Teza cu articole cason semnat

1. Tarca Radu Catalin Aprob acest document 02/12/2020 15:29:31 UTC+02

3. 2 Cuprins CUPRINS CUPRINS ........................................................................................................................ 2 LISTĂ DE ABREVIERI ....................................................................................................... 5 INTRODUCERE ............................................................................................................... 7 CAPITOLUL I. PARTEA GENERALĂ. STADIUL CUNOAȘTERII............................................. 9 I.1. FACTORII DE RISC PENTRU DIABETUL ZAHARAT TIP 2 ...............................................................10 I.1.1. Introducere .........................................................................................................10 I.1.2. Factori de risc demografici .................................................................................10 I.1.2.1. Vârsta .....................................................................................................................10 I.1.2.2. Sexul.......................................................................................................................11 I.1.2.3. Rasă și etnie............................................................................................................11 I.1.3. Factori de risc genetici........................................................................................13 I.1.3.1. Interacțiuni genă-mediu.........................................................................................13 I.1.4. Factori de risc comportamentali și stil de viață..................................................15 I.1.4.1. Nutriția ...................................................................................................................15 I.1.4.1.1. Carbohidrați și fibre.........................................................................................15 I.1.4.1.2. Grăsimi alimentare..........................................................................................16 I.1.4.1.3. Micronutrienți.................................................................................................17 I.1.4.1.4. Produse și categorii de alimente .....................................................................18 I.1.4.1.5. Cafea ...............................................................................................................19 I.1.4.1.6. Băuturi îndulcite cu zahăr................................................................................19 I.1.4.1.7. Consumul de alcool.........................................................................................20 I.1.4.1.8. Tipuri de dietă .................................................................................................20 I.1.4.2. Inactivitatea fizică...................................................................................................21 I.1.4.3. Obezitatea ..............................................................................................................22 I.1.4.3.1. Durata obezității..............................................................................................22 I.1.4.3.2. Distribuția grăsimii corporale..........................................................................22 I.1.4.4. Statut socioeconomic .............................................................................................23 I.1.4.4.1. Migrația și aculturația .....................................................................................23 I.1.4.5. Somnul ...................................................................................................................24 I.1.4.5.1. Sindromul de apnee obstructivă în somn........................................................24

4. 3 Cuprins I.1.4.5.2. Cantitatea și calitatea somnului......................................................................24 I.1.4.6. Fumatul ..................................................................................................................25 I.1.5. Factorii de risc metabolici...................................................................................26 I.1.5.1. Alterarea glicemiei a-jeun și toleranței la glucoză ..................................................26 I.1.5.2. Disfuncția celulelor beta.........................................................................................27 I.1.5.3. Proinsulina..............................................................................................................27 I.1.5.4. Sensibilitate la insulină (sau rezistență la insulină).................................................28 I.1.5.5. Adipokinele, biomarkerii inflamatori și alții............................................................29 I.1.5.5.1. Adiponectina...................................................................................................29 I.1.5.5.2. Citokinele proinflamatorii ...............................................................................30 I.1.5.5.3. Markeri de coagulare ......................................................................................30 I.1.5.5.4. Fetuina A .........................................................................................................30 I.1.5.5.5. Factorul de creștere asemănător insulinei......................................................31 I.1.5.5.6. Hormonii sexuali .............................................................................................31 I.1.5.6. Sindromul metabolic și componentele sale............................................................31 I.1.5.6.1. Riscul de diabet zaharat tip 2 asociat sindromului metabolic .........................32 I.2. EFECTELE ADVERSE ALE ANTIPSIHOTICELOR ...........................................................................33 I.2.1. Clasificarea antipsihoticelor ...............................................................................33 I.2.2. Efectele metabolice ale antipsihoticelor de generație a doua ...........................34 I.2.2.1. Efectul asupra receptorilor.....................................................................................35 I.2.2.2. Creșterea în greutate..............................................................................................37 I.2.2.3. Dereglarea metabolismului glucozei ......................................................................38 I.2.2.4. Dislipidemia............................................................................................................39 I.2.3. Alte efecte adverse ale antipsihoticelor .............................................................41 I.2.3.1. Efectul sedativ ........................................................................................................41 I.2.3.2. Hipotensiunea arterială..........................................................................................41 I.2.3.3. Efectele anticolinergice ..........................................................................................41 I.2.3.4. Efectele extrapiramidale ........................................................................................42 I.2.3.4.1. Pseudoparkinsonismul ....................................................................................42 I.2.3.4.2. Acatisia............................................................................................................42 I.2.3.4.3. Reacțiile distonice ...........................................................................................43 I.2.3.4.4. Diskinezia tardivă ............................................................................................43 I.2.3.5. Hiperprolactinemia.................................................................................................43 I.2.3.6. Agranulocitoza........................................................................................................44

5. 4 Cuprins I.2.3.7. Aritmii cardiace ......................................................................................................44 I.2.3.8. Convulsii .................................................................................................................45 I.2.3.9. Pacienții vârstnici....................................................................................................45 CAPITOLUL II. PARTEA SPECIALĂ. CONTRIBUȚII PROPRII ............................................. 46 II.1. SCOPUL LUCRĂRII ...........................................................................................................47 II.2. DETERMINAREA RISCULUI RELATIV DE A DEZVOLTA DIABET ZAHARAT TIP 2 LA ADULȚII TINERI CU SCHIZOFRENIE TRATAȚI CU DIFERITE ANTIPSIHOTICE ATIPICE............................................................49 II.2.1. Introducere ........................................................................................................49 II.2.2. Scopul studiului..................................................................................................51 II.2.3. Material și metodă ............................................................................................52 II.2.3.1. Criterii de includere și de excludere ......................................................................52 II.2.3.2. Criterii urmărite.....................................................................................................53 II.2.3.3. Limitările studiului.................................................................................................53 II.2.3.4. Analiza statistică....................................................................................................54 II.2.4. Rezultatele studiului ..........................................................................................56 II.2.5. Discuții ...............................................................................................................63 II.2.6. Concluziile studiului ...........................................................................................64 II.3. EVALUAREA EFECTELOR METABOLICE A ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE PE TERMEN LUNG LA PACIENȚII CU SCHIZOFRENIE.......................................................................................................................65 II.3.1. Introducere ........................................................................................................65 II.3.2. Scopul studiului..................................................................................................67 II.3.3. Material și metodă ............................................................................................69 II.3.3.1. Criterii de includere...............................................................................................69 II.3.3.2. Criterii de exludere................................................................................................69 II.3.3.3. Analiza statistică....................................................................................................71 II.3.3.4. Limitările studiului.................................................................................................72 II.3.4. Rezultatele studiului ..........................................................................................73 II.3.5. Discuții ...............................................................................................................91 II.3.6. Concluziile studiului ...........................................................................................93 II.4. CONCLUZII FINALE ..........................................................................................................95 IMPORTANȚA PRACTICĂ A TEZEI DE DOCTORAT .......................................................... 97 REFERINȚE BIBLIOGRAFICE........................................................................................... 98

6. 5 Listă de abrevieri LISTĂ DE ABREVIERI 5-HT – 5-hidroxitriptamina sau serotonină AHA – American Heart Association AHA NCEP ATP-IIIA – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel IIIA AIR – răspunsul acut la insulină ANC – număr absolut de neutrofile CHARGE – Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology CHS – Studiul de Sănătate Cardiovasculară cMetS – scor de risc metabolic CRP – proteina C-reactivă DS – deviație standard EPIC – European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition EPS – simptome extrapiramidale FDA – U.S. Food and Drug Administration FGA – antipsihotice de primă generație FHS – Framingham Heart Study GWAS – studii de asociere la nivel de genom HbA1c – hemoglobina glicozilată HDL-C – lipoproteine cu densitate mare HOMA–IR – homeostazia rezistenței la insulină IC – interval de confidență IFG – alterarea glicemiei a jeun IGF – factorii de creștere asemănători insulinei IGT – scăderea toleranței la glucoză IL-6 – Interleukina 6 IMC – indice de masă corporală IVGTT – test de toleranță la glucoză intravenoasă KORA – Cooperative Health Research in the Region of Augsburg MAP – tensiunea arterială medie MetS – sindromul metabolic NNH – number needed to harm

7. 6 Listă de abrevieri OGTT – test de toleranță la glucoză orală OSAS – sindromul de apnee obstructivă în somn PAI-1 – inhibitorul activării plasminogenului 1 PPAR – receptorii activați ai proliferării peroxizomului PUFA – acizi grași polinesaturați RR – risc relativ SES – statutul socioeconomic SGA – antipsihotice de generație a doua SHBG – globulina care leagă hormonii sexuali Si – sensibilitate la insulină T2DM – diabet zaharat tip 2 TAD – tensiune arterială diastolică TAS – tensiune arterială sistolică TG – trigliceridelor TNFα – factorul alfa de necroză tumorală WHI – Womens Health Initiative

8. 7 Introducere INTRODUCERE Schizofrenia este o tulburare mentală severă cu o prevalență de aproximativ 1% în populația generală1 . Tratamentul acestor bolnavi înseamnă cheltuieli mari2 și cel puțin 30% dintre pacienți prezintă un prognostic rezervat pe termen lung, caracterizat prin simptome psihotice reziduale3 , viață socială precară și scăderea calității vieții4 . Pacienții cu schizofrenie au o expectativă de viață cu 20 de ani mai scurtă decât indivizii fără această boală și această diferență pare să crească5 . Una dintre posibilele cauze pentru această diferență în rata mortalității este faptul că pacienții cu schizofrenie au un risc crescut pentru sindromul metabolic (MetS), adică pentru diabetul zaharat, obezitate, hipertensiune arterială și hipercolesterolemie6 . Medicamentele antipsihotice reprezintă tratamentul de primă linie în schizofrenie fiind eficiente în ameliorarea simptomelor de bază ca și halucinațiile auditive și delirul7 . Aceste droguri pot fi împărțite în două categorii: antipsihotice de primă generație (antipsihotice tipice) ca și haloperidolul și antipsihotice de generație a doua (antipsihotice atipice) ca și risperidona, olanzapina și quetiapina. Antipsihoticele tipice sunt antagoniști dopaminergici care acționează pe cele trei căi principale de neurotransmițători, în timp ce antipsihoticele atipice au, în general, afinitate atât pentru receptorii dopaminergici cât și pentru cei serotoninergici fiind mai selectivi pentru sistemul limbic8 . Aripiprazolul diferă de celelalte antipsihotice atipice fiind agonist parțial al receptorilor dopaminergici și este astfel considerat de unii autori ca și o a treia generație de antipsihotice9 . Schizofrenia este o boală cronică și cei mai mulți pacienți au nevoie de tratament pe viață, iar efectele secundare ale antipsihoticelor se acumulează în timp. Tratamentul de lungă durată cu antipsihotice poate crește riscul de diabet zaharat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie10 . Această schimbare în metabolismul uman care duce la creșterea riscului cardiovascular și pentru bolile metabolice este cunoscut sub numele de sindromul metabolic. Conceptul de sindrom metabolic a fost introdus ca și o unealtă de detecție precoce și management activ11 . Persoanele cu sindrom metabolic prezent au un risc dublu de a dezvolta afecțiuni cardio-vasculare și un risc triplu de a dezvolta diabet zaharat12 . Monitorizarea sindromului metabolic permite identificarea populației cu risc înalt și

9. 8 Introducere progresia spre morbiditate și mortalitate13 . Având în vedere aceste lucruri, sindromul metabolic câștigă tot mai multă atenție în studiile clinice actuale. American Heart Association (AHA) a identificat 6 componente majore a sindromului metabolic: obezitatea abdominală, dislipidemia, hipertensiunea arterială, scăderea toleranței la glucoză,starea pro-inflamatorie și pro-coagulantă. Relația dintre mecanismele de acțiune a antipsihoticelor și sindromul metabolic pare să fie foarte complexă, cel mai probabil multifactorială, implicând probabil o interacțiune între dopamină, histamină, neuropeptide orexigenice, receptorii adrenergici și muscarinici și o homeostazie glucidică deficitară împreună cu alți factori de risc14 . Realizarea unui plan de tratament care să țină cont atât de nevoile pacientului de a evita apariția simptomelor de bază a schizofreniei cât și de efectele adverse posibile după administrarea medicației antipsihotice este o provocare continuă pentru psihiatri. Acest lucru este și mai dificil de făcut la pacientul tânăr la care efectele metabolice se acumulează în timp și riscul cardio-vascular crește semnificativ. Identificarea momentului în care medicul curant trebuie să intervină pentru contrabalansarea acestor riscuri este esențială în managementul acestor pacienți.

10. CAPITOLUL I. PARTEA GENERALĂ. STADIUL CUNOAȘTERII

11. 10 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1.1. Introducere Diabetul zaharat tip 2 (T2DM) a devenit o problemă globală de sănătate fiind o boală hetrogenă implicând factori de risc complexi genetici, comportamentali și metabolici. Studii clinice prospective au ameliorat înțelegerea factorilor de risc modificabili al T2DM15 . Răspunsul individual la factorii de risc comprtamentali și stil de viață variază în funcție de diferențele între indivizi din punct de vedere fiziologic și interacțiuni complexe genă-mediu care nu sunt complet înțelese16 . Cercetările recente referitoare la biomarkeri și condiții intermediare asociate cu riscul de diabet zaharat pot contribui prin informații adiționale despre evoluția și etiologia bolii17 18 . În ciuda evoluției cercetărilor în această temă, încă există multiple provocări și lipsuri de cunoștințe. În acest capitol o să trecem în revistă evoluția factorilor de risc cunoscuți ai T2DM, limitările datelor cunoscute și provocările continue în investigarea factorilor de risc. I.1.2. Factori de risc demografici I.1.2.1. Vârsta La majoritatea populației, incidența T2DM este scăzută înainte de vârsta de 30 de ani, dar crește repede și continuu cu înaintarea în vârstă19 20 . Studiile observaționale prospective au raportat vârsta ca fiind un factor de risc major, independent de factorii majori de risc corelați cu stilul de viață, incluzând obezitatea. Aceasta este o îngrijorare particulară când speranța de viață crește. Federatia Internationala de Diabet a estimat că numărul de adulți cu diabet în Statele Unite va crește de la 23,7 milioane în 2011 la 29,6 milioane în 203021 , în mare parte atribuită îmbătrânirii populației.

12. 11 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1.2.2. Sexul În studiul European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), a fost observat un risc mai mare de diabet în rândul bărbaților în comparație cu femeile în diferite țări europene22 . Totuși, acest lucru nu a fost la fel de evident în rândul populației din Statele Unite deoarece incidența diabetului în rândul bărbaților a fost mai mare în 2010 dar mai scăzută în 2013, bazat pe datele NHIS23 . I.1.2.3. Rasă și etnie Studiul National din 2007-2009 pentru persoanele cu vârsta de peste 20 de ani indică faptul că 7,1% din cei albi non-hispanici, 8,4% din americanii asiatici, 11,8% din hispanici/latini și 12,6% din cei negri non-hispanici au fost diagnosticați cu diabet24 . Prin urmare, diabetul este aproximativ de două ori mai frecvent în randul celor negri non- hispanici și hispanici decât în rândul celor albi non-hispanici în Statele Unite. Pe baza datelor naționale din 2011-2012, prevalența totală a diabetului (combinat cu diabetul diagnosticat și nediagnosticat) a fost de asemenea de două ori mai mare în rândul americanilor asiatici decât la cei albi non-hispanici25 . Diferențele de etnie pot fi explicate doar parțial prin diferențe în prevalența obezității, factori de risc comportamentali și statut socio-economic. De exemplu, s-a observat că riscul mai crescut în rândul femeilor negre non-hispanice în comparație cu cele albe non-hispanice a fost scăzut după controlul diferențelor caracteristicilor socio-economice26 . Totuși, nu a fost aceeași situație în cazul bărbaților. Asiaticii, hispanicii și cei de etnie neagră au fost asociați fiecare riscului mai mare de diabet în comparație cu cei albi după ajustarea diferențelor de vârstă, indicelui de masă corporală (IMC), antecedentelor heredo-colaterale de diabet și factori de risc legați de stilul de viață (de ex. consumul de alcool, fumat, activitate fizică și dietă)27 . Prevalența diabetului variază pe scară largă în rândul țărilor din întreaga lume (Figura nr. 1)21 . Contribuția geneticii, a migrării și a aculturației în dezvoltarea diabetului zaharat tip 2 sunt discutate mai târziu în acest capitol.

13. 12 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 Figura nr. 1: Prevalența globală a diabetului zaharat tip 2 la persoanele între 20-79 de ani (procent din populația generală)

14. 13 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1.3. Factori de risc genetici Un istoric familial de diabet a fost asociat cu un risc crescut pentru diabetul zaharat tip 2. Ratele de concordanță a diabetului zaharat tip 2 sunt de aproximativ 34%-58% la gemenii monozigoți și de 12%-20% la gemenii dizigoți28 29 . Eforturile timpurii de identificare a variantelor genetice pentru ereditatea diabetului zaharat tip 2 în studiile epidemiologice au implicat o legătură între genom și abordări ale genelor candidate. Odată cu introducerea studiilor care includ tehnologii paralele de genotipare cu randament ridicat, inclusiv studii de asociere la nivel de genom (GWAS), domeniul a avansat rapid, identificând și replicând multiple locații noi asociate cu diabetul zaharat tip 230 31 . Multe variante genetice comune care predispun la diabet zaharat tip 2 descoperite inițial de GWAS au fost localizate lângă genele implicate în funcția celulelor beta pancreatice32 . Ulterior, variante genetice implicate în căile de rezistență la insulină au fost descoperite prin înregistrarea diferențelor în IMC33 . În plus, pe lângă factorii de risc genetici pentru diabetul zaharat tip 2, membrii familiei adesea împart factori de risc de mediu, non-genetici care contribuie la riscul de diabet34 . I.1.3.1. Interacțiuni genă-mediu Persoanele variază în ceea ce privește susceptibilitatea la factorii de risc de mediu. Aceste variații genetice pot influența factorii de risc modificabili ale diabetului zaharat tip 2. Prin urmare, înțelegerea interacțiunilor genă-mediu poate beneficia de strategii pentru prevenția T2DM. Studiile de interacțiune genă-mediu beneficiază de provocări metodologice când se investighează efecte mici ale variantelor de gene comune, care necesită eșantioane mari pentru a fi descoperite35 . Au fost făcute eforturi de colaborare pentru a soluționa aceste provocări incluzând consorțiul Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE). Consorțiul a efectuat o meta-analiză de 14 studii de cohortă care a cuprins aproximativ 48.000 de participanți de descendență europeană și a raportat o interacțiune nominală între varianta GCKR (rs780094) și aportul de cereale integrale

15. 14 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 asupra insulinemiei a-jeun (p=0,006)36 . Consorțiul CHARGE a folosit o abordare similară pentru a raporta faptul că un aport total mai mare de zinc poate atenua efectele transportorului de zinc de creștere a glicemiei, SLC30A8 (rs11558471)37 . Crearea unui scor de risc este o altă abordare care a fost folosită pentru investigarea interacțiunii genă- mediu. Legătura dintre scorurile genetice și diabetul zaharat tip 2 a fost întărită prin creșterea IMC în studiul cu persoane de descendență europeană. Într-un proces de intervenție, Programul de Prevenție a Diabetului38 , scorul mare de risc genetic a fost asociat cu un risc crescut de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2, dar o intervenție asupra stilului de viață a atenuat acest risc. Cu toate că este discutabil dacă informațiile legate de interacțiunea genă-mediu îmbunătățesc predicția diabetului zaharat tip 239 , o înțelegere mai bună a susceptibilității genetice a bolii și influența acesteia asupra factorilor de risc de mediu poate ajuta la dezvoltarea viitoarelor strategii de prevenire a diabetului de tip 2.

16. 15 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1.4. Factori de risc comportamentali și stil de viață Epidemia de diabet zaharat tip 2 a fost atribuită urbanizării și schimbării mediului care duce la comportament sedentar și supranutriție40 . Aceste transformări de mediu includ modificări ale tipului de muncă, de la muncă grea la cea sedentară, computerizare și mecanizare sporită și îmbunătațirea transportului public, însoțită de acces facil la alimente tip “fast-food” și alte alimente bogate în energie și sărace în nutrienți40 . Această secțiune prezintă informații despre factorii comportamentali și stilul de viață în raport cu riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2. I.1.4.1. Nutriția Aportul alimentar a fost suspectat de multă vreme ca fiind un factor de risc major pentru diabetul zaharat tip 2, dar dovezile obținute din studiile prospective care evaluează legătura dintre alimentație și incidența diabetului s-au acumulat în mare măsură din 1990. Aceste studii au evaluat rolul nutrienților, alimentelor și a tipurilor de alimentație în evoluția diabetului zaharat tip 2. I.1.4.1.1. Carbohidrați și fibre Mai multe studii prospective observaționale au investigat relația dintre aportul total de carbohidrați (exprimat ca proporție de aport de carbohidrați din aportul total de energie sau ca și cantitate de aport ajustat la energie în grame pe zi) și riscul de diabet tip 2. Majoritatea acestor studii au sugerat că proporția relativă de carbohidrați din alimentație nu influențează riscul de diabet41 . Câteva studii prospective de cohortă au investigat, de asemenea, substituțiile specifice de nutrienți cu rezultate heterogene. De exemplu, nu s-a observat o legătură semnificativă între aportul mai mare de carbohidrați în detrimentul proteinelor și riscul de diabet42 , dar un astfel de schimb izocaloric a fost asociat cu un risc redus în Studiul EPIC-Potsdam43 . O meta-analiză a opt studii prospective de cohortă, incluzând cinci din Statele Unite și câte unul din Finlanda, Australia și Germania, a demonstrat o asociere inversată a aportului de fibre din produsele cerealiere cu risc de diabet tip 244 . Participanții cu un aport mai mare au avut un risc relativ (RR) de 0,67 (95% IC: 0,62–0,72) comparând categoriile

17. 16 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 de aport cel mai mare versus cele cu aportul cel mai mic44 . În comparație cu fibrele din cereale, fibrele totale sau cele din fructe sau legume nu au fost asociate cu riscul de diabet44 . Efectul prospectiv al fibrelor din cereale a fost confirmat de studii de cohortă ulterioare45 46 , deși unele studii prospective nu au identificat un efect protectiv al fibrelor din cereale47 48 . Calitatea carbohidraților poate fi determinată prin evaluarea răspunsului fiziologic la alimentele bogate în carbohidrați. Indicele glicemic reflectă calitatea carbohidraților prin clasificarea capacității anumitor alimente de a crește nivelul glicemiei postprandiale49 , întrucât încărcătura glicemică este produsul vectorial al indicelui glicemic al unui anumit aliment și al cantității de carbohidrați care, prin urmare, reflectă atât calitatea, cât și cantitatea de carbohidrați. Asocierea dintre încărcătura și indicele glicemic și riscul de diabet a fost evaluată de câteva studii prospective. Meta-analizele acestor studii au demostrat că dietele cu indice glicemic mediu-scăzut și încărcătură glicemică scăzută ar putea fi asociate cu risc scăzut de diabet comparativ cu indicele și încărcarea glicemică ridicată50 51 . Aceste asocieri par să fie independente de cantitatea de fibre din alimentație. I.1.4.1.2. Grăsimi alimentare Deși s-a considerat ipotetic că un aport crescut de grăsimi contribuie în mod direct la apariția diabetului prin inducerea rezistenței la insulină și în mod indirect prin creșterea în greutate, studiile metabolice la om nu susțin ideea ca alimentele bogate în grăsimi au un efect dăunător asupra sensibilității la insulină52 . În majoritatea studiilor prospective observaționale, aportul total de grăsimi nu a fost asociat cu riscul de diabet, o dovadă puternică pe scară largă vine și din partea Womens Health Initiative (WHI). Incidența diabetului tratat nu a fost diferită în rândul femeilor care au consumat o dietă cu conținut scăzut de grăsimi (24% energie din grăsimi) în comparație cu femeile care au consumat o dietă standard din SUA (35% energie din grăsimi) (RR 0,96, IC 95% 0,90-1,03)53 . Tipul specific de grăsime poate fi mai important decât aportul total. Studiile prospective sugerează că dietele care favorizează grăsimile vegetale față de grăsimile animale sunt mai avantajoase54 . Dacă schimbarea proporțiilor relative ale diferitelor subgrupuri de acizi grași este legată de riscul de diabet, rămâne o problemă de dezbatere. Un aport mai mare de acizi grași polinesaturați (PUFA) a fost legat de riscul mai scăzut de diabet zaharat55 . De asemenea, schimbul de acizi grași saturați cu PUFA a fost legat de un risc mai mic în unele studii54 . Cu toate acestea, relația dintre PUFA cu lanț lung n-3 și riscul de diabet a fost

18. 17 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 inconsecventă: o meta-analiză care include 16 studii de cohortă prospective cu 440.873 de participanți și 21.512 cazuri de diabet incidental a raportat un risc relativ combinat de 1,04 (95% IC 0,97-11,10), comparând categoriile de aport mai mare cu cele de aport mai scăzut56 . I.1.4.1.3. Micronutrienți Dovezi emergente sprijină asocierile de minerale specifice cu risc de diabet zaharat de tip 2 folosind evaluări ale aportului alimentar și/sau biomarkerilor. O meta-analiză a patru studii prospective efectuate în Statele Unite a demonstrat că un aport mai mare de fier hem a fost asociat cu un risc crescut de a dezvolta T2DM (RR 1,31, IC 95% 1,21– 1,43), comparând categoriile de aport crescut și scăzut57 . În aceeași meta-analiză, depozite de fier mai mari, reflectate de concentrații crescute de feritină, au fost asociate cu un risc crescut de a dezvolta T2DM (RR 1,66, IC 95% 1,15–2,39). O meta-analiză a cinci studii prospective efectuate în Statele Unite a furnizat, de asemenea, dovezi despre faptul că aportul de magneziu a fost invers proporțional cu riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 (RR 0,78, IC 95% 0,73–0,84)58 . Această asociere a fost mai accentuată în rândul participanților cu IMC ≥25 kg/m2 , dar nu a fost semnificativă în rândul celor cu IMC <25 kg/m2 58 . Vitamina D este cunoscută pentru rolul său în metabolismul osos și reglarea calciului, iar un rol potențial pentru vitamina D în metabolismul glucozei a ieșit la iveală. În cadrul studiului Framingham Offspring, nivelurile mai ridicate de 25-OH vitamina D au fost asociate cu o incidență mai scăzută a T2DM59 . În schimb, nivelurile de 25-OH vitamina D nu au fost asociate cu incidența diabetului de tip 2 în WHI, în ciuda analizei diverselor întreruperi și subgrupuri60 . În plus, studiile de intervenție care investighează impactul suplimentării cu vitamina D au fost, în principal, neconcludente, lăsând nesoluționată întrebarea despre legătura dintre statusul vitaminei D și riscul de diabet zaharat de tip 261 . În ceea ce privește mecanismul propus, nu este clar dacă vitamina D influențează funcția celulelor beta și/sau rezistența la insulină în fiziopatologia diabetului de tip 2. Vitamina D poate fi un marker al unui stil de viață în general sănătos, cum ar fi activitatea fizică frecventă în aer liber care expune indivizii la razele solare. În plus, asocierile pe bază de nutrienți cu T2DM ar putea fi confundate cu alți nutrienți nemăsurați din alimente. De exemplu, produsele lactate nu sunt bogate doar în vitamina D, ci și în macronutrienți și în

19. 18 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 mulți alți micronutrienți (de exemplu, magneziu), care au fost asociați cu riscul de diabet, așa cum s-a discutat anterior58 . I.1.4.1.4. Produse și categorii de alimente Aportul mai multor produse alimentare sau categorii alimentare este legat de riscul de diabet. Dovada acestor asocieri a fost rezumată printr-o serie de meta-analize15 . Similar cu fibrele din cereale, aportul de cereale integrale a fost asociat cu un risc mai scăzut de diabet zaharat în studiile prospective62 , chiar și după ajustarea factorilor potențial confuzionali, inclusiv obezitatea. În schimb, un aport mai mare de orez alb, care aparține cerealelor prelucrate, a fost asociat cu un risc crescut de a dezvolta T2DM63 , în special în rândul populațiilor asiatice cu cantități semnificativ mai mari de consum de orez alb (RR 1,55, 95% CI 1,20-2,01). Consumul frecvent de carne roșie prelucrată a fost, de asemenea, asociat cu un risc mai ridicat de diabet zaharat în studii prospective de cohortă64 . Analiza combinată a 13 studii prospective (șase din Statele Unite, trei din țările asiatice și două din țările europene) a arătat că consumul de pește și/sau fructe de mare nu a fost asociat semnificativ cu riscul crescut de a dezvolta T2DM56 . Interesant, diferențele cu privire la asocierea dintre consumul de pește / fructe de mare și riscul de diabet de tip 2 au fost observate în regiunile geografice diferite (interacțiunea p=0,007)56 . Un consum mai mare de pește / fructe de mare a fost asociat cu un risc crescut de apariție a diabetului de tip 2 în America de Nord și Europa (RR 1,38, IC 95% 1,13-1,70), în timp ce a fost asociat cu scăderea riscului în Asia (RR 0,89, IC 95% 0,81– 0,98)56 . O variație regională similară a fost raportată printr-o meta-analiză a consumului de pește și a riscului de diabet zaharat de tip 265 . Această variație regională poate fi explicată prin consumul diferitelor tipuri de pește și prin metodele de preparare utilizate în diferite locații geografice, deși este necesară o investigare suplimentară pentru a confirma această ipoteză. Consumul de lactate a fost asociat cu un risc moderat mai scăzut de T2DM66 , iar beneficiile iaurtului par a fi mai consistente decât al altor tipuri de produse lactate. Deși aportul total de fructe și legume nu a fost asociat cu riscul de diabet de tip 2, un aport mai mare de legume cu frunze verzi a fost asociat cu riscul redus de dezvoltare a T2DM67 . În plus, consumul de alimente bogate în antocianină, în special afine și mere / pere, a fost asociat cu un risc mai mic de T2DM68 . Consumul de nuci, cu conținut ridicat de PUFA și acizi grași mononesaturați, a fost legat de un risc mai mic de diabet69 . Cu toate acestea, puține studii prospective au evaluat direct această ipoteză până în prezent, datele disponibile oferind rezultate inconsistente. De exemplu, consumul mai mare de nuci a fost asociat cu un risc redus de diabet zaharat de tip

20. 19 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 2 în NHS (RR care a comparat categoriile extreme 0,73, IC 95% 0,60–0,89)70 , dar această asociere semnificativă nu a fost observată în Studiul de sănătate al medicilor71 . În studiul PREvención cu DIeta MEDiterránea (PREDIMED), suplimentarea cu nuci a redus semnificativ incidența T2DM72 . Cu toate acestea, nucile au fost completate în contextul dietei mediteraneene în acest studiu și prin urmare, este dificil de concluzionat că rezultatele benefice s-au datorat exclusiv consumului de nuci. I.1.4.1.5. Cafea Consumul de cafea a fost asociat cu un risc mai scăzut de diabet în mai multe studii prospective. Meta-analizele au indicat clar un rol potențial preventiv al consumului de cafea73 74 . În plus, atât consumul de cafea cu cafeina, cât și decafeinizată au fost asociate cu un risc mai mic de diabet74 . Deși componentele active ale cafelei care oferă protecție împotriva diabetului nu au fost identificate, cofeina nu pare a fi un factor, iar confuziile reziduale nu explică riscul redus observat în rândul consumatorilor de cafea. Consumul regulat de cafea este în general asociat cu obiceiuri de viață nefavorabile în majoritatea populației și prin urmare, consumul de cafea este mai probabil legat de un risc crescut dacă este confundat. I.1.4.1.6. Băuturi îndulcite cu zahăr Studiile prospective sugerează faptul că, consumul de băuturi îndulcite cu zahăr crește riscul de a dezvolta T2DM75 76 . Băuturile îndulcite cu zahăr, precum ar fi băuturile răcoritoare, băuturile cu fructe și băuturile de apă energizante și cu vitamine, conțin îndulcitori naturali, inclusiv zaharoză, sirop de fructoză și / sau concentrate de suc de fructe. O analiză a sugerat că înlocuirea cu apă plată, cafea sau ceai a băuturilor îndulcite cu zahăr a fost asociat cu un risc mai mic de diabet77 . Aportul de băuturi îndulcite cu zahăr poate contribui la riscul de diabet prin modificarea metabolismului glucozei atunci când sunt consumate cantități mari de carbohidrați rapid absorbabili și promovând creșterea în greutate prin compensarea incompletă a caloriilor lichide rezultând un aport caloric total crescut78 . Interacțiunea dintre predispoziția genetică și aportul de băuturi îndulcite cu zahăr a fost analizată în raport cu IMC utilizând un scor de predispoziție genetică calculat pe baza a 32 de loci asociați IMC79 . Un aport mai mare de băuturi îndulcite cu zahăr a fost asociat cu o predispoziție genetică mai accentuată la IMC crescut și la risc de obezitate.

21. 20 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1.4.1.7. Consumul de alcool O relație în formă de U între consumul de alcool și diabetul zaharat de tip 2 a fost raportată din studii observaționale80 . Pe baza unei meta-analize a 20 de studii prospective de cohortă (nouă din Statele Unite, șase din Europa, trei din Asia și două din Australia), consumul de alcool a fost cel mai protector împotriva diabetului la 24 g pe zi în rândul femeilor și la 22 g pe zi între bărbați80 . Cu toate acestea, riscul de diabet a fost deosebit de ridicat la un nivel de consum de alcool peste 50 g pe zi pentru femei și 60 g pe zi pentru bărbați80 . Prin urmare, autorii au concluzionat că consumul moderat de alcool este protector împotriva T2DM. Într-o analiză longitudinală, creșterea consumului de alcool în timp a fost asociată cu un risc mai scăzut de diabet zaharat de tip 2 în rândul celor care consuma alcool rar sau puțin81 . În plus, s-a demonstrat că consumul moderat de alcool atenuează asocierea pozitivă între încărcarea glicemică dietetică și riscul de diabet82 . Investigatorii studiului EPIC-InterAct au raportat că asocierea consumului de alcool cu diabet zaharat tip 2 ar putea fi mai puternică în rândul femeilor83 . În plus, consumul de alcool a fost asociat mai mult cu riscul redus de diabet de tip 2 în rândul celor supraponderali în comparație cu bărbati și femei cu greutatea normală83 . Prin urmare, grăsimea corporală poate afecta relația dintre consumul de alcool și riscul de a dezvolta T2DM, deși este necesară o investigare suplimentară pentru a confirma rolul grăsimii corporale în legătura observată dintre alcool și diabet. În ceea ce privește tipurile de alcool, consumul de vin ar putea fi cel mai mult asociat cu un risc redus de diabet zaharat de tip 284 . I.1.4.1.8. Tipuri de dietă În loc să se ia în considerare fiecare produs alimentar individual, aplicarea tehnicii de model dietetic a relevat o varietate de modele alimentare legate de riscul de diabet. Cea mai puternică dovadă pentru efecte benefice ale unui anumit model alimentar au fost acumulate pentru dieta mediteraneană, care este caracterizată prin consumul ridicat de alimente pe bază de plante procesate minim; uleiul de măsline ca sursă principală de grăsime; consum scăzut spre moderat de produse lactate, pește și păsări de curte; consum redus de carne roșie; consum scăzut spre moderat de vin la mese. Concluziile studiilor de cohortă prospective85 86 sunt susținute de rezultatele studiului randomizat PREDIMED din Spania87 . În acest studiu, după o monitorizare de 4,1 ani, participanții repartizați la o dietă mediteraneană fără restricție calorică au avut o reducere semnificativă a riscului de diabet zaharat cu suplimentarea uleiului de măsline extravirgin (raport de risc [HR] 0,60, IC 95%

22. 21 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 0,43–0,85) și o reducere nesemnificativă a riscului cu suplimentarea cu amestec de nuci (HR 0,82, 95% IC 0,61–1,10), comparativ cu o dietă de control cu conținut scăzut de grăsimi, cu ajustare factorilor cu potențial confuzional87 . Studiile care folosesc metode de explorare pentru definirea modelelor alimentare susțin în continuare ideea că tiparele dietetice care favorizează fructele, legumele, cerealele integrale și grăsimile vegetale în detrimentul cărnii roșii, cerealelor rafinate și al băuturilor răcoritoare zaharate reduc riscul de T2DM88 89 , în timp ce dietele „occidentale” bogate în carne roșie și prelucrată, băuturi zaharoase și cereale rafinate sunt legate de un risc mai mare de diabet90 91 . I.1.4.2. Inactivitatea fizică Prevalența inactivității fizice în timpul liber este în creștere. Activitățile sedentare, inclusiv timpul prelungit în fața ecranelor, sunt un factor de risc pentru T2DM. Într-o meta- analiză a patru studii de cohortă prospective, inclusiv trei studii din Statele Unite și unul din Germania, timpul prelungit petrecut în fața televizorului a fost asociat cu un risc crescut pentru diabetul zaharat de tip 2 (RR pe 2 ore 1,20, IC 95% 1,14–1,27)92 . Pe baza unei estimări la nivel mondial, inactivitatea fizică, definită ca activitate fizică insuficientă pentru a răspunde recomandărilor globale prezente de către Organizația Mondială a Sănătății 201093 , este responsabil pentru 7% (IC 95% 3,9% –9,6%) din povara diabetului de tip 294 . Activitatea fizică de intensitate moderată poate reduce riscul de a dezvolta diabet de tip 2 afirmă o meta-analiză a zece studii de cohortă prospective, inclusiv unul din Japonia, trei din țări europene și celelalte din Statele Unite95 . Mersul regulat, definit ca ≥2,5 ore pe săptămână de mers alert, a fost asociat cu un risc redus de diabet de tip 2 comparativ cu aproape nicio plimbare (RR 0,70, IC 95% 0,58-0,84)95 . Această asociere a rămas semnificativă după ajustarea IMC95 . Exercițiul de intensitate moderată spre ridicată este binecunoscut că are efecte benefice asupra prevenirii diabetului de tip 296 97 . Pe lângă exerciții aerobice (de exemplu mersul alert, alergarea, ciclismul, înotul, tenisul, squashul și canotajul), antrenamentul pentru scăderea în greutate a fost asociat cu un risc mai mic de a dezvolta T2DM98 . Angajarea în antrenament pentru scăderea în greutate și efectuarea de exerciții aerobice pentru ≥150 minute pe săptămână au fost asociate independent cu riscul scăzut de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 cu 34% (IC 95% 7% -54%) și 52% (IC 95% 45%–58%)98 . Aceste efecte independente ale antrenamentelor de rezistență pot fi explicate prin implicarea unor căi distinctive. Exercițiul aerobic crește densitatea mitocondrială și

23. 22 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 activitatea enzimelor oxidative, îmbunătățind oxidarea acizilor grași și stimulează absorbția glucozei de către musculatura scheletică. Antrenamentul de rezistență crește masa musculară scheletică și capacitatea de glicoliză, îmbunătățind absorbția de glucoză99 . I.1.4.3. Obezitatea Grăsimea corporală excesivă este cel mai mare factor de risc pentru diabetul zaharat de tip 2. Riscul de diabet asociat cu grăsimea corporală excesivă, măsurat prin IMC sau alți indicatori antropometrici, cum ar fi circumferința taliei sau grosimea pielii, crește în mod direct. Categoriile de risc clinice pentru IMC (greutate normală 18,5-24,9 kg/m2 , supraponderale 25-29,9 kg/m2 și obezitate ≥30 kg/m2 ) sunt asociate cu o creștere treptată a riscului de diabet. Cu toate acestea, riscul de diabet crește chiar și în intervalul normal de greutate corporală. În NHS, riscul relativ de diabet la femeile cu IMC 23,0-24,9 kg/m2 a fost 2,67 (IC 95% 2,13-3,34) comparativ cu femeile cu IMC <23,0 kg/m2 care au avut un risc relativ de 1100 . De asemenea, majoritatea cazurilor de diabet se dezvoltă la indivizi cu valori normale de greutate și greutate excesivă, nu în rândul persoanelor obeze101 . I.1.4.3.1. Durata obezității În plus față de nivelul excesului de greutate și obezitate, păstrarea greutății corporale mari pe o perioadă mai lungă, este de asemenea un factor de risc important pentru T2DM. Mai multe studii prospective de cohortă au raportat un risc crescut pentru o durată mai lungă de obezitate, independent de IMC atins la momentul inițial102 103 . Riscul relativ pe o durată suplimentară de obezitate de 2 ani a fost de 1,11 (IC 95% 1,05-1,16) la bărbați și 1,06 (IC 95% 1,02-1,11) la femei în cadrul Framingham Heart Study (FHS) după ajustarea vârstei la debut de obezitate102 . În Studiul EPIC-Potsdam, creșterea în greutate la vârsta de 25–40 ani a fost asociată mai mult cu riscul de diabet (RR 1,25, IC 95% 1,21– 1,30 la bărbați și RR 1,24, IC 95% 1,20–1,27 la femei) comparativ cu creștere în greutate la vârsta de 40-55 de ani (RR 1,13, IC 95% 1,10-1,16 la bărbați și RR 1,11, IC 95% 1,08- 1,14 la femei)104 . I.1.4.3.2. Distribuția grăsimii corporale Dacă măsurile antropometrice care reflectă distribuția grăsimii corporale sunt superioare măsurilor de grăsime corporală totală sau procentuală a fost o problemă de dezbatere, o meta-analiză a unor studii observaționale prospective din diferite regiuni

24. 23 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 geografice, inclusiv Statele Unite, Europa și Asia, a sugerat că riscul relativ asociat cu o circumferință a taliei mai mare a fost puțin mai mare decât cel asociat cu IMC mai mare105 . Pe de altă parte, asocierea raportului dintre talie și șold cu diabetul zaharat de tip 2 a fost ușor mai slabă comparativ cu IMC. Aceste descoperiri sugerează că circumferința taliei este o alternativă valabilă la IMC atunci când se evaluează riscul de diabet zaharat de tip 2 într-un cadru clinic sau la nivel de populație. Cu toate acestea, combinația dintre IMC și circumferința taliei poate fi informativă, atâta timp cât ambele sunt asociate în mod independent riscului. Având în vedere corelația puternică dintre IMC și circumferința taliei, persoanele cu greutate normală care au obezitate abdominală sau invers sunt relativ rare. Cu toate acestea, în rândul persoanelor supraponderale, măsurarea circumferinței taliei pe lângă IMC permite o stratificare suplimentară a riscului de diabet. Studiul prospectiv EPIC a sugerat că persoanele supraponderale și cu obezitate abdominală (circumferința taliei ≥102 cm la bărbați, ≥ 88 cm la femei) au un risc similar în comparație cu persoanele obeze (IMC ≥30 kg/m2 )106 . I.1.4.4. Statut socio-economic Cauzele asocierii dintre statutul socio-economic (SES) și diabetul zaharat de tip 2 nu sunt pe deplin înțelese. Cu toate acestea, SES poate contribui la dezvoltarea diabetului de tip 2 prin procese care implică lipsa accesului la serviciile de îngrijire a sănătății, alimente sănătoase, locuri de exercițiu și oportunități ocupaționale care duc la un stil de viață nesănătos107 . I.1.4.4.1. Migrația și aculturația Procesul de urbanizare și occidentalizare asociat cu migrația internă și internațională este un factor de risc care contribuie la diabetul zaharat de tip 2108 . Pe măsură ce migranții adoptă atitudinile, valorile, obiceiurile, credințele și comportamentele unei culturi locale, un proces denumit aculturație, expunerea la riscul de T2DM este modificată109 . Aculturația este un proces complex și multidirecțional. În plus, procesul de aculturare în cadrul unei populații de migranți variază în funcție de gradul de păstrare a rădăcinilor culturale și de integrare în cultura locală. De asemenea, trebuie menționat faptul

25. 24 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 că procesul de selecție a participanților la un studiu poate să nu reflecte reprezentarea generală a populației sursă. I.1.4.5. Somnul Această secțiune sintetizează pe scurt studiile tulburărilor de somn ca risc pentru diabetul zaharat de tip 2. O serie de studii au raportat că tulburările de somn obișnuite sunt asociate cu riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2110 . I.1.4.5.1. Sindromul de apnee obstructivă în somn Sindromul de apnee obstructivă în somn (OSAS), o tulburare de somn caracterizată prin obstrucții repetitive ale căilor respiratorii superioare care duc la hipoxie intermitentă și întreruperea somnului, este foarte răspândită în rândul adulților obezi111 . A fost realizată o meta-analiză a șase studii de cohortă prospective, incluzând 5.953 de participanți, 332 de cazuri de diabet și urmărirea de 2,7-16 ani. OSAS moderată până la severă a fost asociată cu un risc crescut pentru T2DM (RR 1,63, IC 95% 1,09-2,45)112 . I.1.4.5.2. Cantitatea și calitatea somnului A fost realizată o meta-analiză a 10 studii de cohorta prospective de 107.756 participanți de sex masculin și feminin, cu un interval de urmărire de 4,2–32 ani și 3.586 cazuri de diabet zaharat tip 2 descoperite accidental pentru a evalua asocierea cantității și calității somnului cu incidența T2DM. O durată scurtă de somn (≤ 5–6 ore/noapte) a fost asociată cu un risc crescut de apariție a diabetului de tip 2 (RR 1,28, IC 95% 1,03–1,60), în timp ce durata lungă a somnului (> 8–9 ore / noapte) a fost, de asemenea, asociat cu un risc crescut (RR 1,48, IC 95% 1,13-1,96). Riscul de T2DM a fost, de asemenea, crescut în rândul celor cu dificultăți în inițiere (RR 1,57, IC 95% 1,25-11,97) sau menținere a somnului (RR 1,84, IC 95% 1,39-2,43)110 . În plus, munca în ture care perturbă sincronizarea normală a ciclului lumină-întuneric și a somnului, poate duce la o perturbare a ritmurilor circadiene, declanșând o cascadă de efecte endocrine113 . Rolul reducerii somnului a fost legat de modificări metabolice și endocrine, incluzând scăderea toleranței la glucoză și sensibilitatea la insulină, creșterea nivelului de cortizol seara, creșterea nivelului de grelină, scăderea nivelului de leptină și creșterea senzației de foame și a apetitului. Aceste modificări pot duce la creșterea aportului alimentar și a oboselii, favorizând scăderea consumului de energie și ulterior, rezistența la

26. 25 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 insulină și diabetul de tip 2. Mecanismul de bază care explică asocierea între durata lungă de somn și T2DM este mai puțin clar. O posibilă explicație ar putea fi faptul că patologia psihiatrică, cum ar fi depresia, ar putea duce la petrecerea unui timp îndelungat în pat, ceea ce duce apoi la o fragmentare a somnului și la reducerea activității fizice în timpul zilei114 . I.1.4.6. Fumatul Fumatul este asociat cu dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2. Mai mult, a fost observată o relație doză-răspuns între fumat și diabetul de tip 2. Fumătorii activi care fumau mai mult, aveau un risc mai mare pentru diabetul zaharat de tip 2 (RR 1,61, IC 95% 1,43-1,80), în timp ce asocierile erau mai slabe pentru fumătorii activi care fumau mai puțin (RR 1,29, IC 95% 1,13-11,48) și foștii fumători (RR 1,23, IC 95 % 1,14–1,33). Încetarea fumatului a fost asociată cu un risc crescut de diabet, pe termen scurt, care este în mare parte mediat prin creșterea în greutate115 . Expunerea la fumatul pasiv la serviciu sau acasă a fost asociată și cu un risc crescut de apariție a diabetului116 . Mecanismul de bază prin care consumul de țigări crește riscul de T2DM nu este în întregime clar. În studiile experimentale, fumatul a fost legat de scăderea toleranței la glucoză și de rezistența la insulină117 . Într-un studiu experimental dublu-orb, încrucișat, controlat placebo, randomizat, infuzia de nicotină a agravat rezistența la insulină în rândul participanților cu diabet zaharat de tip 2, dar nu și în rândul participanților nondiabetici117 . Prin urmare, fumul de țigară poate să nu inițieze, ci să promoveze evoluția bolii. În plus, s-a speculat că nicotina sau alți agenți din fumul de țigară ar putea induce direct leziuni pancreatice118 și pot afecta secreția de insulină prin inducerea stresului oxidativ la nivelul pancreasului și ulterior, duce la pierderea funcției celulelor beta119 .

27. 26 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1.5. Factorii de risc metabolici Noii biomarkeri și condițiile intermediare asociate cu riscul de diabet oferă posibilitatea de a detecta riscul de T2DM într-un stadiu incipient. Acești factori de risc metabolici pentru diabetul zaharat de tip 2 sunt prezentați în această secțiune. Printre indivizii cu toleranță normală la glucoză, există o relație hiperbolică între funcția celulelor beta și sensibilitatea la insulină. Atunci când se produce abaterea de la această hiperbolă, se produce o deteriorare a toleranței la glucoză și progresia către diabetul de tip 2120 . I.1.5.1. Alterarea glicemiei a-jeun și toleranței la glucoză Diabetul zaharat de tip 2 este o tulburare progresivă definită prin creșteri ale glicemiei. Alterarea glicemiei a jeun (IFG) și scăderea toleranței la glucoză (IGT) sunt stări de „prediabet” definite de niveluri glicemice mai mari decât în mod normal, dar sub limitele actuale pentru diagnosticul diabetului. Multiple modificări și controverse au influențat definițiile IFG și IGT de-a lungul anilor, dar recomandările de practică clinică ale Asociației Americane pentru Diabete definesc IFG ca fiind glicemie a jeun între 100 mg/dL (5,55 mmol/L) și 125 mg/dL (6,94 mmol/L) și IGT ca glicemie la 2 ore după un test standard de toleranță orală la 75 g glucoză între 140 mg/dL (7,77 mmol/L) și 199 mg/dL (11,04 mmol/L)121 . În studiile prospective ce investighează evoluția diabetului zaharat de tip 2, indivizii au progresat de la normoglicemie la alterarea reglării glicemiei (IFG și/sau IGT) înainte de a ajunge la hiperglicemia din T2DM. Deși indivizii au progresat de la toleranța normală la glucoză la diabetul de tip 2 prin IFG și/sau IGT, o anomalie nu precedă întotdeauna pe cealaltă122 . În plus, multe persoane cu IFG și/sau IGT nu progresează spre T2DM, iar unele chiar revin la normoglicemie122 . Atât IFG cât și IGT prezintă fiecare un risc crescut, dar combinația de IFG și IGT prezintă un risc deosebit de mare. Așa cum am menționat, trebuie reținut faptul că modificările utilizate pentru definirea IGT și IFG au fost propuse pentru a ajuta clinicienii să identifice persoanele cu risc, dar în termeni biologici, relația dintre hiperglicemia prediabetică și riscul de a dezvolta T2DM este permanent. În plus, rata de tranziție poate varia în funcție de etnie. Alți factori de risc care predispun la o rată de conversie mai mare depind de populație, dar adesea includ adipozitate crescută (definită de IMC crescut sau o creștere a circumferinței

28. 27 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 abdominale), creștere în greutate, vârstă mai tânără, markeri ai rezistenței la insulină și reducerea funcției celulelor beta123 . I.1.5.2. Disfuncția celulelor beta Se consideră că diabetul zaharat de tip 2 provine dintr-un dezechilibru între rezistența la insulină și capacitatea celulelor beta de a produce insulină corespunzător cererii. Factorii etiologici care duc la disfuncția celulelor beta sunt încă o problemă de cercetare importantă, însă variantele genetice care predispun la diabetul zaharat de tip 2 sunt adesea localizate în apropierea genelor implicate în funcția celulelor beta124 . Răspunsul acut la insulină (AIR) măsurat în timpul unui test de toleranță la glucoză intravenoasă este o măsură rafinată a capacității secreției de insulină și reprezintă prima fază a răspunsului acut la insulină125 . Un AIR scăzut este asociat cu riscul de a dezvolta T2DM, bazat pe studii prospective la indieni pima și participanți la studiul aterosclerozei și rezistenței la insulină126 127 . Indici ai secreției de insulină pot fi, de asemenea, derivați din testul de toleranță la glucoză orală. Cel mai des utilizat este indicele insulinogenic calculat ca [Δinsulină0-30 min] / [Δglucoză0-30 min]. Un indice insulinogenic scăzut a fost asociat cu un risc crescut de dezvoltare T2DM128 . Un alt raport a arătat că indicele care estimează faza ulterioară a secreției de insulină în timpul testului de toleranță la glucoză orală (60-120 minute) a fost asociat, de asemenea, cu riscul de dezvoltare T2DM, independent de indicele insulinogen129 . I.1.5.3. Proinsulina Disfuncția celulelor beta poate fi evaluată prin măsurarea proinsulinei și a altor precursori ai insulinei. Nivelurile ridicate de proinsulină în raport cu nivelurile de insulină matură circulantă indică stresul celulelor beta, afectarea funcției celulelor beta și / sau anomalii ale procesării și secreției de insulină. Femeile care au dezvoltat T2DM au avut niveluri mai mari de proinsulină, raporturi proinsulină-insulină și niveluri de peptid C130 . Nivelurile mai mari de proinsulină au fost un factor de risc pentru o tranziție mai rapidă la diabetul zaharat de tip 2131 . Deși atât nivelul AIR, cât și cel al proinsulinei sunt markeri ai funcției celulelor beta, par să capteze informații complementare. Modelele de regresie logistică multivariabilă au demonstrat că nivelurile de AIR și proinsulină erau asociate în mod

29. 28 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 independent cu riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2, chiar și atunci când se adaptează pentru factori potențiali de confuzie, cum ar fi sensibilitatea la insulină132 . I.1.5.4. Sensibilitate la insulină (sau rezistență la insulină) Rezistența crescută la insulină precede de obicei dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 cu mulți ani și este considerată un pas foarte timpuriu în progresia spre debutul bolii. S-au propus diverși indici de rezistență la insulină; standardul de aur pentru măsurarea rezistenței la insulină este valoarea M bazată pe studii de corelație cu pacienți hiperinsulinemici euglicemici: cu cât este mai mică valoarea M, cu atât este mai mare rezistența la insulină (sau scade sensibilitatea la insulină, reciprocă). Mini-modelul în timpul unui test de toleranță la glucoză iv (IVGTT) este o altă tehnică rafinată pentru a estima sensibilitatea la insulină. La descendenții cu părinți cu diabet zaharat de tip 2 cu urmărire de până la 25 de ani, sensibilitatea la insulină a fost cel mai puternic determinant al progresiei spre T2DM133 . În majoritatea studiilor epidemiologice la scară largă, este imposibil să se efectueze studii de corelație sau un IVGTT sofisticat, multicentric. În consecință, se utilizează o serie de indici mai simpli pentru a estima rezistența la insulină (sau sensibilitatea la insulină). Majoritatea acestor indici provin din măsurarea insulinei și a glicemiei în timpul OGTT și folosesc uneori doar valorile a jeun. Au fost comparați diferiți indici de rezistență la insulină prin capacitatea lor de a prezice incidența T2DM folosind trei studii prospective care au inclus mai multe medii rasiale / etnice (adică alb ne-hispanic, afro-american, hispanic american, mexican)134 . Indicele de sensibilitate la insulină (ISI0,120; care folosește valorile de insulină și glucoză jeun si la 120 minute post-OGTT) propuse de Gutt și colab.135 a oferit cele mai bune valori predictive. Cu toate acestea, indicii mai simpli utilizați frecvent se bazează numai pe măsuri a jeun134 . Evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină (HOMA-IR), bazată pur și simplu pe măsurarea insulinei și glicemiei a jeun136 , este frecvent utilizată și acceptată ca indice al rezistenței la insulină în studiile epidemiologice la scară largă. Insulinemia a jeun este, de asemenea, utilizată ca un surogat pentru rezistența la insulină în studii epidemiologice pe scară largă.

30. 29 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1.5.5. Adipokinele, biomarkerii inflamatori și alții Prediabetul și rezistența la insulină sunt caracterizate tot mai mult de o afecțiune pro-inflamatorie subclinică, probabil derivată din degradarea țesutului adipos. Prin acumularea grăsimilor în exces, macrofagele se infiltrează în țesutul adipos și duc la secreția de citokine pro-inflamatorii și secreția afectată de adipokine, care sunt proteine secretate de țesutul adipos. Ficatul este probabil implicat în proces prin secreția proteinei C-reactive (CRP) și este uneori caracterizat prin infiltrare grasă anormală asociată cu creșterea enzimelor hepatice în circulație. Procesul inflamator este adesea legat de markeri de disfuncție endotelială. Multe studii epidemiologice au testat dacă adipokinele și alte citokine sunt markeri timpurii ai riscului de a dezvolta diabet de tip 2. I.1.5.5.1. Adiponectina Adiponectina este o adipokină produsă în principal de adipocite. Spre deosebire de majoritatea adipokinelor și citokinelor, nivelul circulant de adiponectina este scăzut la cei cu greutate excesivă, mai ales dacă este distribuit central. Adipocitele mici „sănătoase” produc niveluri ridicate de adiponectină, despre care se crede că are efecte anti-inflamatorii și sensibilizante la insulină, bazate pe studii in vitro și la animale137 138 . La om, nivelurile de adiponectină sunt invers corelate cu rezistența la insulină139 . În cadrul studiului Framingham Offspring și în studiul Cooperative Health Research in the Region of Augsburg (KORA), nivelurile scăzute de adiponectină au fost asociate cu riscul crescut de a dezvolta T2DM în rândul persoanelor care au fost rezistente la insulină la nivelul inițial (quartile superioare ale HOMA-IR), dar nu printre indivizii sensibili la insulină140 . În schimb, pe baza analizelor din Studiul de Sănătate Cardiovasculară (CHS), asocierea între nivelurile mai mici de adiponectină și riscul crescut de T2DM a fost mai puternică la persoanele cu HOMA-IR141 . Folosind măsuri mai rafinate de sensibilitate la insulină (Si bazat pe IVGTT), asocierea între nivelurile de adiponectină și incidența T2DM a fost răspândită și nesemnificativă după ajustarea pentru Si în cohorta multi-etnică, ceea ce sugerează că Si a mediat asocierea142 . Diferențele dintre studii sunt dificil de explicat, dar indică faptul că interacțiunile dintre adiponectină și rezistența la insulină și asocierea lor cu incidența T2DM sunt complexe.

31. 30 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 I.1.5.5.2. Citokinele proinflamatorii Factorul alfa de necroză tumorală (TNFα) a fost una dintre primele proteine identificate ca parte a căilor inflamatorii ale țesutului adipos și se suspecteaza că contribuie direct și indirect la rezistența la insulină, acționând asupra țesutului adipos, ficatului și mușchilor scheletici. În țesutul adipos, TNFα este produs în principal prin macrofage infiltrate cu grăsime și este implicat în inflamație, reglarea ciclului celular, citotoxicitate și producerea altor citokine. Interleukina 6 (IL-6) este o citokină pro-inflamatorie care este produsă de multe tipuri de celule, inclusiv fibroblaști, celule endoteliale, fagocite mononucleare, neutrofile, hepatocite și limfocite. Atât TNFα cât și IL-6 stimulează sinteza și secreția de CRP de către ficat. CRP este un marker sensibil al inflamației sistemice de grad scăzut. Fiecare dintre acești trei biomarkeri - TNFα, IL-6 și CRP - a fost asociat cu un risc crescut de a dezvolta T2DM în studii prospective, dar CRP părea să ofere o asociere mai puternică și mai stabilă143 . Când au inclus toate cele trei biomarkere în modele, doar CRP a rămas asociată semnificativ cu incidența T2DM144 . IL-18 este o altă citokină probabil implicată în căile pro-inflamatorii și de rezistență la insulină. Funcțiile sale includ mărirea moleculelor de adeziune celulară, sinteza oxidului nitric, producția de chemokine și stimularea producției de TNFα și IL-6. Nivelurile crescute de IL-18 au fost asociate cu un risc mai mare de T2DM, independent de nivelurile de CRP și alte citokine / adipokine măsurate145 . I.1.5.5.3. Markeri de coagulare Inhibitorul activării plasminogenului 1 (PAI-1) este produs în principal de celulele endoteliale, dar este secretat de asemenea și de țesutul adipos. PAI-1 este un inhibitor al fibrinolizei prin acțiunea sa asupra activatorului plasminogenului tisular și activatorului de plasminogen de tip urokinază / streptokinază. Factorul Von Willebrand este o glicoproteină implicată în hemostază, iar nivelul crescut este, de asemenea, un marker al disfuncției endoteliale. Fibrinogenul este o componentă cheie a cascadei de coagulare. I.1.5.5.4. Fetuina A Fetuina-A, o glicoproteină secretată de ficat, a fost legată de riscul de diabet146 . Asocierea dintre fetuina-A și diabetul zaharat a fost explicată în mare măsură prin valorile insulinei a jeun și a hemoglobinei glicozilate (A1c) din acest studiu, deoarece ajustarea suplimentară a acestor factori a atenuat asocierea semnificativă147 . În plus, asocierea a fost

32. 31 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 mai puternică în rândul participanților cu valori mai mari ale glicemiei, definită ca fiind ≥100 mg/dL148 . I.1.5.5.5. Factorul de creștere asemănător insulinei Factorii de creștere asemănători insulinei (IGF), care sunt proteine asemănătoare cu insulina, sunt implicați în reglarea creșterii, proliferării și supraviețuirii celulare, care afectează mai multe organe din corpul uman. IGF-1 împărtășește omologia structurală cu insulina, iar modelele de laborator sugerează că proteinele care leagă IGF-1 și proteina de legare-IGF pot fi legate de diabet149 . I.1.5.5.6. Hormonii sexuali La bărbați, un risc mai mare de T2DM a fost asociat cu hipogonadismul, chiar și în categoria subclinică a nivelurilor de testosteron. Asocierea dintre nivelurile de testosteron și riscul de T2DM la femei este investigată mai rar, dar pare să aibă tendința opusă. În studiul Rancho Bernardo, un risc mai mare de T2DM a fost asociat cu niveluri mai mari de testosteron biodisponibil la femeile aflate în postmenopauză150 . În plus, niveluri mai mari de estradiol biodisponibil au fost asociate cu un risc mai mare de T2DM la femei150 , dar nu și la bărbați150 151 . Globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG) este o proteină care se leagă de hormonii sexuali circulanți, reglând cantitatea de hormoni liberi disponibili pentru a genera efectele lor biologice. O rezistență mai mare la insulină a fost asociată cu niveluri mai mici de SHBG. Nivelurile mai mici de SHBG au fost asociate cu un risc crescut de a dezvolta T2DM atât în Studiul de Sănătate al Medicilor, cât și în Studiul de Sănătate al Femeilor, iar analizele de asociere genetică au sugerat că SHBG ar putea fi implicată în unele dintre căile metabolice ce duc la T2DM, bazat pe analizele aleatorii ale Mendelianului152 . I.1.5.6. Sindromul metabolic și componentele sale „Sindromul metabolic” se referă la fenomenul de grupare a factorilor de risc - coincidența trăsăturilor metabolice la același individ într-un grad mai mare decât se aștepta, reflectând ipotetic o fiziopatologie de bază unica. Trăsăturile metabolice care se grupează în sindromul metabolic includ obezitatea (în special obezitatea centrală evaluată prin circumferința abdominală), glicemia a jeun, hipertensiunea arterială, valori crescute ale trigliceridelor și/sau nivelul scăzut de colesterol

33. 32 I.1. Factorii de risc pentru diabetul zaharat tip 2 HDL. Co-apariția trăsăturilor sindromului metabolic este strâns legată de rezistența la insulină și obezitate. Cinci grupuri diferite de experți au publicat criteriile propuse pentru sindromul metabolic. În 2009, grupurile de experți au convenit asupra definirii sindromului metabolic153 . Conform acestei definiții, sindromul metabolic este prezent atunci când sunt prezenți cel puțin trei dintre cei cinci factori de risc. I.1.5.6.1. Riscul de diabet zaharat tip 2 asociat sindromului metabolic Sindromul metabolic este un factor de risc major pentru dezvoltarea T2DM. Sindromul metabolic demonstrează un gradient pozitiv de doză-răspuns între numărul de trăsături ale sindromului metabolic și riscul de diabet. Sindromul metabolic include categoria IFG, el însuși un factor major de risc de diabet de tip 2. Cu toate acestea, chiar și persoanele fără IFG ca parte a fenotipului sindromului metabolic au un risc crescut de diabet154 .

34. 33 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor I.2.1. Clasificarea antipsihoticelor Medicamentele antipsihotice diminuează în mod eficient intensitatea halucinațiilor psihotice, permițând majorității pacienților instituționalizați cu schizofrenie să fie externați cu tratament la domiciliu. 1. Antipsihoticele din primă generație (FGA) funcționează prin blocarea neuroreceptorului dopaminei D2. Pentru a discuta diferențele dintre profilurile efectelor adverse ale FGA, folosim termenii „potență scăzută” și „potență crescută”, nu pentru a le indica eficacitatea clinică, ci mai degrabă pentru a indica potența lor în legarea la neuroreceptorul de dopamină D2 (Tabelul nr. 1). 2. Antipsihoticele de a doua generație (SGA) au fost lansate în anii ’60 și ’70, când cercetătorii au descoperit că clozapina a fost mult mai eficientă decât clorpromazina, cu mai puține simptome extrapiramidale155 . Aceste antipsihotice noi au fost considerate atipice deoarece au vizat și alți neuroreceptori în afară de dopamină (Tabelul nr. 1). Cu excepția faptului că clozapina este mai eficientă pentru pacienții rezistenți la tratament, alegerea antipsihoticului ar trebui să depindă de posibilitatea efectelor adverse la fiecare pacient. Comparații generale între clasele FGA și SGA sunt mai puțin utile decât comparațiile dintre medicamente specifice, deoarece fiecare prezintă propriile sale provocări în ceea ce privește echilibrarea eficacității cu siguranța și tolerabilitatea. Acest capitol trece în revistă unele dintre cele mai importante efecte adverse ale antipsihoticelor. Tabelul nr. 1: Clasificarea antipsihoticelor FGA SGA Potență scăzută Potență crescută Clorpromazina Fluphenazina Aripiprazol Thioridazina Haloperidol Clozapina Perphenazina Trifluoperazina Olanzapina Quetiapina Risperidona Amisulprida

35. 34 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor I.2.2. Efectele metabolice ale antipsihoticelor de generație a doua Profilurile specifice de legare ale antipsihoticelor atipice variază mult. Fiecare medicament are proprietăți farmacologice unice, inclusiv activitate pe receptori multipli. Această farmacologie complexă duce la interacțiuni de intensitate diferită cu numeroși receptori serotoninergici, dopaminergici, histaminergici, adrenergici și muscarinici ai acetilcolinei. Profilul specific de legare al diferiților agenți antipsihotici poate ajuta la explicarea apariției anumitor efecte secundare asociate cu fiecare medicament. De exemplu, afinitatea medicamentului la receptorul histaminic H1 este legată de creșterea în greutate, în timp ce afinitatea la receptorii muscarinici este legată de efectele secundare anticolinergice, cum ar fi gură uscată, constipație și vedere încețoșată. Prin urmare, diferențele dintre profilurile de afinitate ale receptorilor pot explica diferențele în profiluri cu efecte secundare (precum și eficacitatea) între agenții specifici din această clasă heterogenă de medicamente. Studiul legării receptorului antipsihotic este relativ nou și evoluează în continuare. Deși profilul specific de legare a receptorilor de diverși agenți atipici este din ce în ce mai bine înțeles, în unele cazuri, legătura dintre legarea receptorilor și un efect clinic specific nu a fost stabilită definitiv. Această revizuire se concentrează pe cunoștințele actuale cu privire la contribuția relativă a diverșilor receptori de neurotransmițători la efectele secundare metabolice ale medicamentelor antipsihotice atipice. Este important de menționat că o înțelegere completă a rolului pe care îl au relațiile specifice de legare a receptorilor în înțelegerea atât a efectelor secundare metabolice, cât și a celorlalte efecte secundare va necesita cercetări suplimentare semnificative care se extinde nu numai asupra înțelegerii subtipurilor de receptori discutați în această descriere, dar și acele subtipuri pentru care cercetările actuale sunt absente.

36. 35 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor I.2.2.1. Efectul asupra receptorilor Antipsihoticele tipice sunt caracterizate universal prin efectul lor antagonist și afinitatea ridicată pentru receptorii dopaminei, în special receptorii D2. Se crede că antagonizarea dopaminei este mecanismul capacității acestor agenți de a reduce simptomele pozitive ale schizofrenie precum și tendința lor de a produce simptome extrapiramidale (EPS). Antipsihoticele atipice, în schimb, sunt antagoniști atât pentru receptorii serotoninergici (5-hidroxitriptamina, 5-HT) cât și pentru receptorii dopaminergici156 . În general, agenții atipici au un raport de afinitate 5-HT2A / D2 îmbunătățit, caracteristică care distinge mai bine antipsihoticele atipice de cele tipice decât orice alt element farmacologic cunoscut și o caracteristică care ajută la explicarea motivului pentru care agenții tipici și atipici pot avea efecte clinice diferite157 . De exemplu, atât risperidona cât și olanzapina au o activitate de blocare a receptorului 5-HT2A relativ ridicată, dar afinități relativ mai mici pentru receptorul D2 dopaminergic, în comparație cu afinitățile pentru receptorul D2 al antipsihoticelor tipice, iar tratamentul atât cu risperidonă cât și cu olanzapină este asociat cu mai puține EPS decât tratamentul cu haloperidol, un antagonist D2 mai puternic158 . Antipsihoticele atipice au, în general, afinități suplimentare pentru o varietate de subtipuri de receptori ai neurotransmițătorilor, incluzând alți receptori serotoninergici (5- HT1A, 5-HT2C, 5-HT6 și 5-HT7) și dopaminergici (D1, D3 și D4), precum și receptorul histaminic H1, receptorii muscarinici (M1, M2, M3, M4 și M5) și receptorii adrenergici (α1 și α2). Pe lângă faptul că au profiluri de legare distincte, unele antipsihotice atipice au un efect unic asupra activității receptorilor neurotransmițătorilor. În timp ce antipsihoticele tipice și majoritatea medicamentelor atipice sunt antagoniști ai dopaminei care blochează sistemele dopaminergice din întregul creier, unii agenți, cum ar fi aripiprazol și bifeprunox, acționează ca agoniști parțiali dopaminergici159 . Agoniștii parțiali au o activitate intrinsecă mai mică pe receptorii neurotransmițători decât agoniștii totali, deci nu induc un răspuns maxim. În plus, agoniștii parțiali pot acționa fie ca agoniști funcționali, fie antagoniști, în funcție de nivelurile neurotransmițătorului endogen. În absența unui agonist total, un agonist parțial demonstrează efecte funcționale agoniste; cu toate acestea, dacă este prezent un agonist total, un agonist parțial arată activitate antagonistă. S-a sugerat că un astfel de agonism parțial poate trata o varietate mai mare de simptome ale schizofreniei. De exemplu, în timp ce simptomele pozitive ale schizofreniei par a fi asociate cu căi

37. 36 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor subcorticale hiperactive de dopamină, unele modele atribuie simptomele negative sistemelor dopaminergice corticale hipoactive. Agonismul parțial al dopaminei poate stabiliza sistemele de dopamină neregulate prin aplicarea de efecte antagoniste și agoniste la sistemele dopaminergice subcorticale și corticale, respectiv, reglând astfel diferite tipuri de disfuncții dopaminergice și producând atât simptome pozitive, cât și negative. Anumite antipsihotice atipice acționează, de asemenea, ca agoniști parțiali la alte situsuri, pe lângă cele ale receptorilor de dopamină. De exemplu, aripiprazol, ziprasidona și bifeprunox, prezintă fiecare agonism parțial pentru receptorii 5-HT1A 159 . În mod similar, o serie de rapoarte au observat că clozapina este un agonist parțial al receptorilor muscarinici M1, M2 și M4 și antagonist al M3 și M5 160 . În plus, metabolitul activ major al clozapinei, N- desmetilclozapina, acționează ca un agonist parțial al M5, un agonist total la M1 și un antagonist al receptorilor M3 Error! Bookmark not defined. . Conform lui Dean și colab.161 , unele studii postmortem la subiecți cu schizofrenie arată reduceri specifice regionale în densitatea receptorilor muscarinici din sistemul nervos central, susținând argumentul potrivit căruia agonismul selectiv al receptorilor muscarinici (pentru a compensa densitatea redusă a receptorului) poate fi eficient în tratamentul schizofreniei. Constatarea că medicamentele antipsihotice interacționează cu mai mulți receptori neurotransmițători este în concordanță cu faptul că astfel de medicamente au efecte clinice dincolo de eficacitatea lor antipsihotică. Pentru a mări eficacitatea și a diminua efectele secundare, principalul obiectiv al descoperirii medicamentelor în ultimele decenii a fost dezvoltarea medicamentelor cu selectivitate țintită ridicată. În consecință, au fost făcute o serie de încercări de a dezvolta medicamente antipsihotice care vizează un singur receptor fără a crește riscul de reacții adverse severe asociate cu astfel de medicamente cu receptori multipli precum clozapina. Compușii selectivi pentru D2, D3, D4, 5-HT2A, receptorii muscarinici, receptori de glutamat sau adrenoreceptori au fost testați pentru eficacitatea lor în tratarea schizofreniei; practic niciunul nu s-a dovedit a fi eficient din punct de vedere clinic. O excepție de la aceste descoperiri a fost văzută cu antagonistul receptorului D3/D2 extrem de selectiv, amisulpride, care este comercializat în prezent în Europa. Deoarece clinicienii se bazează în prezent pe agenți antipsihotici atipici care acționează pe mai multe situs-uri, o examinare atentă a subtipurilor de receptori ai neurotransmițătorilor asociați cu cele mai frecvente complicații metabolice ar avea o mare valoare clinică. Acest subiect este analizat mai jos la rubricile de creștere în greutate, dereglarea metabolismului glucozei și de dislipidemie.

38. 37 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor I.2.2.2. Creșterea în greutate Creșterea în greutate este o caracteristică frecventă a tratamentului medicamentos antipsihotic. Majoritatea antipsihoticelor atipice sunt asociate cu o predispoziție mai mare de creștere în greutate decât omologii lor tipici. Mecanismele moleculare responsabile pentru creșterea în greutate indusă de antipsihotice nu sunt pe deplin cunoscute. Există dovezi ample, însă, despre faptul că legarea de anumiți receptori de neurotransmițători poate explica cel puțin parțial creșterea în greutate asociată antipsihoticelor162 . O meta- analiză efectuată de Allison și colab.163 a dovedit că pacienții care primeau doze standard de antipsihotice au înregistrat o creștere în greutate față de placebo după 10 săptămâni și că creșterea în greutate a variat în funcție de agent, reflectând cel mai probabil diferite grade de acțiune asupra sistemelor serotoninergice, dopaminergice, colinergice, histaminergice și alți neurotransmițători. În această analiză, pacienții care au primit tratament cu clozapină și olanzapină au prezentat cea mai mare creștere în greutate. Aceste rezultate au fost confirmate recent în studiile comparative active care compară creșterea în greutate la pacienții tratați cu diferite antipsihotice atipice164 . Tipurile de creștere în greutate par să varieze pe durata tratamentului cu diferiți agenți antipsihotici. Deși studiile pe termen lung indică faptul că creșterea în greutate indusă de ziprasidonă este limitată la aproximativ 1 kg în primul an de tratament, utilizarea quetiapinei și risperidona este asociată cu creștere în greutate de 2–3 kg în aceeași perioadă165 . La pacienții care au primit aripiprazol timp de 52 de săptămâni, modificarea în greutate a fost legată de indicele de masă corporală de bază. Pacienții cu IMC inițial de > 27 au prezentat o pierdere medie în greutate de 1,2 kg, în timp ce cei cu un IMC de 23–27 au prezentat o creștere medie a greutății de 1,4 kg și cei cu un IMC < 23 au obținut o creștere medie de 2,6 kg166 . Un studiu mic de 10 luni cu clozapină la pacienții rezistenți la tratament a evidențiat o creștere medie în greutate de 12,4 kg la cei șase respondenți167 . Creșterea în greutate asociată cu consumul de medicamente antipsihotice este frecvent cu semnificație clinică. La doze standard de olanzapină, creșterea medie în greutate a variat între 6,8 și 11,8 kg în timpul primului an de tratament, mulți pacienți crescând în greutate cu peste 20% din greutatea lor corporală inițială, în timp ce o doză de 15 mg/zi de olanzapină a dus la creșterea medie în greutate de 12 kg pe parcursul a 12 luni168 . Important de menționat faptul că pacienții care prezintă o creștere în greutate indusă de antipsihotice prezintă o frecvență crescută de morbiditate și nerespectare a tratamentului,

39. 38 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor chiar dacă tratamentul psihofarmacologic este eficient169 . Mai mult, un raport recent a menționat că terapia cu olanzapină la pacienții cu primul episod de schizofrenie determină o creștere a depozitelor de grăsime, care este asociată cu niveluri crescute de trigliceride și insulină170 . Deoarece acest tip de creștere în greutate este adesea cuplată cu rezistența la insulină este o problemă semnificativă de sănătate pe termen lung. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că alegerea medicamentului poate avea un impact considerabil asupra greutății și sănătății pacientului. Astfel, trecerea la antipsihotice cu o tendință scăzută de a produce o creștere în greutate poate fi o strategie utilă pentru pacienții cu schizofrenie care au crescut în greutate excesiv datorită altor agenți. I.2.2.3. Dereglarea metabolismului glucozei Studiile epidemiologice au demonstrat un risc crescut de diabet la pacienții cu schizofrenie tratați cu numeroase antipsihotice atipice. În plus, s-a estimat că pacienții cu schizofrenie, chiar dacă sunt încă netratați cu antipsihotice, sunt de 2-3 ori mai predispuși să dezvolte diabet de tip 2 decât adulții din populația generală171 . Mai mult, diabetul este adesea nediagnosticat și insuficient tratat la pacienții cu schizofrenie, iar metodele de screening variază semnificativ între diferite studii clinice172 . În consecință, este dificil de apreciat măsura în care diabetul și alte anomalii ale metabolismului glucozei rezultă din boala în sine sau din tratamentul cu un medicament antipsihotic specific. Studii recente au analizat posibila legătură dintre afinitatea medicamentelor antipsihotice pentru subtipurile de receptori specifici și diabetul zaharat. De exemplu, Matsui-Sakata și colab.173 au raportat că afinitățile antipsihoticelor pentru receptorii 5- HT2C, H1 și muscarinici sunt asociate cu un risc crescut de diabet. Într-adevăr, antipsihoticele atipice, excluzând ziprasidona și bifeprunoxul, au afinități relativ ridicate (pKi > 7) pentru receptorul H1. În plus, deși aripiprazolul, quetiapina si bifeprunoxul au fiecare o afinitate scăzută pentru receptorul 5-HT2C, majoritatea agenților antipsihotici au o afinitate ridicată pentru acest receptor. Deoarece medicamentele antipsihotice atipice au, în general, o afinitate mai mare de legare pentru receptorii 5-HT decât pentru receptorii D2, dozele terapeutice adesea saturează receptorii 5-HT pentru a obține ocupare suficientă a D2 pentru efectul terapeutic. Wirshing et al.174 au propus un model serotoninergic pentru diabetul indus de clozapină și olanzapină, pe care s-au bazat pe modele animale care arată că antagonismul 5-HT1A scade capacitatea de reacție a celulelor β pancreatice, scăzând astfel secreția de insulină și

40. 39 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor creșterea nivelului glucozei serice. Trebuie menționat, totuși, că majoritatea antipsihoticelor atipice au efecte antagoniste mai puternice pe 5-HT2A și 5-HT2C decât pe 5-HT1A, și că antagonismul 5-HT2C este cel mai tare corelat cu un risc crescut de diabet și creștere în greutate173 . Pe lângă receptorii serotoninei, receptorii histaminici și muscarinici pot fi asociați și cu un risc crescut de diabet. Meta-analiză realizată de Matsui-Sakata și colab.173 a indicat că perturbarea funcției H1 poate interfera cu suprimarea apetitului mediată de leptină, un efect care ar putea duce la creșterea în greutate și la rezistența la insulină. Mai mult, Silvestre și Prous175 au descoperit că afinitatea medicamentelor antipsihotice pentru receptorii M3 muscarinici este un predictor semnificativ al dezvoltării diabetului. Această constatare este susținută de faptul că M3 este extrem de exprimată de celulele β pancreatice, unde se crede că ar juca un rol central în reglarea modulării acetilcolinei dependente de glucoză a secreției de insulină. I.2.2.4. Dislipidemia Pacienții cu schizofrenie prezintă un risc crescut de dislipidemie, în parte din cauza alimentației și a stilului de viață sedentar. Dislipidemia poate fi, de asemenea, agravată de anumite medicamente antipsihotice176 . Datele disponibile indică faptul că o creștere a lipidelor serice este asociată cu o creștere a greutății corporale; prin urmare, este de așteptat ca agenții asociați cu cea mai mică creștere a greutății corporale să aibă risc mai mic de a induce modificări ale lipidelor serice, dar acest concept necesită investigații suplimentare. Studii recente au arătat că clozapina, olanzapina și, într-o măsură mai mică, quetiapina este asociată cu creșterea nivelului trigliceridelor și al colesterolului total, în timp ce risperidona și aripiprazolul au un efect minim sau chiar deloc asupra acestor parametri lipidici177 . Profilurile de legare a receptorilor care se corelează cel mai mult cu dislipidemia asociată antipsihoticelor sunt neclare, deși receptorii activați ai proliferării peroxizomului (PPAR), regulatorii transcripționali ai metabolismului lipidelor și carbohidraților, pot juca un rol178 . O serie de rapoarte au sugerat o legătură între PPAR și diabet, obezitate, dislipidemie și inflamație. Un studiu realizat de Arulmozhi și colab.178 a arătat că agenții antidiabetici, glimepirida și rosiglitazona, ambii fiind agoniști ai PPARa și agentul hipolipemic fenofibrat, un agonist al PPARg, a inversat semnificativ creșterea trigliceridelor observate

41. 40 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor ca răspuns la antipsihotice de tip clorpromazină, clozapină și ziprasidonă. Acești agenți au redus și creșterea rezistenței la insulină și a nivelurilor glicemice, cel puțin pentru unele dintre antipsihoticele studiate178 . Glimepirida, rosiglitazona și fenofibratul au diferite profiluri de legare PPAR și astfel activarea receptorului poate duce la o creștere sau o scădere a transcrierii genelor țintă. De exemplu, legarea receptorului PPARa are ca rezultat transcripția genelor implicate în absorbția și oxidarea acizilor grași, inflamație și funcția vasculară, în timp ce genele care reglează legarea PPARg sunt implicate în preluarea și stocarea acizilor grași, inflamație și homeostazia metabolismului glucozei179 .

42. 41 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor I.2.3. Alte efecte adverse ale antipsihoticelor I.2.3.1. Efectul sedativ Sedarea este obișnuită în cazul medicamentelor antipsihotice și este legată de doză. Poate fi cauzată de nerespectarea prescripției și dacă persistă, poate interfera cu viața socială și vocațională. Mulți pacienți devin toleranți la efectul sedativ în timp. FGA cu potență scăzută și clozapina sunt cele mai sedative, cu un anumit efect din olanzapină și quetiapină180 . Somnolența poate să fie atenuată scăzând doza, schimbându-se într-o singură doză la culcare sau trecerea la un medicament mai puțin sedativ. I.2.3.2. Hipotensiunea arterială Hipotensiunea ortostatică poate apărea ca efect al tuturor medicamentelor antipsihotice, în funcție de gradul de antagonizare al α1-adrenoreceptorului, în special FGA cu potență scăzută și clozapina. Poate să apară și la risperidonă și quetiapină, în special cu titrare rapidă. Acest efect este mai frecvent la vârstnici (cu risc de căderi), la cei cu medicație antihipertensivă și la cei care au alte boli cardiovasculare. Cu titrare atentă a dozei, pacienții pot deveni toleranți cu privire la acest efect. Opțiunile de tratament includ scăderea, împărțirea dozelor sau schimbarea cu un medicament cu efect antiadrenergic mai scăzut180 . I.2.3.3. Efectele anticolinergice Efectele anticolinergice includ constipația, retenția de urină, uscăciunea gurii, vedere încețoșată și ocazional deteriorare cognitivă. Aceste simptome pot duce la alte probleme precum carii dentare, căderi, ocluzie intestinală. FGA cu potență scăzută și clozapina prezintă probabilitate crescută de efecte anticolinergice; și olanzapina cu quetiapina prezintă aceste efecte la doze mari181 . La nevoie, dozele pot fi scăzute sau divizate pentru ameliorarea acestora.

43. 42 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor I.2.3.4. Efectele extrapiramidale Medicamentele antipsihotice produc patru simptome extrapiramidale principale: pseudoparkinsonism, acatisia, distonia acută și diskinezia tardivă. Primele trei încep de obicei în primele săptămâni de la începerea tratamentului (sau după creșterea dozelor). Aceste simptome pot cauza discomfort, stigmă socială și nerespectarea prescrierii. Prezintă o probabilitate de apariție mai mare la doze mai mari de FGA cu potență crescută, precum haloperidolul, și mai puțin frecvente în cazul FGA cu blocaj mai slab al dopaminei. Numeroase metaanalize, majoritatea comparând SGA cu haloperidol, au arătat faptul că e mai puțin probabil ca SGA să producă simptome extrapiramidale180 . Cu toate acestea, studii recente care compară SGA cu FGA cu potență mai mică nu au arătat această diferență182 183 . I.2.3.4.1. Pseudoparkinsonismul Pseudoparkinsonismul este un sindrom reversibil care include tremor la nivelul membrelor superioare, rigiditate la nivelul brațelor și umerilor, bradikinezie, akinezie, hipersalivare, facies de mască și mers cu pași mici. Prezența bradikineziei sau a akineziei poate crea o dilemă de diagnostic, cu simptome asemănătoare depresiei sau chiar simptomele negative de schizofrenie (ex , incapacitatea de a acorda atenție, pierderea sentimentului de plăcere, pierderea voinței, dezorganizarea sau gândire și vorbire lente, scăderea afectivității și retragerea socială). Opțiunile de tratament includ reducerea dozelor sau adăugarea agenților anticolinergici orali (de exemplu, benzatropină, difenhidramină); medicii ar trebui să țină cont de faptul că aceste medicamente pot provoca propriile efecte adverse. I.2.3.4.2. Acatisia Acatisia este descrisă subiectiv ca fiind un sentiment de neliniște interioară care se poate manifesta ca mișcare excesivă sau incapacitatea de a rămâne nemișcat pentru o perioadă de timp. Poate să fie dificil de diferențiat acatisia de anxietate și agitația de ordin psihiatric. Tratamentul acatisiei poate include o reducere a dozei atunci când este posibil sau adăugarea unei doze mici de betablocant, cum ar fi propranololul de 20 până la 80 mg pe zi184 .

44. 43 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor I.2.3.4.3. Reacțiile distonice Reacțiile distonice sunt contracții spastice musculare, incluzând criza oculogiră, torticolis, trismus, opistotonus sau laringospasm. Aceste reacții sunt deranjante și pot pune viața în pericol dacă nu sunt tratate. Adesea, necesită administrarea de agenți anticolinergici intravenos sau intramuscular. I.2.3.4.4. Diskinezia tardivă Diskinezia tardivă reprezintă o tulburare a mișcărilor involuntare care poate apărea în cadrul tratamentului antipsihotic pe termen lung și ar putea fi ireversibilă în ciuda opririi tratamentului. Diskinezia tardivă implică de obicei regiunea oro-facială, dar poate implica tot corpul. Mișcările anormale pot include mioclonii, ticuri, coreea și distonia. Acestea devin evidente când pacienții sunt alerți, dar se ameliorează când pacienții sunt relaxați și dispar în timpul somnului185 . Factorii de risc pentru apariția diskineziei tardive includ tratament pe termen lung cu doze mari de FGA, vârsta înaintată, genul feminin și asocierea tulburărilor afective180 . Încercarea de a trata diskinezia tardivă începe prin oprirea agentului cauzator sau prin înlocuirea cu un alt medicament cu riscuri mai mici, dar dovezile sunt insuficiente pentru a arăta că acestă metodă sau orice alt tratament ar reduce simptomele după debut186 . I.2.3.5. Hiperprolactinemia Antipsihoticele provoacă un nivel ridicat de prolactină prin blocarea inhibiției tonice normale pe celulele mamotrope hipofizare ale dopaminei produse în hipotalamus. Hiperprolactinemia este frecventă în cazul utilizării oricărui FGA, precum și în cazul risperidonei din cadrul SGA (până la 60% dintre femei și 40% din bărbați)187 , și depinde de doză. Se pare că este mult mai puțin frecventă în cazul altor SGA, dar a fost raportată în cazul utilizării de olanzapină și ziprasidonă la doze mari180 . Hiperprolactinemia poate fi asimptomatică, dar poate provoca ginecomastie, galactoree, oligo- sau amenoree, disfuncție sexuală, acnee, hirsutism, infertilitate și pierderea densității minerale osoase. Simptomele apar adesea în câteva săptămâni de la începutul administrării antipsihoticului sau creșterea dozei, dar pot apărea și după o utilizare constantă pe termen lung. Există tot mai multe dovezi cum că hiperprolactinemia cronică datorată antipsihoticelor poate provoca osteoporoză și un risc crescut de fractură de șold. O analiză recentă a studiilor de caz a unei mari baze de date de practici generale din

45. 44 I.2. Efectele adverse ale antipsihoticelor UK a arătat că riscul de fractură de șold a fost de 2,6 ori mai mare la pacienții în tratament cu antipsihotice ce cresc prolactina, în comparație cu populația generală188 . Medicii ar trebui să se intereseze de rutină despre simptomele care ar putea reflecta hiperprolactinemia la pacienții care iau antipsihotice ce cresc prolactina și dacă sunt prezente, să măsoare nivelul seric de prolactină. Prezența osteoporozei, a efectelor secundare sexuale sau a cancerului de sân dependent de prolactină poate necesita schimbarea cu un antipsihotic care nu crește nivelul de prolactină, cum ar fi aripiprazolul sau quetiapina189 . I.2.3.6. Agranulocitoza În cazuri rare, clozapina poate provoca neutropenie (număr absolut de neutrofile [ANC] mai puțin de 1.500 celule pe mm3 ) și agranulocitoză (ANC de mai puțin de 500 celule pe mm3 ) care poate duce la infecții potențial fatale. Agranulocitoza apare la mai puțin de 1% dintre pacienți, aproape întotdeauna în termen de trei luni de la începerea tratamentului (84%)190 . Riscul crește odată cu înaintarea în vârstă, sexul feminin și rasa asiatică180 . I.2.3.7. Aritmii cardiace Antipsihoticele în general pot contribui la prelungirea repolarizării ventriculare (interval QT prelungit), care la rândul său poate duce la torsada vârfurilor și moarte subită cardiacă. Acest efect este cel mai marcat în cazul tioridazinei din clasa FGA cu potență scăzută și a ziprasidonei din clasa SGA și depinde de doză191 . Incidența morții subite cardiace la pacienții care iau antipsihotice este aproximativ de două ori mai mare decât în rândul populației generale192 . Medicii trebuie să evite administrarea concomitentă a medicamentelor antipsihotice cu alte droguri care prelungesc intervalul QT corectat (de exemplu, medicamente antiaritmice din clasele I și III, antidepresive triciclice și unele antibiotice). Înainte de începerea unui tratament cu medicamente antipsihotice, riscurile și beneficiile trebuie cântărite și examinate cu atenție. Medicii ar trebui să fie deosebit de vigilenți în evaluarea potențialelor simptome cardiace la acești pacienți.

Teza cu articole cason semnat

Teza cu articole cason semnat

Teza cu articole cason semnat

Recommandé

Contenu connexe

Tendances

Tendances(16)

Similaire à Teza cu articole cason semnat

Similaire à Teza cu articole cason semnat(20)

Plus de PopescuAnca8

Plus de PopescuAnca8(20)

Teza cu articole cason semnat