain volume
4.1.2. Multiple sclerosis
4.1.3. Neuromyelitis optica
4.1.4. Epilepsy and anti-epilepsy drugs
4.1.5. Vascular risk factors and cerebral infarction
4.1.6. Parkinson’s disease
4.1.7. Amyotrophic lateral sclerosis
4.2. Peripheral nervous system
4.2.1. Muscular involvement
4.2.3. Peripheral neuropathies

28. Vitamin D and multiple
sclerosis
Lancet Neurology, 2010
Sulla base degli studi epidemiologici analizzati in questa review, sono stati individuati tre motivi
per cui la carenza di vitamina D costituisce un fattore di rischio per la SM:
• la frequenza di SM aumenta alle latitudini più alte
• la prevalenza alle altitudini più alte è inferiore all’attesa nelle popolazioni che consumano più
pesce grasso
• il rischio di SM diminuisce nelle popolazioni che si trasferiscono e vivono alle latitudini più
basse
Altri studi evidenziano una stretta correlazione tra bassi livelli di 25(OH)D e rischio di sviluppare la
SM e come il rischio di sviluppare la SM diminuisce significativamente all’aumentare dei livelli di
25(OH)D
La supplementazione di vitamina D potrebbe
avere effetti positivi sul rischio di sclerosi
multipla

29. Multiple sclerosis continues to be a challenging and disabling condition but there is now
greater understanding of the underlying genetic and environmental factors that drive
the condition, including low vitamin D levels, cigarette smoking, and obesity.
Early and accurate diagnosis is crucial …..
……Careful consideration is required when choosing the correct treatment, balancing the
side-effect profile with efficacy and escalating as clinically appropriate. This move towards
more personalised medicine is supported by a clinical guideline published in 2018.
Finally, a comprehensive management programme is strongly recommended for all patients
with multiple sclerosis, enhancing health-related quality of life through advocating
wellness, addressing aggravating factors, and managing comorbidities. The greatest
remaining challenge for multiple sclerosis is the development of treatments incorporating
neuroprotection and remyelination to treat and ultimately prevent the disabling,
progressive forms of the condition.

32. Serum Vitamin D and the Risk of Parkinson
Disease - Archives of Neurology, 2010
- Pesenza recettori VDR e di idrossilasi nella substantia nigra
Durante i 30 anni di osservazione, sono stati riportati 50 casi di Morbo di Parkinson.
I pazienti con valori di 25(OH)D di almeno 50 nmoli/L presentavano un rischio di
sviluppare il Morbo di Parkinson < 65% rispetto a quelli con valori più bassi di 25 nmoli/L.
Maggior rischio di sviluppare il Morbo di Parkinson nei
soggetti con carenza di vitamina D e suo coinvolgimento
nei meccanismi fisiopatogenetici
Vit D stimola la produzione di fattori
neurotrofici (GDNF) nella substanzia nigra
Stimola difese da stress ossidativo
attraverso NRF2

33. Vitam Horm. 2016;100:273-97. doi:
10.1016/bs.vh.2015.10.007. Epub 2015 Dec 17.
“In a unilateral model of Parkinson's
disease, vitamin D can not only reduce
the extent of denervation, but that this is
also reflected in functional benefit to the
animals”

35. Association between low serum 25-hydroxy-vitamin D and depression in a large sample of healthy adults:
the Cooper Center Longitudinal StudyMayo Clinic Proceedings, 2011
La carenza di vitamina D è correlata allo
sviluppo di depressione
Livelli più alti di vitamina D erano associati ad un rischio minore di
depressione, al contrario, invece, di stati carenziali che sono risultati
associati a maggiore probabilità di depressione, soprattutto nei
soggetti che in passato avevano già sofferto di tale malattia.
Ai pazienti coinvolti veniva somministrato un questionario per
valutare una possibile storia precedente di depressione e venivano
valutati i seguenti parametri:
• livelli sierici di 25(OH)D
•sintomi depressivi, misurati mediante indice di depressione CES-D
(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale;

36. La ketamina inibisce
NMDAR
La scopolamina inibisce
Recettori M1 che guidano
Il pathway InsP3/Ca2+

38. Un sottoespressione di VDR nelle cellule ippocampali
è stata dimostrata in pazienti con M. di Alzheimer.
In modelli animali si è dimostrata un aumento della
densità dei neuroni ippocampali.
Si è inoltre dimostrata la relazione tra ipovitaminosi D
e rallentamento della velocità di conduzione nervosa.
La carenza di vitamina D è correlata al declino
della fuzione cognitiva e alla demenza

39. Correlazione tra bassi valori di 1,25(OH) Vit. D e AD
Identificazione di polimorfismi del VDR correlati alla patologia
- BamI - TaqI +ApaI ?Foq1 ?BsmI
Ridotta reattività astrocitica
Migliorata attivazione microgliale nel cortex frontale
Promozione di Vit D de,,a Glutatione reduttasi e Glutammina/cisteina ligasi
Vit. D e Alzheimer’s disease (Mar 2018)

41. App
BDNFPten
Apo E
Rage
Klotho
Rage
Pten
RyR
RyR
App
NEUROTOSSICITA’ NEUROPROTEZIONE

42. Interazioni tra VDR e Erαβ potrebbero spiegare
le differenze di genere nelle attività di Vit.D

43. Per comprendere i
meccanismi
fisiopatologici delle
carenze nutrizionali e
delle loro
conseguenze bisogna
conoscere
le basi anatomiche e
biochimiche del
processo digestivo

44. Vitamina D
Biodisponibilità
La forma attualmente consigliata da tutte le linee guida
mondiali per somministrare Vitamina D è il colecalciferolo:
- Problemi di assorbimento nei celiaci, pazienti bariatrici
- Si assorbe meglio in presenza di grassi (pasto)
- Le concentrazioni di vit D attiva dipendeno da:
- Disponibilità dei precursori inattivi (colesterolo,
colecalciferolo, 25(OH)colecalciferolo
- Attività di altri ormoni (PTH, Calcitonina, tiroidei
- Polimorfismi VDR
- Polimorfismi della Vit D binding protein
- Capacità individuale di idrossilazione extrarenale

45. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D.
EFSA Journal 2012;10(7):2813. [45 pp.] doi:10.2903/j.efsa.2012.2813. Available online: www.efsa.europa.eu/efsajournal
Scientific Opinion on the Tolerable Upper
Intake Level of vitamin D1
EFSA Panel on Dietetic Products,
Nutrition and Allergies (NDA)
In two studies in men, intakes between 234 and 275 μg/day were not associated with
hypercalcaemia, and a no observed adverse effect level (NOAEL) of 250 μg/day was established
Upper Intake Level of vitamin D
μg U.I.
Infants (0-1) 25 μg 1.000
Children (1-10) 50 μg 2.000
Adolescents (11-17) 100 μg 4.000
Adults 100 μg 4.000
Pregnant women 100 μg 4.000

46. Effetti della supplementazione di Vit. D
sui livelli di 25(OH)D

48. http://www.reumatismo.org/index.php/reuma/article/viewFile/reumatismo.2011.129/510

49. http://www.pacinimedicina.it/wp-
content/uploads/vitaminaD_brandi_michieliDM.pdf http://www.efsa.europa.eu/it/efsajourna
l/pub/2813

51. JAMA April17,2018 Volume319,Number15
265 studi clinici Esclusi per varie ragioni
13 studi clinici Inclusi per endpoint Vit.D
Dosaggi studiati molto bassi
(300UI, 400UI 1000UI)

52. Vitamina D
Trattamento farmacologico degli stati carenziali
Il trattamento farmacologico degli stati carenziali viene
fatto con un CARICO + APPORTO DI MANTENIMENTO
CARICO: Il carico viene fatto con fiale orali o
intramuscolo da 25.00-100.000 UI/a settimana per 4-6
settimane
MANTENIMENTO: Il mantenimento viene effettuato con
una somministrazione orale di 2.000-10.000 U.I./ giorno fino
alla normalizzazione dei valori (che può richiedere alcuni
mesi). Poi si passa alla normale integrazione.

53. Vitamina D
Controindicazioni
La vitamina D, sia come integrazione che come
trattamento farmacologico, è controindicata:
- Negli iperparatiroidismi
- Ipersensibilità al colecalciferolo o a uno qualsiasi degli
eccipienti
- Ipercalcemia, ipercalciuria
- Calcolosi renale, nefrolitiasi, nefrocalcinosi
- Insufficienza renale moderata o severa
Attenzione nelle sarcoidosi.
LA VITAMINA D NON E’ CONTROINDICATA IN GRAVIDANZA

54. La Vit. D è un
ormone neurosteroide che modula:
• Sviluppo SNC
• Neurotrasmissione
• Neuroprotezione
– Accumulo di Aβ,τ
– Difesa da stress ossidativo
– Funzionalità vascolare
• Risposta immunitaria e infiammazione
– Modulazione neuroinfiammazione
– Modulazione delle vie del dolore
• Eccitotossicità calcio mediata
La vit. D ha certamente un ruolo preventivo e
terapeutico in molte patologie neurologiche a
fronte di elevata sicurezza d’uso e tollerabilità

55. Contatti: msal37@gmail.com +39 3663461468
https://www.linkedin.com/in/mauriziosalamone
http://www.slideshare.net/Maurizio37
https://www.facebook.com/maurizio.salamone
Maurizio Salamone, biologo
Direttore Scientifico - Metagenics Italia srl.
Società Internazionale di Neuropsicocardiologia
Disclaimer:
Maurizio Salamone è dipendente di Metagenics Italia