La conduzione del nervo surale dorsale in pazienti con carenza di vitamina B1...
Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatrica.
1. Vol. 41 • N. 162 Aprile-Giugno 2011
nefroLoGIA (a cura di Alberto Edefonti)
“Cosa resterà di questi anni…?”: un’analisi selettiva della letteratura
nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009
Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatrica
Difetti del riassorbimento tubulare del sodio e del magnesio
dermAtoLoGIA (a cura di Carlo Gelmetti)
Novità in dermatologia pediatrica: patogenesi e terapia
Tessuti per l’abbigliamento e per il trattamento di condizioni dermatologiche
Emangioma infantile e la rivoluzione del propranololo
frontIere (a cura di Antonio Cao, Luigi D. Notarangelo, Achille Iolascon)
Le origini precoci della salute e della malattia: una nuova sfida per i pediatri
Pacini
EditorE
MEdicina
Periodico trimestrale POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA
Aut. Trib. di Milano n. 130 del 17/03/1971 - Stampa a tariffa ridotta - tassa pagata - Aut. Dirpostel Pisa n. 1/36131/4/1 del 10/09/1993 - Taxe perçue - Italia
3. INDICE numero 162 Aprile-Giugno 2011
EDITORIALI
Pierpaolo Mastroiacovo .......................................................................................................................................................................... 55
Generoso Andria ..................................................................................................................................................................................... 56
NEfROLOGIA (a cura di Alberto Edefonti)
“Cosa resterà di questi anni…?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009
Antonio Mastrangelo, Mirco Belingheri, Alberto Edefonti ....................................................................................................................... 57
Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatrica
Alberto Magnasco, Gianluca Caridi, Francesco Perfumo, Gian Marco Ghiggeri ...................................................................................... 66
Difetti del riassorbimento tubulare del sodio e del magnesio
Francesco Emma, Giacomo Di Zazzo, Chiara Amoruso, Alberto Bettinelli............................................................................................... 75
DERMATOLOGIA (a cura di Carlo Gelmetti)
Novità in dermatologia pediatrica patogenesi e terapia
Lucia Restano, Stefano Cambiaghi, Carlo Gelmetti................................................................................................................................. 83
Tessuti per l’abbigliamento e per il trattamento di condizioni dermatologiche
Annalisa Patrizi, Iria Neri, Beatrice Raone .............................................................................................................................................. 91
Emangioma infantile e la rivoluzione del propranololo
Ernesto Bonifazi, Antonella Milano, Valeria Colonna ............................................................................................................................... 95
fRONTIERE (a cura di Antonio Cao, Luigi D. Notarangelo, Achille Iolascon)
Le origini precoci della salute e della malattia: una nuova sfida per i pediatri
Umberto Simeoni, Isabelle Grandvuillemin, Christophe Buffat ............................................................................................................. 102
4. Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 55 EDItoRIALE
Editoriale
Passo la mano, solo la mano, non la mente né il cuore. Dieci anni nel ruolo di coordinatore della Direzione di Prospettive in
Pediatria lasciano tracce indelebili. Ci tengo innanzitutto a sottolineare il mio ruolo in Prospettive in Pediatria negli ultimi anni:
coordinatore della Direzione e non Direttore, vorrei aggiungere semplice Direttore. Coordinare la Direzione, composta non solo
dai fondatori della Rivista (di riconosciuta eccellenza), ma anche da un gruppo di uomini (e per un periodo di tempo da una
donna) di indiscusso calibro scientifico ed umano, senza alcun dubbio ha realizzato un’esperienza molto più ricca per me e,
non ho dubbi, anche più produttiva per la Rivista stessa. Potrei anche disquisire sulla generalizzabilità della formula, su quanto
una Direzione composta da più persone e da un Comitato di Redazione, piuttosto che un Direttore (uno solo) e un Comitato di
Redazione sia oggigiorno più efficace per qualsiasi rivista. Dal mio punto di vista coordinare la Direzione, ha significato essere
in continuo contatto con personaggi straordinari il cui unico scopo è stato adoperarsi affinché la Rivista fosse davvero indipen-
dente da tutto e da tutti ed avesse come solo obiettivo la qualità dell’aggiornamento fornito e il massimo rispetto per i lettori.
Ci sono stati ritardi, è vero, e anche articoli che non hanno soddisfatto del tutto i lettori, ma lo sforzo di mantenere elevata la
qualità è sempre stato notevole e disinteressato.
Passo la mano dicevo, alla persona a mio parere più dotata di qualità umane, scientifiche ed organizzative che oggi la Pediatria
italiana possa esprimere. Non è una dichiarazione di amicizia, ma un’opinione (purtroppo non posso produrre una prova scien-
tifica, ma quasi …) di cui sono profondamente convinto per aver lavorato gomito a gomito non solo nella realizzazione della
Rivista, ma anche nelle attività collaterali, come le indimenticabili e innovative “Giornate Giovani di Prospettive in Pediatria” (ove
gli unici veri protagonisti erano gli specializzandi e tutto si svolgeva “francescanamente”) o in altre attività (es.: la fondazione
della Società Italiana Malattie Genetiche Pediatriche e Disabilità Congenite – SIMGePeD). Questo passaggio di mano non può
che rappresentare ulteriore orgoglio per me e ulteriore attaccamento alla Rivista, per gli sviluppi futuri che potrà avere. Una
frase, almeno una, va spesa in questo mio commiato, per sottolineare l’audacia, la fiducia e la volontà (appellarsi all’intelligenza
sarebbe un atto di superbia) della Presidenza e del Comitato Direttivo della Società Italiana di Pediatria, passata e presente (in
particolare Pasquale Di Pietro e Gianni Bona prima, Alberto Ugazio e Giovanni Corsello poi), per aver voluto rendere Prospetti-
ve in Pediatria un prodotto fruibile per tutti i pediatri italiani. Tale operazione, così come sarà condotta, con idee innovative e
tecnologie moderne dal nuovo Direttore, ha tutte le carte in regola per incidere significativamente sulla crescita culturale dei
pediatri italiani dei prossimi anni. Ed infine, ma non ultimo in ordine di importanza, grazie a tutti i lettori, senza di essi e senza
il loro desiderio di aggiornamento, semplicemente, una Rivista come Prospettive in Pediatria non esisterebbe.
Pierpaolo Mastroiacovo
55
5. Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 56
Gennaio-Marzo 2011 • Vol. 41 • N. 161 • Pp. xx-xx oNCoLoGIA
EDItoRIALE
Editoriale
Sono molto grato al Presidente e al Consiglio direttivo della Società Italiana di Pediatria per l’onore che hanno voluto farmi con
la nomina a direttore di Prospettive in Pediatria. Li ringrazio anche, perché questa nomina mi ha consentito di andare con la
memoria a molti anni addietro, quando, ancora giovane pediatra, cercavo punti di riferimento per la mia formazione. Ricono-
sco oggi il ruolo fondamentale svolto appunto dalla lettura di Prospettive in Pediatria, accanto a quello di figure carismatiche
di pediatri e ricercatori che ho avuto la fortuna di incontrare nella mia vita, sia in Italia che all’estero. In realtà la Rivista non
ha solo arricchito in maniera aggiornata e autorevole il mio bagaglio di conoscenze in campo medico, ma soprattutto mi ha
fatto entrare in contatto con un gruppo di pediatri italiani, che è stato per me un modello a cui riferirmi sul piano personale,
scientifico e professionale. Per questi motivi sono naturalmente molto felice di poter contribuire, sperando di essere all’altezza,
alla continuazione di un’esperienza culturale, ma anche umana, col gruppo della Direzione e della Redazione di Prospettive in
Pediatria, di cui fanno ancora fortunatamente parte maestri della pediatria italiana, come Fabio Sereni, Antonio Cao e Salvatore
Auricchio.
Desidero, poi, rivolgere un grazie particolare all’amico Pierpaolo Mastroiacovo che per circa 10 anni ha coordinato con grande
impegno e intelligenza i Comitati di Direzione e di Redazione della Rivista e l’ha traghettata con successo nel gruppo editoriale
della Società Italiana di Pediatria.
Mi auguro che i lettori storici e i nuovi lettori di Prospettive in Pediatria trovino la voglia di collaborare con idee, suggerimenti
e contributi a mantenere viva e interessante la Rivista, rendendola uno strumento utile e qualificato per l’aggiornamento e la
formazione delle vecchie e, soprattutto, delle nuove generazioni di pediatri italiani.
Generoso Andria
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6. Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 57-65 NEFRoLoGIA
“Cosa resterà di questi anni…?”:
un’analisi selettiva della letteratura nefrologica
pediatrica dal 2007 al 2009
Antonio Mastrangelo, Mirco Belingheri, Alberto Edefonti
U.O. Complessa di Nefrologia e Dialisi Pediatrica, Clinica Pediatrica De Marchi, Fondazione IRCCS Ca’ Granda,
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Riassunto
È cresciuta in questi anni la consapevolezza che alterazioni dello sviluppo, in epoca fetale e post-natale, tali da condizionare basso peso alla nascita, possa-
no determinare, con meccanismo epigenetico, ipertensione arteriosa, riduzione del filtrato glomerulare e malattia cardio-vascolare che possono iniziare in
età pediatrica, ma si manifestano soprattutto nell’età adulta. Da questo punto di vista, la prevenzione attuata dall’ostetrico, dal neonatologo e dal pediatra
assume un ruolo determinante per la salute delle future generazioni.
L’analisi genetica si dimostra sempre più necessaria per la diagnosi ed il conseguente trattamento di diverse patologie, quali, ad esempio, la sindrome
emolitico-uremica, la sindrome nefrosica cortico-resistente, le ciliopatie e le tubulopatie. Sono stati proposti nuovi schemi di classificazione di tali malattie
basati sul dato genetico. In particolare, la diagnosi differenziale su base genetica della sindrome nefrosica e delle tubulopatie trova spazio nei due articoli
dedicati di questo numero della rivista.
Sulla falsariga di quanto avvenuto nei primi anni 2000 per la malattia renale cronica (CKD), sono stati proposti nuovi criteri di diagnosi e di stadiazione
dell’insufficienza renale acuta, ora identificata come Acute Kidney Injury (AKI). La classificazione delle varie fasi di AKI è di grande aiuto al pediatra nell’iden-
tificare precocemente i soggetti che necessitano di intervento terapeutico. Sono stati, inoltre, proposti nella pratica clinica nuovi biomarker, più sensibili,
per la diagnosi precoce di questa condizione.
La gestione dei pazienti pediatrici con malattia renale cronica (CKD), i cui stadi iniziali (CKD 1 e 2) sono spesso osservati dal pediatra di libera scelta ed
ospedaliero, è stata resa più precisa grazie all’identificazione dei fattori prognostici di progressione dell’insufficienza renale cronica e delle complicanze, in
particolare ipertensive e cardio-vascolari. Inoltre, per la definizione di CKD nel suo stadio precoce (CKD 1) diventa critico utilizzare formule che diano una
stima accurata della filtrazione glomerulare (GFR) a partire da semplici esami di laboratorio e dati biometrici. Recentemente, formule conosciute, come
quelle di Schwartz e quelle basate sul dosaggio serico di molecole come la cistatina C, hanno subito delle modifiche che le hanno rese più precise, ma in
alcuni casi anche più complesse e quindi meno utilizzabili nella pratica clinica.
Summary
Changes occurring during the critical phase of fetal and post-natal growth may determine, by epigenetic mechanisms, hypertension, low glomerular filtra-
tion rate and early onset of cardiovascular disease: prevention towards the factors leading to growth alteration by obstetrician, neonatologist and pediatri-
cian plays therefore an important role for the health of future generations.
Genetic analysis is now essential for the diagnosis and subsequent treatment of various diseases such as hemolytic-uremic syndrome, steroid-resistant
nephrotic syndrome, ciliopathies and tubulopathies. New classifications for these nephropathies, based on genetic analysis, have also been proposed. A
genetically based differential diagnosis of nephrotic syndrome and tubulopathies are specifically discussed in two dedicated chapters of this journal.
Similarly to what happened in the early 2000s for chronic kidney disease (CKD), new diagnostic and staging criteria of acute renal failure, now identified as
Acute Kidney Injury (AKI), have been, recently, proposed. The new classification is very helpful to the pediatrician in order to identify patients who require
early therapeutic intervention. More sensitive new biomarkers, for early diagnosis of AKI, have also been proposed in clinical practice. As regards chronic
kidney disease, the identification of the early stage of CKD in large pediatric population with kidney and urinary tract diseases by an accurate estimation
of glomerular filtration rate by simple laboratory tests and anthropometrics parameters, has become critical to prevent the progression of the disease. At
this purpose, Schwartz and Cystatin C-based formulas have undergone major changes which guarantee on one side more accuracy but, on the other side,
make their use more complex and less user-friendly for the clinician.
Metodologia della ricerca bibliografica dialitici e trapiantologici, in quanto considerati troppo specialistici
per il pediatra di 1° e 2° livello. Questi argomenti principali sono stati
L’articolo fa seguito alla precedente revisione della letteratura nefro-
oggetto di una ricerca bibliografica su PubMed, utilizzando come
logica pediatrica 2003-2006, pubblicata su Prospettive in Pediatria
(Edefonti, 2006). Per quanto riguarda il triennio 2007-2009, è stata principali parole chiave le seguenti: acute kidney injury, acute re-
seguita la stessa metodologia di ricerca bibliografica. Dopo un’ampia nal failure, biomarkers, chronic kidney disease, cardio-vascular di-
discussione tra gli autori ed i colleghi nefrologi pediatri dell’U.O.C. seases, mortality, glomerular filtration rate, arterial blood pressure,
di Nefrologia e Dialisi Pediatrica di Milano, il cui confronto verteva Barker’s hypothesis, intra-uterine growth retardation, brestfeeding,
su cosa di rilevante fosse cambiato negli ultimi anni nella pratica ciliopathies, nephronophtisis, polycistic kidney disease, hemolitic
clinica, sia dal punto di vista diagnostico che da quello terapeutico, uremic syndrome. Inoltre, sono stati consultati gli editoriali delle
sono stati identificati i temi più importanti, escludendo gli argomenti seguenti riviste pediatriche e nefrologiche, alla ricerca di ulteriori
57
7. A. Mastrangelo et al.
argomenti ed articoli di attualità che potevano essere sfuggiti nel peso tra i due gemelli comporterebbe in media valori di pressione
confronto preliminare: Pediatric Nephrology, Pediatrics, Journal of arteriosa inferiori di 1.52 mmHg nel neonato di peso maggiore, ri-
Pediatrics, Journal of American Society of Nephrology, Kidney In- spetto a quello di peso minore (Huxley, 2002).
ternational, Current Opinions in Nephrology and Hypertension e Se- I meccanismi epigenetici possono intervenire non solo nel periodo
minars in Nephrology. A riprova dell’efficacia del processo, tre dei fetale, ma anche nell’epoca post-natale. L’alimentazione nei primi
cinque articoli più citati su Nephrology, Dialysis and Transplantation mesi di vita è risultata, infatti, essere determinante. Studi epide-
nel periodo 2005-2009 si riferiscono agli argomenti da noi prescelti miologici hanno evidenziato che una ridotta crescita post-natale
ed i due rimanenti concernono malattie non riscontrabili in nefrolo- da ipoalimentazione, in neonati di peso appropriato, è strettamente
gia pediatrica. legata allo sviluppo d’ipertensione nell’età adulta (Eriksson, 2007),
confermando, di fatto, che il periodo perinatale rappresenta ancora
un momento di suscettibilità allo sviluppo di malattie che si rive-
“Developmental origin of health and disease” leranno nell’età adulta. Questo dato è stato confermato anche in
e programming pressorio studi su ratti, sottoposti durante la vita fetale ad insufficienza ute-
ro-placentare (IUP). Da essi è emerso che la nefrogenesi postna-
Si tratta di uno degli aspetti conoscitivi più importanti degli ultimi
tale (evenienza fisiologica in questo animale) ed il “programming”
anni e riguarda l’origine di alcune malattie che si manifestano in età
ipertensivo possono essere modificati da manipolazioni dietetiche
adulta, quali ipertensione arteriosa (IA), malattia cardio-vascolare e
nel periodo post-natale, sia nei ratti patologici che in quelli normali
sindrome metabolica. Essa è stata ricondotta, a partire da articoli
(Bagby, 2007; Wlodek, 2007). In particolare, lo studio sperimentale
pubblicati dopo il 1988, ad un’alterazione dello sviluppo di deter-
di Wlodek ha per la prima volta evidenziato che la scarsa dotazione
minati organi a livello fetale per cause ambientali, soprattutto nu-
nefronica da sola non conduce necessariamente ad IA, in quanto
trizionali.
durante il periodo post-natale il programming pressorio può essere
L’osservazione iniziale è consistita nel riconoscimento della relazio-
modificato dall’alimentazione: si delinea così uno spazio interessan-
ne esistente tra basso peso alla nascita ed incidenti cerebrovasco-
te di prevenzione, anche nella specie umana.
lari verificatisi in età adulta (Barker, 1988). Secondo una recente
La comprensione di questi meccanismi deve portare ad un attento
revisione (Barker, 2006), all’interno di un determinato periodo critico
monitoraggio della crescita del feto e del neonato, così da garantire
dello sviluppo intrauterino, un evento lesivo comporta delle rispo-
gli apporti energetici più corretti per le loro esigenze. Una ulteriore
ste adattative permanenti su base genetica, che possono alterare semplice misura consiste nella misurazione della pressione arterio-
la struttura, il metabolismo e la crescita del rene e predisporre al sa nei bambini e nei giovani adolescenti nati di basso peso (Barker,
successivo sviluppo di IA e malattia renale cronica. 1988; Fuentes, 2002). La prevenzione attuata dall’ostetrico, dal ne-
Studi successivi hanno dimostrato che il feto, in condizioni di scarso onatologo e dal pediatra assume, quindi, un ruolo determinante per
apporto energetico, mette in atto, per sopravvivere, dei meccanismi la salute delle future generazioni.
di compenso, tra cui una riduzione dello sviluppo somatico (fenotipo
fetale “parsimonioso”). Questo adattamento si esplica mediante una
ricollocazione delle risorse energetiche, che vengono sottratte ad Nefropatie su base genetica
alcuni organi, come il rene, per garantirle ad altri, come il cervello In questi ultimi anni, l’analisi genetica si è rivelata sempre più de-
(fenomeno del trade-off). Di conseguenza, si assisterà ad un ipo- terminante per l’approccio diagnostico e, conseguentemente, tera-
sviluppo del rene nelle sue componenti funzionali (nefroni) ed un peutico di numerose malattie. Per alcune di esse, i dati emersi da
normale sviluppo del cervello (Barker, 2006). studi recenti hanno portato a nuove proposte classificative. Esem-
Recenti articoli hanno messo in luce che responsabili di queste alte- pi particolarmente rilevanti di questo nuovo approccio diagnostico
razioni sono meccanismi epigenetici, che modificano l’espressione sono la sindrome emolitico-uremica, le ciliopatie, le tubulopatie e la
del patrimonio genetico attraverso l’attivazione di regioni promoter sindrome nefrosica cortico-resistente. In particolare, la diagnostica
di geni tissutali specifici. Questi cambiamenti possono essere per- differenziale di queste ultime due patologie trova spazio nei due ar-
manenti poiché provocano alterazioni della metilazione del DNA, del- ticoli ad esse dedicati in questo numero della rivista.
la struttura degli istoni e del modellamento della cromatina (Kunes,
2009). In pratica, in situazioni di scarso apporto energetico fetale, Sindrome Emolitico-Uremica (SEU)
il riarrangiamento epigenetico farà in modo di ricollocare le cellule La SEU rappresenta, nel bambino, la causa più frequente d’insufficien-
staminali a livello del cervello, sottraendole ad organi come il rene, za renale acuta richiedente dialisi. Se ne riconoscono da tempo due
che risulterà, così, povero di nefroni (Barker, 2006). Inoltre, attraver- forme, definite tipica o atipica (SEUa) a seconda della presenza (SEU ti-
so una riduzione dell’espressione dei recettori di tipo 1 dell’angio- pica) o meno (SEUa) di prodromi diarroici. Secondo una recente revisio-
tensina a livello cerebrale ed un aumento di quelli di tipo 2 a livello ne (Noris 2009), la SEUa rappresenta circa il 10% di tutte le SEU. Solo
renale, si verificherà una riduzione stabile del flusso ematico renale, da pochissimi anni ne sono state definite le basi genetiche, che hanno
a favore di quello cerebrale (Barker, 2006). portato ad una nuova ipotesi classificativa della malattia (Tab. I).
Dopo la nascita, in un ambiente ricco di nutrienti, questo equilibrio Secondo quanto descritto da Noris, le forme secondarie a deficit dei
risulterà sfavorevole. Il neonato di basso peso andrà incontro ad una fattori di regolazione del complemento (Fig. 1) rappresentano la quo-
rapida crescita (catch up growth) che si assocerà ad iperfiltrazione ta preponderante (50-60% circa) e si manifestano con alterazioni di
glomerulare, legata all’aumento rapido della massa corporea e del tipo sia qualitativo che quantitativo (1-II.a nella Tab. I).
carico escretorio dei soluti, e IA. È stato, infatti, dimostrato che la Differenti mutazioni nella sequenza che porta all’inibizione dell’at-
prevalenza di IA in soggetti nati con peso < 3 kg è significativamente tivazione della cascata complementare (Fig. 1) sono state identifi-
superiore a quella dei soggetti nati con peso > 4 kg (Symonds 2009; cate negli ultimi anni, rappresentando il paradigma dell’evoluzione
Barker 2006). A riprova di questo fatto, è stato evidenziato, in una nell’approccio diagnostico che è avvenuta in questa ed altre malattie
metanalisi basata su studi su gemelli, che la differenza di 1 kg di renali in questo periodo (Tab. II).
58
8. “Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009
Tabella I.
Eziologia della Sindrome Emolitico-Uremica.
1) SEU da causa nota
I. SEU indotta da infezione (90% casi)
II. SEU causata da disordini del complemento
a. Genetici: Fattore H, I, B, C3, MCP (Membrane Cofactor Protein), trombomodulina
b. Acquisiti: autoanticorpi anti-Fattore H
III. SEU associata a deficit del vWF-CP ADAMTS13
a. Genetico
b. Acquisito: autoanticorpi anti-ADAMTS13
IV. SEU associata ad alterazioni del metabolismo della Cobalamina
V. SEU indotta da farmaci
2) SEU ad etiologia non nota
I. Associata a gravidanza (sindrome HELLP) o a farmaci anticoncezionali
II. Associata a patologie sistemiche
III. Genetiche non rientranti nella categoria CAUSE NOTE
La scoperta delle mutazioni genetiche descritte ha reso indispen- Il livello di conoscenze raggiunto ha, infine, permesso la pubblicazio-
sabile l’esecuzione di test genetici in ogni caso di SEU con carat- ne di linee guida sulla diagnosi ed il trattamento della SEUa, da parte
teristiche atipiche. Le nuove conoscenze fisiopatologiche hanno, del Gruppo di Studio Europeo della SEU (Ariceta, 2009).
inoltre, permesso di attuare strategie terapeutiche differenziate,
basate sull’identificazione delle diverse mutazioni responsabili Ciliopatie
della malattia. Esse consistono nella somministrazione di plasma Si tratta di un nuovo gruppo classificativo in cui sono state inserite
fresco congelato in caso di carenza dei fattori circolanti H ed I, nel malattie genetiche frequenti e note da tempo, quali ad esempio il
tentativo di fornire il fattore mancante, o nella plasmaferesi, in rene policistico e la nefronoftisi, e malattie più rare, di cui si ignora-
caso di presenza di autoanticorpi anti CFH, o ancora nell’infusione va il meccanismo fisiopatologico, come ad esempio la sindrome di
di anticorpi monoclonali anti-complemento, come recentemente Bardet-Biedl. Il fattore comune è rappresentato da alterazioni a ca-
descritto per l’eculizumab nelle forme caratterizzate da aumenta- rico del ciglio primario delle cellule, a cui vengono attribuite funzioni
ta attività della C3 convertasi (Nürnberger, 2009). Le possibilità di sensoriali rispetto a stimoli meccanici e chimici dell’ambiente circo-
trattamento della malattia primitiva sin qui descritte hanno anche stante e di trasmissione di questi messaggi verso il nucleo (Rodat-
aperto la strada alla prevenzione delle recidive sul rene trapian- Despoix, 2009). Nel rene, le ciglia primarie rilevano il flusso urinario
tato, con schemi comprendenti la somministrazione di plasma, all’interno del lume tubulare e giocano un ruolo, per ora ipotetico, nel
l’esecuzione di plasmaferesi e l’infusione di eculizumab (Larrea, riassorbimento dei soluti urinari e nella presentazione ai recettori di
2010). membrana di sostanze presenti nelle urine.
figura 1.
Regolazione della cascata complementare.
59
9. A. Mastrangelo et al.
Tabella II.
Prevalenza, tipo di alterazione e numero di mutazioni identificate a carico dei fattori del complemento correlate a SEUa (Noris, 2009; Caprioli,
2006).
Fattore del Funzione Prevalenza di Tipo di alterazione Mutazioni Trattamento
complemento mutazione della proteina identificate
Fattore H (CFH) Si lega al fattore I e degrada il C3b 40-45% Quantitative 80 Infusione di plasma
interrompendo la cascata complementare e qualitative fresco congelato
(ridotta attività)
MCP Proteina di membrana che con il fattore I 10-15% Soprattutto 20 Trapianto renale
degrada il C3b quantitative
Fattore I (CFI) Proteasi plasmatica che con CFH e MCP 4-10% Quantitative 20 Infusione di plasma
inattiva C3b e C4b e qualitative fresco congelato
(ridotta attività)
Fattore B (CFB) Elemento costitutivo della C3 convertasi 1-3% Qualitative - -
(aumentata attività)
C3 Elemento costitutivo della C3 convertasi 4-10% Qualitative - Eculizumab
(aumentata attività)
Trombomodulina (TM) Glicoproteina anticoaglulante che facilita la < 5% Qualitative 1 Eculizumab
degradazione del C3b da parte di CFH e CFI (ridotta attività)
Ciglia primarie sono presenti a livello dell’epitelio renale, dei fotore- tori del “mammalian target of rapamycin” (mTOR), come sirolimus
cettori, delle isole pancreatiche, dei colangiociti, delle cellule tiroi- ed everolimus, si sono dimostrati efficaci nel ridurre il volume delle
dee, dei neuroni, dei fibroblasti e dei condrociti. Da qui si comprende cisti con un meccanismo del tutto simile a quello descritto per l’oc-
come le ciliopatie si manifestino clinicamente con alterazioni solo treotide. La differenza tra le due categorie di farmaci sembrerebbe
apparentemente non riconducibili ad un unico meccanismo di ma- legata all’entità di questa inibizione. Gli studi finora disponibili, infat-
lattia, quali infertilità, formazione di cisti a livello pancreatico, epati- ti, hanno mostrato una differenza significativa, nei pazienti rispetto
co e renale, cecità, anomalie renali strutturali o funzionali, alterazioni ai controlli, per quanto riguarda la riduzione del volume del fegato,
neurologiche, obesità, polidattilia ed IA. mentre non è stata raggiunta la significatività statistica per quanto
riguarda la riduzione del volume renale (Torres, 2010). Al momento,
Rene policistico tuttavia, l’utilizzo di questi farmaci in età pediatrica rimane una pro-
Per quanto concerne il rene policistico (PKD), studi recenti hanno posta promettente.
suggerito un deficit funzionale delle ciglia primarie come causa dello È noto da tempo che la forma recessiva, ARPKD, 40 volte meno
sviluppo di cisti (Hildebrandt, 2005; Yoder, 2007). Potenzialmente, frequente della forma dominante, si associa a mutazioni del gene
mutazioni a carico di tutte le proteine che concorrono alla formazio- PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1), che codifica per
ne del ciglio primario nell’epitelio tubulare renale possono causare la fibrocistina/poliductina (FPC), una proteina del ciglio primario im-
PKD (policistina-1, policistina-2, polaris, cistina ed inversina) (Ro- portante nella differenziazione dei dotti collettori renali e del sistema
dat-Despoix, 2009; Deltas, 2010). Nella realtà, la forma autosomica biliare. Recentemente, è stato dimostrato che lo sviluppo di cisti nel
dominante (ADPKD), la più comune tra le ciliopatie, è associata a feto è immediatamente successivo all’inizio della filtrazione glome-
mutazioni dei geni PKD1 (policistina-1) e PKD2 (policistina-2), tra- rulare e che la mutazione della FPC, alterando il segnale di stop
smesse in eterozigosi. È necessaria, quindi, una mutazione somatica alla proliferazione delle cellule tubulari generato dal flusso urinario,
dell’allele normale per poter avviare il processo di formazione delle creerebbe il presupposto per la formazione di cisti (Fliegauf, 2007).
cisti (Rodat-Despoix, 2009). Recentemente, è stata riportata un’as- Questi dati rendono ragione del fatto che lo sviluppo di cisti renali
sociazione tra gravità della malattia e sito di mutazione del gene nell’ARPKD è molto più precoce e severo rispetto all’ADPKD, così
PKD1 (Deltas, 2010). Ciò sottolinea l’importanza attuale dell’analisi che la malattia è riconoscibile ecograficamente sin dalle prime epo-
genetica anche ai fini della prognosi, che rappresenta il quesito più che dalla vita fetale.
frequente da parte delle famiglie con uno o più membri affetti dalla
malattia. Nefronoftisi
Nell’ambito dell’ADPKD un’altra importante novità riguarda la pos- La nefronoftisi (NPH) rappresenta un gruppo eterogeneo di ma-
sibilità di inibire la formazione di nuove cisti e, quindi, di rallentare lattie renali cistiche autosomico-recessive ed è una delle cause
la progressione della malattia. Questa evidenza è emersa dall’os- più frequenti d’insufficienza renale terminale (ESRD) in bambini e
servazione di pazienti con ADPKD sottoposti a trapianto renale ed in giovani adulti (Hildebrandt, 2005). Le cisti si sviluppano prevalen-
terapia immunosoppressiva con rapamicina ed è stata confermata temente a livello della giunzione cortico-midollare e le dimensioni
da studi su roditori. Sono stati sperimentati in questi ultimi anni due renali non sono aumentate come nel rene policistico, ma nor-
farmaci: l’octreotide e la rapamicina. L’octreotide, un analogo della mali o ridotte. Come recentemente ipotizzato (Salomon, 2009),
somatostatina, inibisce la formazione di AMP ciclico, interrompen- ciò indicherebbe un maggior peso dell’apoptosi rispetto alla pro-
do il meccanismo di crescita delle cisti. Studi recenti (Peces, 2010) liferazione cellulare, contrariamente a quanto accade per la PKD.
hanno dimostrato una riduzione del volume di rene, fegato, pancreas Alle nozioni classiche, che comprendono la diversa età di esordio
ed altri organi legata ad una diminuzione della grandezza delle cisti (infantile, giovanile ed adolescenziale) e le numerose mutazioni
nei pazienti trattati con octreotide. La rapamicina e gli altri inibi- descritte a carico di 8 diversi geni per la NPH giovanile (Fig. 2) e
60
10. “Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009
figura 2.
Geni coinvolti nelle sindromi correlate alla nefronoftisi.
figura 3.
Flow chart associazione genotipo-fenotipo in caso di sospetto clinico e
di un unico gene (NPHP-2) per la forma infantile (Salomon, 2009), radiologico di NPH. I geni NPHP1 e NPHP2 devono essere analizzati in
si sono aggiunte nuove conoscenze, secondo cui le mutazioni dei prima battuta alla ricerca di mutazioni, in base all’età di esordio dell’in-
geni NPHP causerebbero non solo le alterazioni renali, ma anche sufficienza renale terminale. Gli altri geni dovranno essere analizzati
quelle oculari (retinite pigmentosa), epatiche e cerebrali (Sindro- in funzione dei sintomi extra-renali. I geni NPHP3, NPHP4, NPHP7 e
me di Joubert) (Fig. 2). Oltre a quelli sopra citati, numerosi sintomi NPHP9 non sono routinariamente analizzati a causa della loro bassa
extrarenali permettono di porre il sospetto di NPH (Simms 2009) frequenza di mutazione.
(Tab. III). A livello operativo appare, quindi, utile la flow chart pro- (ESRD: Insufficienza Renale Terminale; RP retinitis pigmentosa)
posta da Salomon, che utilizza dati clinici e analisi genetiche in
sequenza prestabilita per giungere alla diagnosi differenziale del-
le diverse forme di NPH (Fig. 3). Da insufficienza renale acuta ad acute kidney injury
L’insufficienza renale acuta (IRA) è un evento di gravità assai varia-
bile, da forme subcliniche, risolvibili con un’adeguata reidratazione,
sino a forme severe, che richiedono dialisi in ambiente di terapia
Tabella III. intensiva. Essa è classicamente definita come una brusca alterazio-
Condizioni extrarenali associate a nefronoftisi. ne della capacità del rene di regolare l’omeostasi dei liquidi e degli
Malattie oculari/retiniche elettroliti corporei, potenzialmente reversibile, associata ad un au-
mento della concentrazione serica della creatininemia. Questa defi-
Retinite pigmentosa
nizione presenta, tuttavia, limiti di genericità, legati alla mancanza di
Aprassia oculomotoria di Cogan un accordo sui criteri più idonei a valutare la caduta della funzione
Coloboma renale, a stabilire il cut-off tra funzione renale normale ed alterata e
Nistagmo a determinare una sua stadiazione.
Ptosi Per queste ragioni, il nuovo concetto di danno renale acuto (acute
kidney injury, AKI) ha sostituito la vecchia definizione di IRA (Kel-
Malattie Neurologiche
lum, 2007). L’AKI è stata suddivisa (Tab. IVa) in tre gradi di gravità
Difficoltà dell’apprendimento crescente (Risk, Injury e Failure) ed in due classi di outcome (Loss
Atassia cerebellare con ipoplasia del verme e ESRD), da cui l’acronimo RIFLE, sulla base dell’alterazione della
Ipopituitarismo diuresi e dei livelli di creatinina serica rispetto al valore basale.
Encefalocele I criteri RIFLE hanno dimostrato di possedere, nell’adulto, un’elevata
rilevanza clinica per la diagnosi, per la classificazione della gravità
Malattie epatiche
e per il monitoraggio della progressione dell’AKI, e sono in grado di
Aumento degli enzimi epatici predire in modo indipendente la durata del ricovero, i costi di ge-
Fibrosi, proliferazione dei dotti biliari stione, la morbilità renale e la mortalità acuta (Bagshaw, 2008). Nel
Malattie ossee 2007, il Network AKI ha proposto una diversa classificazione in tre
Malformazioni epifisarie stadi di gravità, introducendo alcune modifiche ai criteri RIFLE (Tab.
IVa), con lo scopo di aumentarne la sensibilità diagnostica (Metha,
Costole corte
2007). Non è ancora noto, attualmente, se esistano vantaggi pratici
Polidattilia post-assiale a favore dell’una o dell’altra classificazione (Bagshaw, 2008; Ozca-
Displasia scheletrica kar, 2009).
Altro In ambito pediatrico (Tab. IVb), è stata proposta una classificazione
Situs inversus dedicata, la pRIFLE (Akcan-Arikan, 2007), che prevede l’utilizzo della
clearance della creatinina, calcolata tramite formula di Schwartz, in-
Malformazioni cardiache
vece della sola creatininemia. Un recente studio di Plötz, eseguito su
Bonchiectasie 103 bambini ricoverati in terapia intensiva pediatrica, ha dimostrato
61
11. A. Mastrangelo et al.
Tabella IV.
Classificazione di AKI negli adulti secondo AKIN e RIFLE (a) e nei bambini secondo pRIFLE (b).
A) Adulti
RIFLE AKIN
Classe sCr oGFR Diuresi Stadio sCr Diuresi
Risk ↑sCr ≥150% o ↓GFR ≥ 25% < 0,5 ml/kg/h I ↑sCr > 0,3 mg/dl o >150- < 0,5 ml/kg/h
per ≥ 6 h 200% dal basale per ≥ 6 h
Injury ↑sCr ≥ 200% o ↓GFR ≥ 50% < 0,5 ml/kg/h II ↑sCr > 200-300% < 0,5 ml/kg/h
per ≥12 h dal basale per ≥12 h
Failure ↑sCr ≥ 300% o sCr ≥ 4,0 mg/dl < 0,3 ml/kg/h III ↑sCr > 300% dal basale < 0,3 ml/kg/h
con un aumento acuto ≥ 0,5 mg/ per ≥ 24 h o sCr > 4,0 mg/dl con un per ≥ 24 h
dl o ↓GFR ≥ 75% o anuria ≥12 h aumento acuto > 0,5 mg/dl o anuria ≥12 h
Loss Insufficienza > 4 settimane
ESRD Insufficienza > 3 mesi
Classificazione AKIN: è necessaria una brusca (entro 48h) riduzione della funzione renale
B) Bambini
pRIFLE
Classe eCrCl Schwartz Diuresi
Risk ↓eCrCl ≥ 25% < 0,5 ml/kg/h per ≥ 8 h
Injury ↓eCrCl ≥ 50% < 0,5 ml/kg/h per ≥ 16 h
Failure ↓eCrCl ≥ 75% o < 35 ml/ < 0,3 ml/kg/h per ≥ 24 h o anuria
min/1,73m2 per ≥ 12 h
Loss Insufficienza > 4 settimane
ESRD Insufficienza > 3 mesi
pRIFLE: la eCrCl si basa sulla formula di Schwartz
che la pRIFLE riesce a circostanziare l’AKI in una grande percentuale altre cause di AKI, già 6 ore dopo l’insulto ischemico e 24 ore prima
dei casi e che il grado di AKI così definito si associa sia alla mortalità di un aumento della creatinina serica (Parikh, 2008). Essa si è an-
che al rischio di inizio dialisi. che dimostrata capace di predire la funzionalità tardiva del rene tra-
Nonostante questi progressi classificativi, la diagnosi di AKI può piantato con una sensibilità solo di poco inferiore a quella dell’NGAL
risultare ancora problematica, in quanto gli indici classici utilizzati (Parikh, 2004).
(creatininemia, diuresi, frazioni escrete) sono poco sensibili e non Infine, la Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) è risultata utile nel diffe-
specifici per un’identificazione precoce del danno renale (Parikh, renziare l’AKI da ischemia dall’IRA prerenale già dopo 12 ore dall’in-
2008). Da qui la necessità di identificare dei biomarker precoci, atti sulto che la determina, candidandosi come biomarker precoce, ma
a diagnosticare il danno poche ore dopo l’insulto che lo determina, non quanto NGAL e IL-18 (Parikh, 2008). KIM-1 è, infatti, altamente
prima che si rilevi l’insufficienza renale con la misura della diuresi espressa sulla membrana delle cellule indifferenziate del tubulo
e della clearance della creatinina, cosa che avviene mediamente prossimale dopo danno ischemico o nefrotossico e, di conseguenza,
dopo 24-48 h, cosi da mettere in atto tempestivamente le misure escreta in abbondanti quantità nelle urine in queste situazioni.
terapeutiche appropriate. La cistatina C serica è considerata da tempo un buon indicatore di
I biomarker di danno renale riconoscono una diversa provenienza nel riduzione della GFR. Un incremento del 50% dei suoi livelli serici
contesto del tessuto renale e sono utili, quindi, per evidenziare diver- anticipa, infatti, la diagnosi di AKI di circa 24-48 ore rispetto all’au-
si tipi di danno d’organo. La letteratura recente ha concentrato l’at- mento della creatininemia (Parikh, 2008).
tenzione su alcuni, in particolare. Tra i biomarker riportati in tabella
5, l’NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) si è dimostrato
il parametro più precoce e sensibile di danno renale, soprattutto in Malattia renale cronica
ambito pediatrico e in caso di insulti ischemici (Parikh, 2008). Re-
centi studi hanno dimostrato che la sua concentrazione serica e uri- Malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD)
naria aumenta in maniera significativa già 2 ore dopo un intervento e malattia cardiovascolare
di bypass cardiopolmonare. Inoltre, nel trapianto renale pediatrico e Le fasi iniziali della CKD (Tab. VI) sono di norma silenti o caratteriz-
nella nefropatia da mezzo di contrasto iodato i livelli urinari e serici zate da segni e sintomi di difficile interpretazione. È però importante
di NGAL si sono dimostrati altamente predittivi, rispettivamente, di sapere che un adeguato approccio alla CKD, sin dalle prime fasi, può
funzionalità tardiva dell’organo e di AKI (Haase, 2009). condizionare in modo significativo la comparsa di complicanze della
Anche il dosaggio urinario dell’interleukina 18 è risultato uno stru- malattia e la sopravvivenza a lungo termine.
mento eccellente per differenziare la necrosi tubulare acuta dalle È stato, infatti, stimato che i bambini con CKD hanno una mortalità
62
12. “Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009
Tabella V.
Principali biomarkers di AKI.
Biomarker Campione Ischemia MdC Sepsi Trapianto Kit Diffusione
(Cardio-pulmonary by-pass) renale commerciale
NGAL Urine 2h dopo CPBP 4h dopo MdC 48h prima di AKI 12-24h dopo ELISA, Abbot Diffuso
trapianto
IL-18 Urine 4-6h dopo CPBP Non testato 48h prima di AKI 12-24h dopo ELISA Poco diffuso
trapianto
KIM-1 Urine 12-24h dopo CPBP Non testato Non testato Non testato ELISA Laboratori
di ricerca
NGAL Plasma 2h dopo CPBP 2h dopo MdC 48h prima di AKI Non testato ELISA,Biosite Diffuso
Cistatina C Plasma 12h dopo CPBP 8h dopo MdC 48h prima di AKI Variabile Nefelometria, Molto diffuso
Dade-Behring
30 volte superiore a quella dei bambini sani di pari età e la malattia tici, la ridotta compliance del bambino e la necessità di mantenere
cardiovascolare rappresenta la prima causa di morte nel giovane comunque uno stato di nutrizione adeguato fa sì che circa il 50% dei
che abbia presentato CKD in età pediatrica, con un rischio stimato bambini che entrano in un programma dialitico abbia un prodotto
circa 700 volte maggiore rispetto a quello della popolazione gene- calcio-fosforo patologico (> 50) e livelli di paratormone superiori a
rale (Foley, 2002). 300 pg/ml. La conseguenza diretta di quest’alterazione del meta-
È noto che la patogenesi del danno cardiovascolare in questo gruppo bolismo Ca-P è una percentuale di pazienti variabile, ma comunque
di pazienti è dipendente sia da fattori di rischio tradizionali, quali IA, superiore al 10%, con calcificazioni tissutali in numerosi organi, in
dislipidemia, obesità e sedentarietà, sia da fattori di rischio specifi- primo luogo a livello vascolare, con conseguenze dirette sul rischio
ci dello stato uremico, quali stato infiammatorio cronico, anemia e di ipertensione e ischemia cardiaca precoce.
alterazioni del metabolismo calcio-fosforo. Inoltre, i fattori di rischio La gestione non specialistica del bambino con CKD prevede quindi
considerati più importanti per la progressione della CKD sono la uno stretto monitoraggio e un controllo accurato dei valori di pres-
stessa ipertensione e la proteinuria. sione arteriosa. Tra i farmaci di primo impiego, gli ACE inibitori si
A questo proposito, il recente studio randomizzato ESCAPE (ESCAPE confermano utili sia per l’azione antipertensiva, sia per l’effetto anti-
Trial Group, 2009) ha suggerito alcune importanti modifiche nell’ap- proteinurico, con risultati sulla progressione dell’insufficienza renale.
proccio al bambino con CKD. I dati più interessanti emersi dallo Obiettivo del pediatra deve quindi essere quello di collaborare con lo
studio riguardano, infatti, il rallentamento della progressione della specialista per garantire la compliance dietetica e farmacologica del
CKD e la riduzione della proteinuria, tramite terapia con Ramipril,
bambino così da minimizzare gli effetti della malattia renale sull’ap-
nei bambini mantenuti a valori di pressione arteriosa inferiori al 50°
parato cardiovascolare e traghettare il bambino/adolescente verso
percentile, rispetto a coloro che avevano valori pressori tra il 50° e
l’età adulta con il minor numero di comorbidità possibili.
il 95° percentile.
Per quanto concerne la proteinuria, il Ramipril ne ha determinato nei La stima del Filtrato Glomerulare (GFR) per la diagnosi
primi 6 mesi una riduzione significativa, che si è però ridimensionata e il monitoraggio della CKD
nel tempo, tornando a valori simili a quelli iniziali dopo il terzo anno
Ottenere una stima precisa del GFR è importante per la diagnosi
di follow up. Gli autori spiegano questo fenomeno con l’attivazione di
di CKD, specie negli stadi 1 e 2 (Tab. VI), sia per fornire al pazien-
sistemi vasoattivi alternativi a quello dell’angiotensina, il cui sistema
te ed alla famiglia informazioni sulla evoluzione e la prognosi della
di conversione viene inibito dal Ramipril.
Riguardo ai fattori di rischio specifici dello stato uremico, un para- malattia, sia per impostare le misure farmacologiche e dietetiche
metro sul quale si sta concentrando l’attenzione dei nefrologi è il necessarie per contrastarne la progressione, sia, non da ultimo, per
corretto trattamento dell’anemia. Le linee guida della National Kid- consentire una corretta programmazione delle risorse economiche
ney Foundation consigliavano già nel 2006 di mantenere i livelli di da destinare al trattamento sostitutivo.
emoglobina tra 11 e 12 gr/dl (National Kidney Foundation: KDOQI La clearance dell’inulina è sempre stata considerata il metodo di
2006). I dati più recenti mostrano però che già nello stadio 2 della riferimento per la determinazione del GFR, nell’adulto come nel
CKD circa il 20% dei bambini presenta un valore di Hb inferiore a
quello consigliato, con un rischio di ospedalizzazione significativa-
Tabella VI.
mente aumentato (Staples, 2009). La percentuale di bambini anemi-
Stadi della malattia renale cronica (National Kidney Foundation.
ci aumenta con il peggiorare della funzione renale arrivando al 68%
K/DOQI 2002).
nello stadio 5 di CKD e, a differenza di quanto in precedenza ritenuto,
l’anemia non migliora neppure dopo trapianto di rene. Responsabile Stadio Descrizione GFR
(ml/min/1,73 m2)
di questo dato negativo è probabilmente l’uso sempre più diffuso
di farmaci antiproliferativi, ad esempio il micofenolato mofetile, nei 1 Danno renale con GFR normale o ↑ ≥ 90
protocolli di immunosoppressione del trapianto. 2 Danno renale con lieve ↓ del GFR 60-89
L’iperparatiroidismo secondario e terziario rappresenta un altro im- 3 Moderata ↓ del GFR 30-59
portante fattore di progressione della malattia cardiovascolare nei 4 Severa ↓ del GFR 15-29
bambini con CKD. Come recentemente sottolineato (Bek 2009), no-
5 Insufficienza renale terminale <15 (o dialisi)
nostante l’impiego di farmaci chelanti il fosforo ed i consigli diete-
63
13. A. Mastrangelo et al.
figura 4.
Formula per il calcolo della clearance della creatinina tramite creatinina, cistatina C e BUN.
bambino. Tuttavia, a causa della complessità del metodo, negli ulti- nuovi kit di laboratorio per la determinazione della creatinina serica
mi anni ha preso piede l’utilizzo di traccianti esogeni, quali il Cr51- ha reso peraltro necessario un suo aggiornamento e la sostituzione
EDTA, lo ioexolo e lo iotalamato. L’impiego clinico routinario di tali delle due costanti precedentemente impiegate (0.55 nei bambini e
markers rimane comunque estremamente limitato, principalmente 0.43 nei lattanti) con una unica costante per tutte le età:
per l’elevata invasività, i costi e il tempo necessario per l’esecuzione
degli esami (Schwartz, 2010). eGFR = 0.413 x altezza (cm)
Ad oggi, il marker più utilizzato per la stima della funzione renale è sCreatinina (mg/dl)
ancora la creatinina, misurata mediante autoanalyzer. Tra i markers
endogeni alternativi alla creatinina, uno dei più interessanti è la ci- In un lavoro pubblicato nel corso del 2010, Staples ha testato la
statina C, una proteasi di 13kDa prodotta da tutte le cellule nucleate nuova formula semplificata di Schwartz su un campione numero-
dell’organismo. In diversi studi, la cistatina C serica si è dimostrata so di bambini, valutandone l’accuratezza e la precisione sulla base
superiore alla creatinina per la stima del GFR, essendo indipendente dell’età e del grado di insufficienza renale. La stima del GFR è risul-
dall’età e dal sesso. La stima del GFR basato sulla cistatina C risente tata soddisfacente per i bambini sopra l’anno di vita e nei bambini
comunque di alcune limitazioni che devono essere tenute presen- con stadio di CKD superiore a 2; nei lattanti e nei bambini con CKD1
ti, quali l’interferenza della terapia corticosteroidea e dell’indice di si sono verificate, invece, rispettivamente una sovrastima (bias me-
massa corporea (Roos, 2007). L’impiego di tecniche meno invasive, dio +9.1 ml/min) e una sottostima (bias medio - 9.1 ml/min) signifi-
sempre auspicabili in ambito pediatrico, quali la determinazione della cative del GFR di cui bisogna tener conto nella pratica clinica.
cistatina C su prelievo capillare, non ha però dato, per il momento, i Non esiste quindi al momento una formula semplice e del tutto af-
risultati attesi (van Deutekom 2010). Schwartz ha di recente proposto fidabile per la stima del GFR al letto del paziente e, nonostante i
una formula che comprende la cistatina C oltre a creatinina e BUN (Fig. numerosi limiti, la stima del GFR mediante la formula semplificata di
4); la complessità e il numero delle costanti utilizzate rendono però Schwartz rappresenta ad oggi il miglior compromesso tra l’esigenza
tale formula difficilmente impiegabile nella routine clinica (Schwartz di ottenere una valutazione attendibile del GFR e la facilità d’uso.
2009), a meno di utilizzare un apposito software di calcolo. Il ricorso a metodiche invasive che sfruttano marcatori esogeni è co-
La formula classica di Schwartz è invece, dalla metà degli anni 70, munque indispensabile quando si voglia ottenere una stima precisa
la più utilizzata in ambito pediatrico per la stima del GFR. L’uso di della filtrazione glomerulare.
Box di orientamento
Programming dell’ipertensione arteriosa e della malattia cardiovascolare
Il periodo prenatale e quello perinatale rappresentano una finestra critica all’interno della quale l’ambiente può modificare stabilmente il programming
pressorio attraverso meccanismi epigenetici, determinando, già in età pediatrica, ma soprattutto a lungo termine nell’età adulta, lo sviluppo di iperten-
sione e malattia cardio-vascolare. Un attento monitoraggio della crescita del feto e del neonato, che garantisca gli apporti energetici più corretti per le
loro esigenze, e la misurazione della PA nei bambini e giovani adolescenti di basso peso alla nascita rappresentano importanti misure preventive.
Genetica delle nefropatie
Nella diagnosi della sindrome emolitico-uremica atipica sono state identificate mutazioni a carico dei geni che codificano per fattori di regolazione della
cascata complementare. È stata proposta una nuova classificazione della malattia e sono, inoltre, disponibili linee guida su diagnosi e trattamento delle
varie forme di SEU atipica.
Alcune malattie genetiche frequenti e note da tempo, quali ad esempio il rene policistico e la nefronoftisi e altre meno note quali la sindrome di Bardet-
Biedl, sono state inserite in un nuovo schema classificativo sotto il termine comune di ciliopatie. Il fattore comune è, infatti, rappresentato da alterazioni
a carico del ciglio primario delle cellule.
È in corso la sperimentazione di protocolli terapeutici per rallentare lo sviluppo di cisti renali nell’ADPKD: i farmaci in cui si ripone maggiore speranza
sono la rapamicina e l’octreotide.
Acute kidney injury
La definizione di insufficienza renale acuta ha lasciato il posto al concetto di danno renale acuto (AKI). Nuovi biomarker, tra cui NGAL, IL-18, KIM-1, si
sono dimostrati in grado di individuare l’AKI dopo poche ore dall’evento scatenante. NGAL rimane il più precoce ed accurato a questo scopo. Da studi
recenti, la cistatina-C si è dimostrata altrettanto accurata e più precoce della creatininemia nella stima della riduzione acuta del GFR.
Malattia renale cronica e malattia cardio-vascolare
Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte dei pazienti con CKD. Anche se il danno cardiovascolare diventa evidente nell’età
di giovane adulto, le prime alterazioni a carico del sistema cardiovascolare (calcificazioni vascolari) si instaurano nel bambino con CKD già durante i
primi anni di malattia. Il mantenimento dei valori di pressione arteriosa al di sotto del 50° percentile ed il monitoraggio dei principali fattori di rischio
(anemia, iperparatiroidismo) possono consentire un rallentamento nella progressione dell’insufficienza renale.
Il pediatra deve essere in grado di riconoscere e classificare i diversi gradi di CKD, e a questo scopo la valutazione del GFR è fondamentale. Nonostante
l’identificazione di nuovi marcatori esogeni ed endogeni, ad oggi la stima del GFR mediante la nuova formula di Schwartz rappresenta l’unica metodica
realmente impiegabile in ambito clinico.
64
14. “Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009
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** Ottima review evidence based, che descrive i meccanismi responsabili del
Prende in esame proprietà, vantaggi e svantaggi dei biomarker più utilizzati a
danno renale alla base del programming ipertensivo nei neonati di basso peso.
questo scopo.
Comprende un’analisi dei sistemi regolatori coinvolti (renina-angiotensina, cel-
lule staminali, asse ipotalamo-ipofisi-surrene, sistema nervoso autonomo) e una Peces R, Cuesta-Lopez E, Peces C, et al. Octreotide reduces hepatic, renal and
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Corrispondenza
Antonio Mastrangelo, U.O.C. Nefrologia e Dialisi Pediatrica, Clinica Pediatrica De Marchi, via Commenda 9, 20122 Milano. E-mail: apmastra@yahoo.it
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15. Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 66-74 NEFRoLoGIA
Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica
in età pediatrica
Alberto Magnasco, Gianluca Caridi*, Francesco Perfumo, Gian Marco Ghiggeri
U.O. Nefrologia, Dialisi e Trapianto; * Laboratorio Fisiopatologia dell’Uremia, Istituto Giannina Gaslini, Genova
Riassunto
La sindrome nefrosica idiopatica (iNS) è la più frequente malattia glomerulare del bambino ed è di frequente osservazione da parte del pediatra per la
cronicità che la caratterizza e per la frequenza di forme recidivanti con scarsa o limitata risposta ai farmaci.
Nella revisione che segue viene presentata una sintesi degli aspetti clinici, terapeutici e fisiopatologici, in considerazione del fatto che il tema generale è
troppo ampio per una trattazione dettagliata. Verranno presi in considerazione aspetti clinici in relazione alla diagnostica e verrà proposta una flow chart
diagnostica semplificata che prevede, nei casi di resistenza alle terapie, una valutazione istologica e, sulla base dei riscontri, una successiva fase di analisi
molecolare mirata. È chiaro che le evoluzioni tecnologiche nell’ambito del sequenziamento del DNA potranno nel breve cambiare tale approccio rendendo
la diagnostica molecolare necessaria come primo step alla diagnosi. Relativamente agli aspetti terapeutici viene presentata una sintesi delle principali
terapie adottate fino ad oggi con un cenno ad alcune terapie innovative, che sembrano promettere risultati importanti. Saranno, infine, delineate le principali
idee relative ai meccanismi patogenetici implicati nel danno renale che, pur nella loro incompletezza, hanno avuto il merito di mettere in evidenza come
il podocita abbia un ruolo centrale ed hanno permesso di identificare un gruppo di condizioni il cui meccanismo è legato a sue alterazioni strutturali. Più
recentemente sono stati proposti meccanismi extra-renali, legati ad una anomala attivazione dell’immunità innata (radicali liberi dell’ossigeno, uPAR) dove
appare ragionevole il ruolo di cellule figurate del sangue quali i linfociti T regolatori ed i linfociti B. L’intento è di fornire, in breve, un’aggiornata revisione
delle evoluzioni in tema di sindrome nefrosica focalizzando aspetti che sembrano più di altri attuali e significativi.
Summary
Idiopathic nephrotic syndrome (iNS) is the most frequent glomerular disease in children. This condition often requires the intervention of the general pedia-
trician for the frequent occurrence of relapses and for prolonged necessity of therapeutic approaches.
This review tries to condensate an outline on major clinical and pathological aspects of iNS that includes diagnostic issues, therapy and mechanisms. We
propose a simplified flow chart that addresses the differential diagnosis in cases with resistance to drugs but it is clear that technology improvements in the
field of DNA sequencing would rapidly change this aspect and make molecular diagnosis a first step. Therapeutical approaches to iNS follows consolidated
schemes developed in early sixty’s and employ association of steroids with immuno-depressors and/or calcineurin inhibitors. Validation of new drugs is,
however, in progress and would appear in next months.
In the last decade, progress on pathogenesis of familial iNS has been impressive and the panel of genes implicated (excluding syndromes) has almost
reached the number of ten. Altogether, genetic advances point out the implication of podocyte in iNS and contributed to describe functional aspects related
to ultrafiltration of proteins. Finally, extra-renal factors have been hypothesized from time on the basis of indirect evidence. Recent works contributed to
their identification and probably new actors would appear on the scenario in a near future.
Metodologia della ricerca bibliografica morbidità in età pediatrica. Con un’incidenza di 2-7 casi/anno ed
una prevalenza di circa 16 casi/anno per 100.000 bambini (McKin-
La metodologia di ricerca bibliografica è consistita nelle seguenti fasi: ney et al., 2001; Fletcher et al., 2004), essa si situa, peraltro, al limite
1. ampia discussione tra gli autori per identificare cosa fosse mag- di definizione delle malattie rare o a bassa frequenza, ma diventa di
giormente cambiato negli ultimi anni nella pratica clinica nel campo frequente osservazione da parte del pediatra per la cronicità che la
della sindrome nefrosica; caratterizza e per la frequente insistenza di forme a bassa risposta
2. questi argomenti principali (hot spots) sono stati oggetto di una ai farmaci, che presentano recidive ripetute.
ricerca bibliografica effettuata sulle banche classiche (Medline, Pub- È una condizione clinica eterogenea caratterizzata da differenti va-
Med) utilizzando come parole chiave nephrotic syndrome e mante- rianti istologiche e/o da determinanti genetiche che ne definiscono
nendo come profilo le categorie di: genetics, therapy, pathogenesis; la risposta terapeutica. La malattia ha una più alta frequenza in età
3. è stata, infine, presa in rassegna la parte cartacea delle seguenti riviste prescolare e tende a scomparire spontaneamente dopo la pubertà
degli ultimi tre anni: Pediatric Nephrology, Pediatrics, Journal of Pediatrics, nelle forme a più alta sensibilità alla terapia e con istologia meno
Journal of American Society of Nephrology, Kidney International, Current complicata. L’evoluzione verso l’insufficienza renale non è frequente
Opinions in Nephrology and Hypertension e Seminars in Nephrology. ed è direttamente correlata con la mancata o parziale risposta alle
combinazioni terapeutiche (steroidi e vari immunosoppressori) che
sempre più si sono affinate negli anni.
Introduzione
Nei paragrafi che seguono abbiamo tentato di riportare in maniera
La sindrome nefrosica idiopatica (iNS) è la più frequente malattia sintetica i temi in evoluzione pertinenti alla clinica, terapia e fisio-
glomerulare del bambino e rappresenta un’importante causa di patologia della malattia, utilizzando come metodo riferimenti non
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16. Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatrica
ordinati e brevi trattazioni, ben consci che il tema generale sia trop- no prognosi infausta e sono storicamente state trattate come forme
po ampio e richieda spazi maggiori. Per una lettura dettagliata si a sé, spesso coincidendo con la sindrome nefrosica di tipi finnico
rimanda pertanto alla letteratura dedicata. (causata da mutazione della nefrina NPHS1) (Benoit et al., 2010).
Con l’evolvere dei test molecolari, oggi sappiamo che non esiste
un limite preciso d’insorgenza e di gravità per le forme da causa
Definizioni e parole chiave genetica e pertanto la distinzione fra variante congenita ed infantile
Sindrome nefrosica: è definita dalla concomitanza di proteinuria im- appare artefattuale e poco utile a fini clinici.
portante (> 3,5 gr/24 ore per l’adulto e ≥ 40 mg/mq/ora per il bam-
bino), ipoalbuminemia, edema ed iperlipemia. Possono associarsi Varianti istologiche. Semplificando la materia si possono individuare
disordini elettrolitici, tendenza al tromboembolismo e complicanze 4 quadri istologici osservabili in corso di iNS (Fig. 1). Essi compren-
infettive. dono due quadri più frequenti, quali l’assenza di lesioni glomerulari
documentabili alla microscopia ottica (lesioni minime), e la presenza
Varianti riguardo all’età di insorgenza. L’età di insorgenza della sin- di lesioni sclerotiche segmentarie e focali (glomerulosclerosi focale-
drome nefrosica modifica in maniera sostanziale la prognosi della FSGS). Quadri meno frequenti sono associati alla presenza di col-
malattia, a causa soprattutto di un’alta incidenza di forme genetiche lasso glomerulare per presenza di proliferazione degli epiteli della
(e come tali con scarsa o nulla risposta alla terapia) ad insorgenza capsula del Bowman (collapsing glomerulopathy) ed alla sclerosi
nel primo anno di vita. Il limite che può definire differenti quadri mesangiale diffusa (DMS) che caratterizza alcune varianti di ma-
patologici può essere stabilito al primo anno di vita (Tab. I), al di lattia genetica.
sotto del quale la causa genetica è più probabile (80% dei casi). Le L’inquadramento istologico della iNS è stato, in passato, al centro
forme ad insorgenza entro i primi 3 mesi (SN congenita) presenta- dell’attenzione dei nefrologi, laddove si pensava che la presenza di
Tabella I.
Geni coinvolti nella sindrome nefrosica famigliare, forme sporadiche isolate e sindromi associate.
Gene Locus Proteina Ereditarietà Istologia #OMIM
prevalente
Sindrome Nefrosica di tipo 1 (Tipo Finnico) NPHS1 19q13.1 Nefrina AR DMS, #602716
microcisti
Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente NPHS2 1q25-31 Podocina AR FSGS #604766
di tipo 2
Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente PLCE1 10q23 Fosfolipasi C epsilon 1 AR DMS #610725
di tipo 3
Sindrome di Denys-Drash WT1 11p13 Gene del tumore di Wilms 1 AD DMS #194080
Sindrome di Frasier WT1 11p13 Gene del tumore di Wilms 1 AD FSGS #136680
Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria ACTN4 19q13 Alfa-Actinina 4 AD FSGS #603278
di tipo 1
Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria TRPC6 11q21-22 Canale cationico non AD FSGS #603965
di tipo 2 selettivo, omologo 6
Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria CD2AP 6p12 Proteina associata al CD2 AR/AD FSGS #607832
di tipo 3
Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria APOL12 22q12.3 Apolipoproteina L AD FSGS *603743
di tipo 4
Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria INF 14q32 Proteina regolatrice AD FSGS *613237
di tipo 5 dell’actina, Famiglie della
Formina
Sindromi
Sindrome di Schimke (Diplasia immuno- SMARCAL1 2q34-q36 Proteina “SWI/SNF”- AR FSGS #242900
ossea) correlata, sottofamiglia tipo
1 associata alla matrice
Sindrome di Pierson LAMB2 3p21 Laminina beta 2 AR FSGS #609049
Deficit del Coenzima Q2 COQ2 4q21-q22 Paraidrossibenzoato- AR FSGS, #607426
Poliprenilbenzoato Collapsing
Sindrome di Leight PDSS2 6q21 Sub-unità 2 Decaprenil AR FSGS, #607426
Difosfato Sintasi Collapsing
AMRF syndrome SCARB2/ 4q13-q21 Scavenger Receptor Class AR FSGS #254900
(Action Myoclonus-Renal Failure syndrome) LIMP2 B, Member 2
Abbreviazioni: AR: Autosomico Recessivo; AD: Autosomico Dominante; DMS: Sclerosi Mesangiale Diffusa; FSGS: Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria; FSGS Collapsing:
Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria tipo “collassante”
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