Parte 1- Princípios da dor e analgesia; Dor e nocicepção; Tipos de dor; Sinalização celular na via nociceptiva: TRPV1; Bradicinina; Prostaglandinas; Outros mediadores; Transmissão da dor; Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios descendentes; Mediadores da via nociceptiva; Modulação da via nociceptiva Parte 2 – Dor neuropática; Dor neuropática; Desenvolvimento da Dor neuropática; Alterações fisiopatológicas; Tratamento da dor neuropática: Opioides; Antiepilépticos; Anestésicos locais; Antidepressivos tricíclicos. Parte 3 – Dor inflamatória; Sinais cardinais da inflamação; Resposta imune inata; Ação sobre os neurônios nociceptivos; Produção de eicosanoides; Isoformas da cicloxigenases e suas funções teciduais; Ações farmacológicas dos AINES Efeitos colaterais;Fármacos.

1. AULA DE FARMACOLOGIA: ANALGÉSICOS PARA DOR
NEUROPÁTICA E DOR INFLAMATÓRIA
Faculdade de Medicina - UFG
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br

2. Roteiro – Analgésicos para dor neuropática e inflamatória
Parte 2 – Dor neuropática
•Dor neuropática;
•Desenvolvimento da Dor neuropática;
•Alterações fisiopatológicas;
•Tratamento da dor neuropática:
-Opioides;
-Antiepilépticos;
-Anestésicos locais;
-Antidepressivos tricíclicos.
Parte 3 – Dor inflamatória
•Sinais cardinais da inflamação;
•Resposta imune inata;
•Ação sobre os neurônios nociceptivos;
•Produção de eicosanoides;
•Isoformas da cicloxigenases e suas funções
teciduais
•Ações farmacológicas dos AINES
•Efeitos colaterais;
•Fármacos
Parte 1- Princípios da dor e analgesia
•Dor e nocicepção;
•Tipos de dor;
•Sinalização celular na via nociceptiva:
-TRPV1;
-Bradicinina;
-Prostaglandinas;
-Outros mediadores.
•Transmissão da dor;
•Transmissão da dor para os centros
superiores e controles inibitórios
descendentes;
•Mediadores da via nociceptiva;
•Modulação da via nociceptiva

3. Princípios da dor e analgesia

4. Dor
A dor é uma experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou relacionada
a lesão real ou potencial dos tecidos. A dor é subjetiva, logo, cada indivíduo aprende a
utilizar esse termo através das suas experiências anteriores.

5. Dor e nocicepção
A nocicepção é o mecanismo pelo qual estímulos periféricos nocivos são transmitidos
ao sistema nervoso central. A dor pode nem sempre estar associada à nocicepção.
As terminações nervosas periféricas nociceptivas respondem a estímulos nocivos como:
•Mecânicos: Lesão do tecido.
•Térmicos: Temperaturas superiores à 42°C e inferiores à 16°C.
•Químicos: ↓ pH, Cininas e ↑ ATP.

6. Sinalização celular na via nociceptiva – TRPV1
Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes
são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides.
O receptor vaniloide TRPV1 responde ao calor nocivo, bem como agonistas semelhantes à
capsaicina. Este receptor é um canal iônico, que uma vez ativado, permite o influxo de Na+
e
Ca2+
e outros cátions para célula, causando a despolarização da membrana e o potencial de ação.

7. Sinalização celular na via nociceptiva – Bradicinina
Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes
são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides.
A bradicinina é um peptídeo produzido após uma lesão tecidual pela clivagem proteolítica do
cininogênio pela enzima calidreína (Sistema Calicreína-Cinina). A bradicinina atua sobre os
receptores B2 dos neurônios e ativam a proteína quinase C (PKCe), que potencializa TRPV1.

8. Sinalização celular na via nociceptiva – Prostaglandinas
Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes
são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides.
As prostaglandinas intensificam a ação de outros mediadores químicos, como a 5-HT e a
bradicinina. Elas são produzidas e liberadas durante processos inflamatórios. Exp.: PGE2 atua
sobre receptores EP1, que aumenta atividade de PKA, e assim, a condutância de canais de

9. Sinalização celular na via nociceptiva – Outros mediadores
Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes
são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides.
Outros mediadores importante são: o ATP, que atua sobre receptores P2X (Canais de Ca2+
).
Prótons (H+
), que ativa os canais iônicos sensíveis a ácidos, podendo causar despolarização e
facilitar a ação de TRPV1. E a serotonina (5-HT) e a histamina, que são produzidas durante a
inflamação.

10. Mediadores da via nociceptiva
Os neurônios nociceptivos liberam glutamato (resposta rápida) e vários neuropeptídeos
(resposta lenta), como por exemplo a substância P, que modulam a resposta a dor.

11. Transmissão da dor
A transmissão da dor é feito por diferentes tipos de axônios primários:
Fibras A-δ: São fibras mielínicas presentes na pele e músculos. Transmitem sinais rápidos,
agudos e bem localizados, respondendo a estímulos de dor e temperatura.
Fibras C: São fibras amielínicas presentes nos músculos, mesentério e vísceras. Conduzem o
sinal da dor mais lentamente e de maneira difusa. Respondem estímulos mecânicos intensos e
irritantes químicos.

12. Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios
descendentes
(5-HT, encefalinas).

13. Dor neuropática

14. Dor neuropática
Dor neuropática é uma dor crônica causada por consequência direta de lesão
dos nervos ou neurônios da via nociceptiva e estão associados a interrupção da
bainha de mielina tanto no sistema nervoso periférico quanto no SNC.
Estas dores apresentam hiperalgesia e alodinia e estão associadas com
parestesia (formigamentos e agulhamentos) ou disestesia (queimação).
São exemplos de dor neuropática:
1- Neuralgia do trigêmeo;
2- Neuropatia diabética;
3- Neuralgia pós-operatória;
4- Dor do membro fantasma.

15. Desenvolvimento da Dor neuropática
Após uma lesão no nervo, as fibras lesionadas liberam glutamato, CGRP, substância P,
bradicinina e óxido nítrico que promovem hiperalgesia. Macrófagos e células de Schwann
produzem metaloproteases que degradam a barreira hematoencefálica.
A invasão de monócitos e linfócitos T provocam a liberação de quimiocinas que potencializam a
inflamação. Neste contexto inflamatório são produzidos prostaglandinas e citocinas que
sensibilizam o nervo e causam neuromodulação.

16. Aumento da atividade ectópica espontânea dos
neurônios nociceptivos, ou seja, aumento da
excitabilidade.
Algumas alterações associadas aos nervos lesionados
da dor neuropática:
1) Aumento da expressão de canais de sódio Nav1.3 e
Nav1.8;
2) Aumento da expressão de nociceptores (TRPV1,
TRPV3, TRPM8);
3) Aumento da expressão de canais de cálcio voltagem
dependentes (α2δ1 e α2δ2);
4) Aumento da expressão de receptores α1-
adrenérgicos (↑↑↑ resposta à NA).
5) Redução da sinalização gabaérgica.
Alterações fisiopatológicas

17. Tratamento da dor neuropática

18. Os antiepilépticos são eficazes contra a dor neuropática por reduzirem a excitabilidade dos
neurônios e bloquearem a transmissão de sinais para o SNC.
Tratamento da dor neuropática: Antiepilépticos
A Gabapentina e pregabalina são agentes
antiepilépticos que se ligam as subunidades α2δ1 e
α2δ2 de canais de cálcio voltagem dependentes dos
nervos periféricos e reduzem a transmissão neuronal.
Atualmente, são mais usados como analgésico do que
como antiepilépticos.
A cabarmazepina é outro antiepiléptico usado na
neuralgia do trigêmeo, porém não há evidências que
combata outros tipos de dor neuropática. A
carbamazepina atua sobre canais de sódio voltagem
dependentes (Nav 1.8, Nav 1.3 e Nav1.7) e bloqueia
a transmissão do sinal de dor.
Outros agentes como ácido valproico, lamotrigina,
oxcarbazepina e topiramato também podem ser
usados.
Gabapentina e
pregabalina
cabarmazepina

19. Tratamento da dor neuropática: Antidepressivos tricíclicos
Vários antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina, nortriptilina e desipramina) que
bloqueiam da captação da noradrenalina no SNC, fornecem um benefício terapêutico para dor
neuropática. Apresentam boa eficácia.
Eles agem em uma via noradrenérgica que surge no locus coeruleus, a qual apresenta um efeito
inibitório semelhante a transmissão inibitória no corno dorsal. Na via inibitória, o alívio da dor
está associado a ativação de receptores α2.

20. Tratamento da dor neuropática: Opioides
Os opioides são menos eficazes contra a dor neuropática. Eles podem ser eficazes quando usados
em regimes terapêuticos específicos, com doses mais elevadas e se os efeitos colaterais puderem
ser tolerados.
Os receptores opioides são receptores
acoplados a proteína Gi/Go.
A ativação destes receptores geram a abertura
de canais de potássio (causando
hiperpolarização dos neurônios) e inibem
canais de cálcio (reduzindo a liberação de
neurotransmissores). Além disso, eles inibem
adenilato ciclase e ativam a via de MAP kinase.
Os opioides mais usados para dor neuropática
são: morfina, levorfanol, oxicodona e
tramadol.

21. Tratamento da dor neuropática: Anestésicos locais
A lidocaína (bloqueador rápido dos canais de sódio) pode proporcionar alívio quando aplicada
topicamente ou administrada por via intravenosa.
Atua bloqueando descargas espontâneas de terminações nervosas lesadas, porém seus
mecanismos analgésicos na dor neuropática ainda são incertos.

22. Tratamento da dor neuropática: Antiepilépticos

23. Inflamação

24. Sinais cardinais da inflamação
A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do
organismo de desencadear uma resposta inflamatória, é fundamental à sobrevivência, em vista
dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta
inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente

25. Resposta imune inata

26. Ação sobre os neurônios nociceptivos

27. Exemplo: Bradicinina e prostaglandinas
Diferentes mediadores químicos atuam sinergicamente em para produzir o sinal de dor. Um
exemplo importante é a interação entre a bradicinina e as prostaglandinas.
Preparação de nervo ciático de rato. Exposição a bradicinina e prostaglandina E2 (PGE2). A
aplicação de bradicina não aumenta significativamente a intensidade do sinal, tampouco a
aplicação de PGE2. A aplicação de bradicina após a PGE2 causou um aumento na intensidade de
sinal (amplitude de CAP), o que mostra o papel as prostaglandinas nos mecanismos da dor.

28. Produção de eicosanóides

29. Produção de eicosanóides

30. Eicosanóides

31. Isoformas da cicloxigenase

32. Função das cicloxigenases nos tecidos

33. Anti-inflamatórios não esteroides (AINES)

34. Resumo

35. AINEs
O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição das enzimas cicloxigenases.
Esta inibição reduz a quebra do ácido araquidônico em prostaglandinas por células
inflamatórias. Os três principais efeitos destas drogas são:
Ação anti-inflamatória: Efeito associado à diminuição da PGE2 e prostaciclina na
região lesionada, o que reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. Não trata a
fonte da lesão.
Efeito analgésico: Efeito associado à diminuição sensibilização das terminações
nervosas nociceptivas por mediadores inflamatórios, tais como PGE2, bradicinina e 5-
HT. Alívio da dor de cabeça é provavelmente um resultado da diminuição da
vasodilatação mediada por prostaglandinas.
Efeito antipirético: O aumento de interleucina-1 no sangue gera o aumento da
produção de prostaglandinas no SNC (hipotálamo), levando ao aumento do ponto de
controle temperatura e causando febre. Os AINEs agem no SNC reduzindo PGE2.

36. Fármacos

37. Aspirina
A aspirina (ácido acetilsalicilico) é o mais antigo AINE no mercado. Atua por inativação
irreversível tanto das ciclxigenases (COX) -1 e COX-2.
Para além das suas ações analgésicas e anti-inflamatórias, aspirina inibe a agregação de
plaquetas, e atualmente é usado na terapia de doenças cardiovasculares. É administrado por via
oral, e é rapidamente absorvido; 75% é metabolizado no fígado; Tempo de meia vida de 4 horas.

38. Paracetamol
Paracetamol é a principal analgésico de venda livre. Apresenta efeitos analgésicos e
antipirético fortes, porém apresenta poucos efeitos anti-inflamatórios.
Estudos sugerem que este perfil farmacológico peculiar se deve a atuação do
paracetamol no SNC, especificamente em um subtipo de cicloxigenases (COX3).
É administrado oralmente e metabolizado no fígado (semi-vida de 2-4 h). Em doses
tóxicas pode causar náuseas e vómitos e (lesão hepática potencialmente fatal após
24-48 h).

39. Derivados de ácidos propiônicos

40. Oxicans
A maioria das oxicans são inibidores não seletivos das enzimas cicloxigenase (COX).
A exceção é a meloxicam, com uma leve preferência (10:1) por COX-2 (baixas doses).
1- Tem menores efeitos no GI do que o AAS;
2- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório;
3- Usados na artrite reumatoide e osteoartrite;
4- Usados em distúrbios musculoesqueléticos agudos;

41. Coxibes
Os coxibes são inibidores seletivos da enzima COX-2. Sua seletividade para COX-2
reduz o risco de úlcera péptica, e é a principal característica do celecoxib, rofecoxib e
outros membros desta classe de drogas.
1- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório;
2- Apresentam menos efeitos no TGI.
3- Contraindicados para pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca ou
problemas de coagulação. Utilizados para tratamentos curtos e períodos pós-

42. Coxibes
COX-2
Vasodilatação (Ação renal)
Inibição da agregação plaquetária
COX-1
Efeitos vaso oclusivos
(Endotélio)
Agregação plaquetária
Proteção da mucosa gástrica

43. Efeitos colaterais

44. Efeitos colaterais: TGI
Os efeitos indesejados dos AINEs no TGI estão principalmente associados à inibição da enzima
constitutiva COX-1. A causa é a supressão de prostaglandinas gastroprotetoras na mucosa
gástrica.
Outros efeitos gastrointestinais associados ao uso crônico: Dispepsia, náuseas, vômitos, danos
gástrico-intestinal e risco de hemorragias (pode ser fatal).
No estômago: PGE2 e PGI2, ↓↓↓HCl, ↓↓↓pepsina, ↑↑↑HCO3, ↑↑↑Muco.

45. Efeitos colaterais: Função Renal
As prostaglandinas PGE2 e PGI2 são produzidas constitutivamente nos rins e promovem um
efeito vasodilatador compensatório em resposta a noradrenalina e a angiotensina II.
Em pacientes com função hepática comprometida podem causar uma Insuficiência renal
reversível.
Em pacientes que fazem uso contínuo de altas doses de AINEs por um longo tempo podem
causar a “nefropatia associada a analgésicos”. É frequentemente irreversível.

46. Efeitos colaterais: Sistema Cardiovascular
O uso prolongado de AINEs, principalmente os inibidores seletivos de COX-2
(“Coxibes”), pode causar hipertensão arterial e predispor os pacientes a efeitos
adversos como AVC e infarto do miocárdio devido ao aumento da agregação
plaquetária.
Os efeitos trombolíticos dos “Coxibes” estão associados ao desequilíbrio da função de
COX-1 e COX-2. A isoforma constitutiva causa agregação plaquetária e a isoforma
induzida inibe este processo. O uso de coxibes favorece a função de COX-1 levando
a formação de trombos

47. Efeitos colaterais
Outros efeitos:
1- Reações cutâneas;
2- Broncoespamos (Asmáticos sensíveis a aspirinas);
3- Distúrbios hepáticos;
4- Depressão da medula óssea.

48. Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br