Presentación del Profr. George Gray, Director del Centro de Riesgo y Salud Pública de la Universidad George Washington, en el Taller sobre Evaluación de Riesgo y Análisis de Impacto Regulatorio, Sesión 11, México, 9-11 Junio 2014. Información adicional disponible en: http://www.oecd.org/gov/regulatory-policy/
La paz total, en la presidencia de gustavo Petro.pdf
Modelando Dosis-Respuesta para Análisis de Riesgos, George Gray
1. Center for Risk Science and Public Health
Modelando Dosis-Respuesta
para Análisis de Riesgos
George Gray
Centro de Ciencias del Riesgo y Departamento de
Salud Pública Ambiental y Ocupacional
Instituto Milken de Salud Pública
2. Center for Risk Science and Public Health
La Relación Dosis-
Respuesta
La toxicidad se cuantifica por medio
de la relación dosis-respuesta
• Individuo – cambio en la intensidad del efecto con la dosis
• Población – cambio en la probabilidad de la respuesta con la
dosis
• diferentes relaciones para diferentes efectos
• forma de la curva brinda información sobre la variabilidad
de la población y la toxicidad del compuesto
3. Center for Risk Science and Public Health
Severity
Función Dosis-Respuesta
(Dosis-Efecto) en Individuos
Example - Aspirin in humans
hemorrhage
encephalophathy
acidosis
hyperventilation
nausea
death
2004 US Data
• 21,000 reports to
poison control centers
• 43 deaths
0 100 200 300 400 500 600
therapeutic
Dose (mg/kg)
4. Center for Risk Science and Public Health
Función Dosis-Respuesta
en Población
• Compuesta de varias funciones dosis-respuesta
de individuos
• En cada nivel de dosis, los individuos que pertenecen
a la población responden o no responden
• Medir la proporción de la población que responde
en cada nivel de dosis
5. Distribución de Tolerancia
Existe una dosis-respuesta debido a que las dosis más altas exceden la capacidad de tolerar
el desafío en una fracción cada vez mayor en la población Center for Risk Science and Public Health
6. Center for Risk Science and Public Health
La Relación de la Dosis-
Respuesta Población
• Para efectos no estocásticos, una relación dosis-
respuesta es la distribución de umbrales de respuesta
en individuos dentro de una población
• La distribución de umbrales refleja la variabilidad en la
sensibilidad al agente en la población analizada
• Es probable que la variabilidad difiera por especies/sexo/cepa
• Los distintos modos de acción o sitios objetivo pueden
llevar a diferentes relaciones de dosis-respuesta para
distintos efectos adversos ocasionados por el mismo
agente en las mismas especies/sexo/cepa
7. Center for Risk Science and Public Health
Función Dosis-Respuesta
Población
Ejemplo - Aldrin en Ratas
8. Algunas Definiciones
• NOAEL - Nivel Sin Efecto Adverso Observable
la mayor dosis administrada que no produce un
aumento estadísticamente significativo en el efecto
adverso
• LOAEL – Nivel Mínimo de Efecto Adverso Observable
la menor dosis probada que produce un
aumento estadísticamente significativo en un
efecto adverso
• Umbral
el nivel de dosis por debajo del cual no ocurren
efectos adversos
Center for Risk Science and Public Health
10. Center for Risk Science and Public Health
¿Qué Hacer?
• Contamos con datos de experimentos con animales
• Frecuentemente dosis altas
• Variación interindividuos usualmente minimizada
• Bien controlada
• Se quiere decir algo acerca de lo que podría
suceder a seres humanos expuestos
• Usualmente menores dosis
• Variabilidad presumiblemente mayor – pero
desconocida
11. Center for Risk Science and Public Health
Análisis Dosis-Respuesta en
Análisis de Riesgo
Dos Enfoques Principales
• Asumir el umbral de efectos adversos
• Asumir que no existe umbral y relación proporcional
(linear) entre la dosis y la respuesta
12. Center for Risk Science and Public Health
Dos Enfoques
Sin umbral Umbral
• Latencia prolongada
• Irreversibles, las lesiones se
vuelven independientes de
la dosis
• Ocasionado por eventos
menores y raros en una
sola célula
• Auto-amplificado, “todos-o-
ninguno”
• Tratados generalmente
como un proceso sin
umbral
• Frecuentemente latencia corta
• Usualmente reversibles, las
lesiones pueden seguir
dependiendo de la dosis
• Ocasionado por efectos
colectivos en muchas células
• Intensidad depende de la dosis
• Tratados generalmente como
un proceso de umbral
13. Distribución de Tolerancia
Existe una dosis-respuesta debido a que las dosis más altas exceden la capacidad de tolerar el
desafío en una fracción cada vez mayor en la población
14. Eventos
Estocásticos
Existe una dosis-respuesta debido a que, para todos los individuos, las dosis más altas
producen una probabilidad mayor de ser “golpeados” (pero sólo algunos realmente lo son)
15. Center for Risk Science and Public Health
La Meta de Análisis de Riesgo
de No Cáncer
• La meta es la identificación de los niveles de exposición que
estarán por debajo del umbral de la población – teóricamente
el umbral del individuo más sensible en una población
• Dos Enfoques
• Calcular el valor del riesgo ajustando los datos de
pruebas en animales (o estudios epidemiológicos) con
factores de incertidumbre
• Calcular el margen de exposición (MOE)
16. Center for Risk Science and Public Health
Valores de Riesgo
No Cancerígenos
Ejemplo de definición – Dosis de Referencia (RfD) Agencia de
Protección del Medio Ambiente de EUA (U.S. EPA)
Un estimado numérico (con rango de incertidumbre quizás
de un orden de magnitud) de una exposición diaria en la
población humana (incluyendo grupos susceptibles) la
cual probablemente no causará efectos nocivos durante
un ciclo de vida.
• Similar a la Ingesta Diaria Admisible (IDA) de la OMS o la
Comisión para la Seguridad de los Productos de Consumo
(CPSC), Ingestas Tolerables (IT) del Programa Internacional de
Seguridad de las Sustancias Químicas (IPCS) y Reuniones
Conjuntas FAO/OMS sobre residuos de plaguicidas (JMPR), etc.
17. Center for Risk Science and Public Health
Margen de Exposición (MOE)
• Ejemplo de definición – Departamento de Salud y
Envejecimiento del Gobierno de Australia
“El MOE proporciona una medida de la probabilidad de que un
cierto efecto contrario a la salud se presente bajo las
condiciones de la exposición. Conforme aumenta el MOE, el
riesgo de que existan efectos adversos disminuye. Al decidir
si la magnitud del MOE es suficiente, se requiere un juicio
experto. Dichos juicios se hacen usualmente caso por caso y
deben considerar las incertidumbres que surgen en el
proceso de análisis del riesgo, como la integridad y calidad
de la base de datos, la naturaleza e intensidad de(los)
efecto(s) y la variabilidad intra/inter-especies”
18. Center for Risk Science and Public Health
Pasos Clave
• Identificar los datos disponibles
• Evaluar las relaciones de criterios de valoración y dosis-
respuesta
• Elegir el “efecto crítico” en el “estudio crítico"
• Identificar el “punto de partida” para el efecto crítico
19. ¿Efecto o Efecto Adverso?
• Cuestión de juicio toxicológico – usualmente depende de
cuán detalladamente se ha estudiado una sustancia
ejemplos
cambios en el peso corporal
incremento en los niveles de enzimas hepáticas
diarrea o reducción en el tamaño de las heces
menor cantidad de hijos
incremento en la frecuencia de malformaciones en hijos
• Trata de identificar el “efecto crítico" en el “estudio crítico"
• Identificar el NOAEL y LOAEL en el estudio crítico
20. Center for Risk Science and Public Health
¿Estudio Crítico, Efecto Crítico?
El método estándar es elegir el sexo más sensible de la especie
más sensible para el punto de partida más sensible
21. Center for Risk Science and Public Health
Punto de Partida
• Las estimaciones que indican que no existe riesgo de
cáncer se basan en un “punto de partida” (POD) en la curva
de dosis respuesta del efecto crítico en el estudio crítico
• Dos enfoques primarios para establecer el POD
• NOAEL
• Dosis de comparación (benchmark)
23. Center for Risk Science and Public Health
Enfoque de Dosis de Comparación
• Comienza con la dosis en el nivel de respuesta “de
comparación” (benchmark) en vez del NOAEL
• Proceso:
• Identificar el efecto crítico y el estudio crítico
• Ajustar el modelo simple de dosis-respuesta con
niveles de confianza
• Identificar la dosis en la respuesta “de comparación”
(benchmark) (frecuentemente límite superior de
confianza en ED10)
• Aplicar adecuadamente los factores de incertidumbre
a la dosis de comparación (benchmark)
24. Center for Risk Science and Public Health
Descripción de BMD
25. Center for Risk Science and Public Health
Ventajas del Enfoque BMD
• Proporcionar una base sólida para calcular RfD o ADI
• Produce mayores y mejores estudios
• Incluye información sobre la forma de la relación
dosis-respuesta
• Proporciona información sobre el riesgo en exposición
cercana a la dosis de comparación (benchmark)
26. Center for Risk Science and Public Health
Preocupaciones sobre
el Enfoque BMD
• Más laborioso que el enfoque NOAEL
• Algunos conjuntos de datos pueden ser difíciles de poner
en un modelo
• La elección del modelo puede influir fuertemente
en el BMD pero no existe criterio científico para
elegir entre modelos
• El efecto crítico puede seguir variando entre sustancias
químicas
• El enfoque BMD es más conservador que los NOAEL
• NOAEL/BMD (1%,95%) ~ 30
• NOAEL/BMD (5%,95%) ~ 6
• NOAEL/BMD (10%,95%) ~ 3
27. Center for Risk Science and Public Health
Calcular los Valores de Riesgo
• El Punto de Partida se ajusta por factores de incertidumbre
• Explicar las incertidumbres y la cantidad/calidad de datos
• Los factores de incertidumbre evolucionan como parte
de la regulación y tienen poca base empírica
• Los factores difieren dependiendo de las características
del estudio crítico
28. Center for Risk Science and Public Health
Factores de Seguridad
(Incertidumbre)
Directrices para el Desarrollo de RfD de la Agencia para
la Protección del Medio Ambiente (EPA) de EUA*
Extrapolación Factor de Incertidumbre
De Animal a Humano (H) 10
Promedio para Humano sensible (S) 10
LOAEL a NOAEL (L) 10
Menos que Crónico a Crónico (C) 10
Calidad de Datos (MF) 1-10
*Barnes, D.G., and Dourson, M.L. (1988) Reference Dose (RfD):
Description and Use in Health Risk Assessments, Regulatory
Toxicology and Pharmacology 8:471-486
29. Center for Risk Science and Public Health
De Animal a Humano
(10H)
• Ajuste para las diferencias entre especies en la sensibilidad a los
agentes tóxicos
• Justificación actual basada en la observación de que los niveles
metabólicos del animal se incrementan aproximadamente como
el área de la superficie (~BW2/3)
• Esto significa que los animales con mayor peso corporal parecen
ser más sensibles por mg/kg que los animales más pequeños
• Por este cálculo, un humano es aproximadamente 6 veces más
sensible que una rata, 4 veces más sensible que un conejillo de
Indias y 12 veces más sensible que un ratón
• Por tanto, el factor de 10 es una sobreestimación en algunas
especies, y subestimación de las diferencias de sensibilidad
para otras especies
30. Center for Risk Science and Public Health
Humano Promedio a
Sensible (10S)
• Ajuste en la explicación de la variabilidad en la
respuesta en la población humana
• Esencialmente dice que el ser humano más sensible
puede ser 10 veces más sensible que el humano
promedio (y el animal en experimento)
• Los estudios empíricos* de las diferencias en
sensibilidad para la mortandad en ratas indican
que el 92% del periodo de tiempo entre la mayor
y menor sensibilidad fue menor a 10 veces
(diferencia promedio fue de 2.4 veces)
* Dourson, M.L., y Stara, J.F. (1983) Historia Regulatoria y Apoyo Experimental de Factores de Incertidumbre
(Seguridad) [History and Experimental Support of Uncertainty (Safety) Factors],
Toxicología y Farmacología Regulatoria 3:224-238
31. Center for Risk Science and Public Health
Menor que Crónico a Crónico
(10C)
• Debido a que las “exposiciones seguras” como ADI o RfD
son para exposición de por vida, se prefiere que el
NOAEL venga del estudio crónico
• Si se determina que el estudio crítico y el efecto
crítico sean menores a la exposición de por vida,
se utiliza este factor
• El análisis empírico de estudios subcrónicos y crónicos en
ratas y perros indica que el 96% del tiempo la proporción
crónica/subcrónica NOAEL (o LOAEL) es menor a 10 con
una proporción promedio de 2
32. Center for Risk Science and Public Health
LOAEL a NOAEL (10L)
• En ocasiones el estudio crítico encuentra una respuesta
adverse incluso en la menor dosis probada, lo que significa
que no hay NOAEL, sino sólo LOAEL
• Cuando se utiliza LOAEL, se usa este factor de 10
• Un análisis empírico descubrió que todas las proporciones
de LOAEL a NOAEL eran menores a 10 y que el 96% eran
menores a 5
• A veces se usa un factor ajustable entre 1 y 10
33. Center for Risk Science and Public Health
Calidad de Datos (MF 1-10)
• Un factor adicional utilizado por la EPA de EUA para
explicar la calidad y cantidad de datos
• “La magnitud del MF depende del análisis
profesional de las incertidumbres científicas en el
estudio no tratadas explícitamente [por otros
factores de incertidumbre], por ej.: qué tan completa
es la base de datos general y la cantidad de especies
analizadas. El valor predeterminado para el MF es 1”
34. Center for Risk Science and Public Health
Calcular Valores de Riesgo
• Simplemente divider NOAEL (o LOAEL) del efecto crítico
del estudio crítico entre los factores de incertidumbre
adecuados
35. Center for Risk Science and Public Health
Ejemplo
Ejemplo: Bromato
Efecto Crítico– hyperplasia renal
Estudio Crítico– ratones macho expuestos durante 100
semanas
NOAEL – 1.1 mg/kg/día
LOAEL – 6.1 mg/kg/día
RfD = 1.1 mg/kg/day
10(H) x 10(S) x MF
36. Center for Risk Science and Public Health
Ejemplo
Bromato (continúa)
NOAEL – 1.1 mg/kg/día
RfD = 1.1 mg/kg/día
10(H) x 10(S) x 3 (MF)
RfD = 0.004 mg/kg/día
(0.000367 redondeado)
37. MRL 0.000005 decreased none monkey exposed 10H
(ATSDR) (5 ng/kg/day) immunoglobulin (LOAEL of by oil gavage 10S
levels after
challenge
0.005
mg/kg/day)
7 days/wk for
27 mCe
ont
ner
tfo
hr
sRisk Scienc
10L
e and Publi
Diferentes Opciones
Evaluaciones de Ausencia de Cáncer de PCBs (hacia 2000)
Standard Level Critical Effect NOAEL Exposure Uncertainty
(Agency) (mg/kg/day) (mg/kg/day) Regimen Factors
RfD 0.00007 reduced 0.007 monkey 3H
(EPA) (70 ng/kg/day) birth weight exposed in diet
for 22 months
3S
3C
3 M
c Health
38. Center for Risk Science and Public Health
Utilizar la Dosis de
Comparación (Benchmark)
BMD
UFH x UFS x UFC x MF
= RfD (o ADI, TI etc.)
39. Center for Risk Science and Public Health
El Margen de Exposición
(MOE)
RfV_
Exposición
= MOE
• Valor de Referencia (RfV) es un punto de partida (POD)
de datos toxicológicos o epidemiológicos
• No hay un Nivel de Efecto Adverso Observado
• Dosis de Comparación (Benchmark) (o límite)
• Se puede medir o modelar la exposición –
reflejar variabilidad
40. Center for Risk Science and Public Health
MOE = PoD
Exposición
Utilizar MOE
• La suficiencia del MOE es “cuestión de juicio experto”
• Usualmente MOE > 100 se considera como un asunto de
interés mínimo
• POD puede ser NOAEL o BMD – Las organizaciones que
utilizan MOE (Australia, UE, etc. rara vez usan el enfoque
BMD)
41. Center for Risk Science and Public Health
Ventajas del Enfoque
RfV/MOE
Approa
ch• Más rápido – más cobertura química
• Más transparente – elecciones de política científica
hechas en la etapa de gestión de riesgos
• Se aplica inmediatamente a diferentes
situaciones/usos (por ej.: adecuar conforme al
propósito (NAS y EPA))
42. Center for Risk Science and Public Health
Preocupaciones Acerca del
Enfoque RfV/MOE
• ¿Cómo calcular el RfV?
• ¿Cuáles puntos de referencia?
• sexo/especie/cepa
• ¿Concordancia?
• ¿Cómo juzgar la idoneidad del MOE (>100? >1000? >233?)
– ¿estamos poniendo juicios científicos en manos incorrectas?
• ¿El uso implica linealidad (por ej.: MOE de 500 es 5X mejor
que 100?
• ¿Se puede usar en el análisis beneficio/costo y otros usos
importantes del análisis de riesgo?
43. Center for Risk Science and Public Health
Resumen de Ausencia
de Cáncer
• El análisis de riesgo de ausencia de cáncer se realiza con
base en la idea de umbrales de individuos y población para
efectos adversos
• La meta del análisis de riesgo de ausencia de cáncer es
establecer el nivel “seguro” de exposición para una
población
• La práctica actual implica un ajuste de NOAEL o
de la Dosis de Comparación (Benchmark) con
factores de incertidumbre o cálculo de un margen
de exposición (MOE)
44. Center for Risk Science and Public Health
Análisis de Riesgo de Cáncer
• Fuentes de Información
• La cuestión de la extrapolación
• Práctica actual
45. Center for Risk Science and Public Health
Ensayos biológicos de
Carcinogénesis en Roedores
• Ratas y ratones
• Machos y hembras
• 3 grupos de dosis
• Control
• Dosis máxima tolerada (MTD)
• MTD/2
• Exposición en alimento, agua, o por gavaje (sonda
nasogástrica)
• 2 años
46. Center for Risk Science and Public Health
Extrapolaciónde Dosis Baja
• Debido a que el ensayo biológico no puede detectar directamente
los niveles de riesgo de interés, es necesario extrapolar.
• Se han propuesto muchos modelos matemáticos para la
extrapolación de baja dosis – incluyendo el de evento único,
etapas múltiples, eventos múltiples y el Weibull.
• A pesar de que estos modelos podrían brindar ajustes
similares para los datos en la región experimental, usualmente
producen estimaciones divergentes del riesgo de baja dosis.
• Algunas organizaciones prefieren no realizar modelos de
algunos carcinógenos y en vez de ello calcular el MOE
47. Ejemplo – Sacarina
Fuente: Taylor et al. Toxic Applied Pharmicol, 29, 154 Abstr. 200, 1974 Center for Risk Science and Public Health
48. Extrapolación de Datos de Cáncer
Se asume “sin umbral” y “lineal”
Center for Risk Science and Public Health
49. Center for Risk Science and Public Health
Enfoque Actual EPA
• Modelar datos en el rango
observado (esencialmente
BMD)
• Asumir lineal de baja
dosis por debajo de lo
observado
• Factor Estimado de
Pendiente de Cáncer
(CSF) desde el Punto de
Partida (POD)
• CSF = 0.10/LED10
50. Center for Risk Science and Public Health
Diferencias en Potencia
Pesticida Factor de Pendiente de Cáncer
(mg/kg/day)-1
Linuron
Captan
Acephate
Cypermethrin
Glyphosphate
Fosetyl Al
Azinphos-methyl
51. Center for Risk Science and Public Health
Reflexiones Finales
• El análisis de riesgo es la manera de procesar la información
toxicológica para informar de decisiones de salud pública
• Para el análisis de riesgo, se asume que las relaciones dosis
respuesta tienen ya sea un umbral (efectos primarios no
cancerígenos) o que son lineales en dosis bajas
(principalmente carcinógenos)
• La meta del análisis de riesgo de ausencia de cáncer es
determinar el nivel “seguro” de exposición para una población
– la práctica actual implica ajuste de NOAEL o Dosis de
Comparación (Benchmark) con factores de incertidumbre
• El análisis de riesgo de cáncer desarrolla Factores de Pendiente
de Cáncer para permitir la estimación del riesgo de cáncer
relacionado con una exposición específica – basado en la
extrapolación lineal de datos del ensayo biológico en roedores.