Farmaci off label in pediatria

1. LE INCERTEZZE IN MEDICINA: Farmaci off-label in pediatria Milano, 23 Novembre 2009 Dipartimento di Salute Pubblica Laboratorio per la Salute Materno Infantile Maurizio Bonati

2. DICHIARAZIONE PUBBLICA SUL CONFLITTO DI INTERESSI Nome: Maurizio Bonati Ente di appartenenza: Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Impiego nell’industria farmaceutica nel corso degli ultimi cinque anni; appartenenza al personale; attività varie (consulenza, etc.); interessi finanziari nel capitale; benefici diretti o indiretti; altri interessi o fatti a beneficio del proprio nucleo familiare: NESSUNO In fede: Maurizio Bonati Milano, 23 novembre 2009

3. Bambino… ?

6. Dahlgren G and Whitehead M (1991)

7. bambino adolescente famiglia scuola contesti di vita servizi sociali servizi sanitari PLS/MMG …

8. SVILUPPO COMPLESSIVO BAMBINO/ADOLESCENTE

9. Nature Immunology 2008;9:109-13

10. Neonati pretermine < 36 settimane di gestazione Neonati a termine 0-27 giorni Lattanti e bambini piccoli 28 giorni - 23 mesi Bambini 2 - 11 anni Adolescenti 12 - 17 anni Sopravvivenza Adattamento Crescita Differentziazione Riproduttività La vita è un continuum

11. Spesa Totale classe A-SSN Fascia d’età % % cum 0-4 0,9 0,9 5-14 1,6 2,5 15-24 1,8 4,3 25-34 3,8 8,1 35-44 7,1 15,2 45-54 10,5 25,7 55-64 18,6 44,2 65-74 26,7 70,2  75 29,1 100,0

12. Gruppi terapeutici (N.) Principi attivi (N.) 75 542 66 620 60 247 Confronto tra il numero di principi attivi prescritti (2006) in ambito extra ospedaliero e quelli riportati nella Guida all’uso dei Farmaci per i bambini Clavenna A et al. Eur J Ped 2008;168:173-180

13. Progetto ARNO 2006 Prevalenza (%) Età (anni) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 <1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

14. Farmaco utilizzazione pediatrica Anno dello studio Età (anni) N. bambini Nazione Prevalenza (%) 1991 1992-93 1997 1998 1998 1998 2001 2006 Groenlandia USA Danimarca Italia Olanda Danimarca Groenlandia Italia ≤ 14 ≤ 17 ≤ 15 ≤ 11 ≤ 16 ≤ 18 ≤ 14 ≤ 13 2,836 3,144 95,189 9,917 25,020 104,897 3,296 923,353 60.0 59.1 50.6 64.7 60.0 52.6 70.4 61.0 Clavenna A , Bonati M Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:749–55 ≤ 14 ≤ 16 60 (56-64)

15. Survey lombarda: andamento della prevalenza (% assistibili) delle prescrizioni rimborsabili nei <18 anni 625 Principi attivi 604 principi attivi 0-17

16. prevalenza (%) dei 10 farmaci rimborsabili più prescritti Amoxi-clav 23,6 Beclometasone 14,8 Amoxicillina 14,1 Claritromicina 11,4 Salbutamolo 10,4 Azitromicina 8,8 Betametasone 7,7 Cefaclor 4,1 Cefixima 2,9 Flunisolide 2,0 Amoxicillina 18,0 Beclometasone 16,9 Cefaclor 13,2 Amoxi-clav 12,2 Claritromicina 11,7 Cefixima 8,0 Azitromicina 7,6 Salbutamolo 6,0 Ceftibuten 4,5 Salbutamolo +al 4,1 2006 Σ pezzi (%) 63 Σ pezzi (%) 64 1998

17. Prevalenza degli antibiotici nei bambini 10 20 30 40 50 60 Prevalenza (%) 2001 2004 2001 1999-2000 Assistibili 1.154.171 1.031.000 76.010 168.396 0 X

18. 0 10 20 30 40 50 60 70 Altro tetracicline trimetoprim/ sulfonamidi macrolidi cefalosporine penicilline spettro ristretto penicilline ampio spettro %

19. Anno N. Bambini (<14 anni) Regione 2000 2002 2003 2004 2004 2005 2006 2007 2007 Emilia Romagna ULSS Alto Vicentino ASL Lecco ARNO ASL NA1, 4; CE Lombardia ARNO Umbria Lazio 414,880 26,912 42,892 1,154,171 350,445 1,206,847 923,353 109,711 759,514 Prevalenza (%) 52.9 40.8 39.5 55.3 63.5 44.8 52.4 54.2 40.8 Prevalenza (% assistibili) della prescrizione di antibiotici 49 (45-54)

20. Prevalenza (% di assistibili) nelle ASL lombarde 45,4-52,8 52,9- 54,8 37,8 -45,3 Sondrio Valle Camonica Brescia Mantova Cremona Lodi Pavia Varese Como Lecco MI 3 MI 2 Bergamo MI 1 Milano Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009 ; 67:565-71

21. Tassi di mortalità neonatale e infantile (2006) Infantile Neonatale

22. Giudizio sul Servizio Sanitario Regionale – (2005) (per 100 persone della stessa regione – tassi standardizzati) 1-4 5-6 7-10 Non risponde Punteggio:

23. La maggioranza dei farmaci in commercio, nuovi e datati, non sono registrati per l’uso in età pediatrica

26. Pandolfini C, Bonati M. Eur J Ped 2005;164:552-8 Tasso di prescrizione off-label/unlicensed (%) per contesto prescrittivo 0 20 40 60 80 100 Italia Europa Comunità Reparti pediatrici Neonatologie %

27. UNA STRADA DELIMITATA DA ALTI FILARI: I DOCUMENTI, I PROVVEDIMENTI LEGISLATIVI E LE INIZIATIVE PRODOTTE RECENTEMENTE PER DISPORRE DI FARMACI SICURI ED EFFICACI PER I BAMBINI Un terzo dei circa 650 principi attivi prescritti a carico del Servizio Sanitario Nazionale ai bambini non ospedalizzati è utilizzato con modalità off-label.

28. Incidenza di reazioni avverse nei bambini Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child (submitted 2009) in ospedale 10.0% (7.1%-12.9%) extra-ospedale 1.4% (0.8%-2.0%) ospedalizzazioni per ADR 2.0% (1.2%-2.9%)

30. Pharmacoepidemiology and drug safety 2004;13:159–165 Adjusted* Drug characteristics OR (95%CI) Systemic drug 3.0 (1.9–4.8) Off-label drug range 0.6–3.0 Unlicensed drug 0.1 (0.0–0.4) Frequently used drug 0.3 (0.2–0.5) New drug 2.4 (1.6–3.7) Anti-infective drug 1.7 (1.1–2.7) Respiratory drug range 0.2–2.4 Nervous system drug 2.1 (1.3–3.5) Alimentary tract drug 0.9 (0.4–1.8) Dermatological drug 0.1 (0.0–0.4) Other target organ classes 1.1 (0.7–1.7)

32. Dear Doctor Letter – 2001-2007 10 agenzie regolatorie internazionali 28 farmaci 5 psicofarmaci 20 farmaci 9 farmaci 11 farmaci Clavenna A , Bonati M. Arch Dis Child 2008

33. Dear Doctor Letter – 2001-2007 Farmaco ADR Antidepressivi ↑ rischio ideazioni suicidarie Aspirina Sindrome di Reye Cefaclor Gravi reazioni allergiche Ceftriaxone Reazioni fatali per precipitati Ca Decongestionanti Rezioni SNC Desmopressina intranasale Intossicazione idrica Dolansetron ↑ QT Domperidone ↑ Rischio sintomi extrapiramidali Metoclopramide ↑ Rischio sintomi extrapiramidali Lopinavir/ritonavir Overdose accidentale Oseltamivir Sintomi neuropsichiatrici Clavenna A , Bonati M. Arch Dis Child 2008

35. © New Yorker Farmaci migliori per I bambini: un ossimoro?