Fallo biológico carmona 2013_definitivo

El fracaso de una terapia biológica:
teorías de la inmunoresistencia al
fármaco.

Dr. Alejandro Muñoz Jiménez.
Reumatólogo.
H. U. Virgen de Valme (Sevilla).
alejandrogaleno@hotmail.com

Carmona, 16 de marzo del 2013

Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIÓN

 1/3 no respondedores o respuesta baja.

 Switching TNF → Mejoría → No relacionado con la diana terapéutica (sí del fármaco).

 Potencia inmunogénica.

 Anti-drug antibodies (ADAb).

 Teoría: responsable de la disminución de eficacia/EA.

 Multitud de estudios: ↑ ADAb ↓ Eficacia.

 Poder predictivo (elección del fármaco).

 Farmacia personalizada y mejor perfil coste/efectividad.


INTRODUCCIÓN

 Fallo primario y secundario.

 Acciones tras aparición ADAb:
o Cambio de dosis. Reducción del intervalo (IFX).
o Cambio a otro anti-TNF.
o Cambio a otra diana (anti-IL-6, anti-CD20).


INTRODUCCIÓN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb)
↓
INCREMENTO EN SU ACLARAMIENTO
↓
DISMINUCIÓN EN LOS NIVELES SÉRICOS


INTRODUCCIÓN

↓
NEUTRALIZACIÓN
↓
DIFICULTA LA FIJACIÓN AL RECEPTOR TNF⓿


INTRODUCCIÓN

↓
FARMACODINÁMICA Y FARMACOCINÉTICA


INTRODUCCIÓN

↓
VARIABLES FARMACOCINÉTICAS INDIVIDUALES
↓
USO DOSIS ESTANDAR
↓
DOSIS DE FÁRMACO NO SEA SUFICIENTE PARA SUPERAR EL EFECTO
NEGATIVO DE LA INMUNOGENICIDAD
(PERSONALIZACIÓN TERAPÉUTICA)


INTRODUCCIÓN

NO SIEMPRE LA PRESENCIA DE ADAb, SE ASOCIA A POCA EFICACIA
FARMACOLÓGICA


DETECCIÓN ADAb

 Dos métodos:
o ELISA
o RIA (isótopos radioactivos).
 Antigen binding test –ABT-.

 FALSOS POSITIVOS: altas concentraciones de de FR (Ig M).
o Ig M forma complejos con la porción Fc de IgG (fármaco).
o Enmascarar a determinados epítopos.


DETECCIÓN ADAb

NUEVAS LÍNEAS DE DETECCIÓN:
 Ig Lambda (2012)

 Tratamiento con derivados ácidos.

• Adalimumab.
• 21/30 (Ácidos).
• 5/30 (Elisa).


DETECCIÓN ADAb

NUEVAS LÍNEAS DE DETECCIÓN:
 Nuevos protocolos de RIA.
• IFX.
• Cromatografía.
• 16/58 (cromatografía)
• 2/58 (ELISA).

ADAb (Anti-Drugs Antibodies)


Anti-IFX antibodies


Anti-IFX antibodies

 Teóricamente el más inmunogénico de todos.
 Rango: 6-61%.
 Menor respuesta clínica.
 Menor concentración sérica del fármaco.
 Mayor EA.


Anti-IFX antibodies

 Ningún estudio de PsA y CD, ha relacionado los niveles séricos de IFX y la presencia
de ADAb.

 CD: ningún estudio ha demostrado relación entre ADAb y eficacia clínica.

 Davanaugh et al.
“La presencia de ADAb es similar entre pacientes con escalada de dosis y dosis
estable”.

 AR: la disminución de la concentración del fármaco a los 1.5 meses de su iniciación,
se correlacionó con la presencia de ADAb. Buen factor predicitivo.

 EA: la mayor concentración de ADAb se localizaba en torno a los 6 meses y se
mantenían incluso tras 2 años de tratamiento.

3mg/kg/ en AR y 5mg/kg/ en EA.


Anti-IFX antibodies

 Gottlieb et al.
PsA : ADAb (3mg/kg) >ADAb (5mg/Kg).

 CD:
 ADAb (forma prolongada)< ADAb (forma episódica).
 > 4 años después del tratamiento: ADAb (persistencia de IFX en el suero).


Anti-ADA antibodies


Anti-ADA antibodies

 A pesar de ser humano completamente: Inmunogénico.

 Frecuencia de detección de ADAb: 0.04%-87%.

 Papp et al (2011).
 Psoriasis: presencia de ADAb = pérdida de eficacia con el tratamiento.

 Bartels et al (2011).
 AR: la ausencia de ADAb = remisión clínica + mejor respuesta al tratamiento con
ADA.
 Aparición: poco después de la inducción de tratamiento.
 Primeras 28 semanas de tratamiento (67%).

 Efectos adversos:
 Controversia.


Anti-ADA antibodies

 SIN EFECTOS SOBRE EA:
o Van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in
patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment
has failed. Ann Rheum Dis 2004;63:508–16.

o Papp K, Crowley J, Ortonne JP, et al. Adalimumab for moderate to severe chronic plaque psoriasis:
efficacy and safety of retreatment and disease recurrence following withdrawal from therapy. Br J
Dermatol 2011;164:434–41.

o Karmiris K, Paintaud G, Noman M, et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-
term outcome of adalimumab therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 2009;137:1628–40.

 CON EFECTOS SOBRE EA:
o Korswagen LA, Bartelds GM, Krieckaert CL, et al. Venous and arterial Thromboembolic events in adalimumab-treated
patients with antiadalimumab antibodies: a case series and cohort study. Arthritis Rheum 2011;63:877–83.


Anti-CZP antibodies


Anti-CZP antibodies

 Frecuencia de detección: 3-25%.
 Reich et al (2012)
 La mayor incidencia de ADAb se registró en pacientes con psoriasis que fueron
retratados después de un periodo sin tratamiento.

 Lichtenstein et al (2010)
 CD. Alta incidencia tras retratamiento.


Anti-CZP antibodies

 AR: ABAb (modesta reducción de la respuesta).

 APs: ABAd (sin asociación).

 La mayoría de los estudios no relacionan la presencia de ADAb con disminución en la
respuesta clínica.

 EA:
 1 estudio.
 CD.
 Sin asociación.


Anti-GLM antibodies


Anti-GLM antibodies


 Estudios de poco tiempo y con escaso número de pacientes.

 GO-RAISE:
 2 años.
 EA.
 Anti-GLM (4.1%).
 50% de los pacientes con >24 semanas de tto eran ADAb-negativos.
 Sin asociación con efectos adversos.


Anti-ETN antibodies


Anti-ETN antibodies

 Es el menos inmnogénico (Fab/múltiples epítopos).


 Sin asociación (>3 años):
 Niveles de fármaco en suero.
 Actividad del fármaco.
 EA.


INMUNOSUPRESORES

 AZA, MTX y 6-MP: reducen la producción de ADAb.

 Sin datos para la LFN.

 Corticoides.


METOTREXATO


METOTREXATO

 MÚLTIPLES ESTUDIOS:

 ETN-ABAb y MTX: sin estudios (baja frecuencia de ETN-ABAb).


METOTREXATO

 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE.
o Uso clínico: controvertido.
o Reductor de ABAd.


ESTUDIOS FUTUROS


ESTUDIOS FUTUROS

 Estudios muy variables.
 Tiempo.
 Número de pacientes.
 Enfermedades (AR, Aps, CD, EA,…)
 Protocolos utilizados.
 Fármacos utilizados.
 Dosis.
 Intervalos…

EUROPEAN UNION INNOVATIVE MEDIAL INITIATIVE (ABIRISK). 2012.


VARIABILIDAD BIOLÓGICA


VARIABILIDAD BIOLÓGICA

 VARIABILIDAD GENÉTICA.
 Anti-ADA abs:
o Polimorfismo del gen codificador de IL-10 (regula la formación de ADAb formación).
o Mayor concentración en:
o PCR elevada.
o Erosivas.
o Enfermedades más evolucionadas.

 LINFOCITOS B Y T.


RESPUESTA CLÍNICA


RESPUESTA CLÍNICA

 AJUSTE DE DOSIS…
A matter for debate.

 CAMBIO DE FÁRMACOS…
To switch or not to switch?

 MONITORIZACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE ADAb…

Toward a personalised therapy approach.


AJUSTE DE DOSIS

 Especialmente eficaz en fallo (primario/secundario) de IFX.

 En pacientes con EA en tratamiento con IFX, es donde mejores resultados se han
obtenido con el incremento de dosis (2012).

 En AR no se ha encontrado diferencias con el ajuste de dosis.


SWITCH

 Importante de cara al posible cambio tras fallo primario.

 AR:

 ADAb (+): cambio de anti-TNF.
 ADAb (-): cambio de diana.


PERSONALIZACIÓN

 Dos pilares fundamentales:
 Concentración del fármaco en suero.
 Concentración de ADAb.

 Justificación económica.

 272 pacientes (ADA en AR).
 Niveles séricos del fármaco + niveles de ADAb + DAS 28.
 Reducción en el coste: 643.275 euros.
 Test: 12.116 euros.


CONCLUSIONES

❶ La literatura apoya el uso de ADAb y concentraciones séricas del fármaco, de cara a
la toma de decisiones clínicas.

❷ Actualmente, aún no está totalmente desarrollado (protocolos).

❸ Económicamente es rentable.

❹ Entre los menos inmunogénicos está ETN y CZP y entre los más IFX.

Sin resp. Anti-TNF

Concentración farmaco + ADAb.

Concentración baja Concentración baja Concentración normal Concentración normal
ADAb- ADAb+ ADAb+ ADAb-

Incrementar Cambiar a otro anti-TNF Cambiar de diana
dosis

Muchas gracias por su atención…

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