Lezione Medicina Interna Prof. Roberto Leo

1. FIBRILLAZIONE ATRIALEFIBRILLAZIONE ATRIALE
Prof. R. Leo, MD, FACPProf. R. Leo, MD, FACP

3. Argomenti di discussione
 Perché la fibrillazione atriale è trombogenica?
 Quali sono i fattori associati a maggiore rischio trombo embolico
 Ruolo della durata degli episodi di FA
 Efficacia degli antipiastrinici nella prevenzione del tromboembolismo
 Comparazione tra TAO ed antipiastrinici
 Indicazioni alla TAO sec il rischio tromboembolico
 Rischio emorragico e punteggi di rischio emorragico
 NAO: Dabigatran e Rivaroxaban

Altre opzioni. Chiusura percutanea dell’auricola

4. DefinizioneDefinizione
Aritmia caratterizzata da una rapida e disordinata
attivazione elettrica degli atri (400-600 b/m) con perdita
della contrazione atriale.
La trasmissione degli impulsi atriali ai ventricoli è parziale,
per cui il battito cardiaco risulta irregolare e spesso rapido.

5. Fibrillazione atriale
Aritmia ipercinetica caratterizzata dalla mancanza di una
depolarizzazione coordinata del miocardio atriale

6. ElettrocardiogrammaElettrocardiogramma
Pulsus Inaequalis et Irregularis
Einthoven W. Le télécardiogramme. Arch Int Physiol 1906;4:132-164.
•Parossistica
•Persistente
•Permanente

7. Atrial fibrillation – ECG

8. 1 sec

9. Holter monitor
Benefits
Limitations
• Every heartbeat recorded over 24 hours
• Paroxysmal episodes recorded even
without symptoms
• Additional information gathered
preceding the event
• Only 24 hours of information
• Low probability of having an event
during the 24 hour observation period

10. Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale

11. Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale

12. Fibrillazione atriale: elevata rvm

13. FA a bassa rvm

14. FA: sovracarico VSx-ischemia
subendocardica

15. Fibrillazione Atriale + BBS

16. Interruzione FA e ripristino RS

17. Fibrillazione atriale (AIAC 2013)
 Parossistica: forme che terminano entro 48h o
che sono interrotte entro questo periodo da CVF
o CVE
 Persistente: forme che persistono oltre 48h (fino
a 1 anno) e/o che sono interrotte da CV dopo
questo periodo (*)
 Permanente: tentativi di CV inefficaci, o con
recidiva immediata della FA

18. Fibrillazione atriale (AIAC 2013)
 Di nuova insorgenza: forme documentate per la
prima volta
 Ricorrente: qualsiasi forma di recidiva
 Silente (o asintomatica): diagnosticata a seguito
di una complicanza della FA (es. ictus,
tachicardiomiopatia o controllo ECG generico);
comprende qualsiasi forma temporale di FA

19. Fibrillazione atriale (AIAC 2013)
 Secondaria: forme in cui e’ possibile identificare
la causa, o condizione favorente o associata
 Primitiva (o isolata): forme che colpiscono
individui di giovane eta’ (< 60 aa) senza segni
clinici o eco di concomitante patologia
cardiopolmonare ne’ ipertensione (diagnosi di
esclusione)

20. Fibrillazione atriale (AIAC 2013)
 Le diverse forme di FA non sono esclusive nello
stesso pz. , ma nel tempo ogni forma puo’ virare
in un’altra.
 L’aritmia va quindi etichettata tenendo conto
della forma di FA prevalente negli ultimi 6 mesi.

21. EpidemiologiaEpidemiologia
 E’ l’aritmia sostenutaE’ l’aritmia sostenuta più frequentepiù frequente nellanella
pratica clinica.pratica clinica.
 1-2% della popolazione generale nei paesi
occidentali.
 In Italia
– 500.000 sono i pazienti in FA
– 60.000 nuovi casi ogni anno
– Nel 2050 si prevede un raddoppio di tali
numeri

22. Prevalenza della FA nella popolazione generale
0
2
4
6
8
10
Prevalenza%
50-59 60-69 70-79 80-89
Età
Uomo/donna: 1,5/1

23. FIBRILLAZIONE ATRIALE: diagnosi
 Caratteristiche del polso (polso aritmico con
variabilità dell’ampiezza).
 ECG: Perdita dell’onda P (attivazione atriale) e
comparsa dell’onda F.
 Fibrillazione atriale (>350 bpm) o flutter atriale (250-
350 bpm).

24. Atrial fibrillation is associated with
worsening CV disease
Stroke CHF MIStroke
mortality
Non-
stroke
CV
mortality
Non-
CV
mortality
CV
mortality
Total
mortality
Adjusted relative
risk
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5 Mortality Morbidity
Krahn AD et al. Am J Med 1995;98:476–84

25. Conditions related to atrial fibrillation
• Hypertensive heart disease
• Valvular disease
• Coronary artery disease
• Cardiomyopathy (all forms)
• Pericardial disease
• Intracardiac masses
• Electrical disease
- Sinus node dysfunction
- Familial causes
• Cardiothoracic surgery
• Congenital heart disease
• Autonomically mediated
(sympathetic or
parasympathetic)
• Toxin expoxure
• Endocrinopathy (especially
thyroid disease)
• Pulmonary disease
• Neurologic disorders
• Idiopathic
Cardiac causes Non cardiac causes

26. Predisposition to
atrial fibrillation
Atrial fibrillation and age
Cardiovascular risk
factors at baseline
• Be older
• Have cardiovascular risk
factors
• Have cardiovascular
disease
Atrial fibrillation patients are
more likely to:
40 50 60 70 80 90
0
4
8
12
16
Age
Prevalence
%
Adapted from Wolf PA et al. Stroke 1992;23:1551-5

27. Prevalence of AF increases with heart failure,
valvular heart disease or CAD
50IV (most severe)
20–29III–IV
10–26II–III
4I (least severe)
Prevalence of AF (%)NYHA class
Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030.

28. Increased potential
for atrial fibrillation
Increased atrial
pressures
Hypertension
High left
ventricular pressures
Hypertension increases the risk of developing
AF almost two-fold
Slowing of atrial
conduction velocity
Impaired ventricular filling
Left atrial enlargement
Left ventricular hypertrophy

29. AF is a progressive disease
• 1 in 5 patients will progress to permanent AF
• Electrical and anatomical remodelling
- Promotes occurrence and maintenance of AF
• Shorter atrial refractory period
• Reduced contractility
• The longer AF persists, the harder it becomes
to restore and maintain sinus rhythm
.

30. Triggers of AF
Atrial distension
• Stretching the atrium
• Little evidence of stretch-mediated ion
channels
• May enhance fibrosis and promote
reentrant circuits
• Increased left atrial pressure due to:
- congestive heart failure
- hypertension
• Increased right atrial pressure due to:
- pneumonia
- pulmonary embolism
- hypoxia
- chronic obstructive pulmonary disease
(COPD) and OSAS

31. Triggers of AF
Vagal stimuli
• Increased vagal tone
• Involves acetylcholine-mediated
ion channels
• Often at night
• Slow heart rate, pain, cold
beverages
• Associated with diverticulitis and
gastric reflux

32. Triggers of AF
Thyroid disease
• Hypothyroidism or
hyperthyroidism both linked to
atrial fibrillation
• Thyroid receptors in the heart,
but no mechanism defined

33. Triggers of AF
Metabolic factors
• “Holiday heart” (alcohol-
associated atrial fibrillation)
• Factors that increases
sympathetic tone
- stimulants
- amphetamines
- bronchodilators
- stress

34. A
T
R
I
A
L
F
I
B
Alcohol
Thyroid disease
Rheumatic heart disease
Ischaemic heart disease
Atrial myxoma
Lung (pulmonary embolism)
Phaeochromocytoma
Idiopathic
Blood pressure (hypertension)
Other causes are known
What causes AF?

35. AF – pathogenesis
• Multiple re-entry circuits with
shorter wavelengths
• Atrial tissues with highly variable,
shorter effective refractory periods
Spiral wave of contraction
Rapid atrial rate
Pulmonary veins
Right atrium
Left atrium
Site of origin

36. AF – pathogenesis
• Multiple re-entry circuits with
shorter wavelengths
• Atrial tissues with highly variable,
shorter effective refractory periods
Spiral wave of contraction
Rapid atrial rate
Pulmonary veins
Right atrium
Left atrium
Site of origin
Maintenance:
• Lengthen the waiting
(refractory) period between
excitations

37. AF – pathogenesis
Atrial remodelling
Mechanical
remodelling
Continued
atrial fibrillation
Facilitated
micro-re-entry
Shortening of
action potential
duration
“Atrial fibrillation begets atrial fibrillation”

38. Atrial flutter
Generation of atrial flutter
Macro-re-entrant circuit
(between tricuspid valve
and inferior vena cava)
250-350 BPM

39. Atrial flutter and atrial fibrillation
Both may occur in the same patient
Atrial flutter Atrial fibrillatonRelation not understood

40. Atrial fibrillation – consequences
•Loss of atrial systolic function (atrial
contribution to ventricular filling is lost)
•Irregular rapid ventricular contractions
•Abnormal blood flow and stasis in
the atria
Cardiac output reduced
Formation of intra-atrial thrombus
Right
atrium
Left
atrium

41. Left atrial appendage (LAA)
Pulmonary trunk
LAA is the most common site of
intracardial thrombus formation in AF

42. Auricola sinistra

47. 2. Unstable thrombotic mass
(transoesophageal echocardiography)
A transoesophageal view clearly shows a large
thrombus (red arrow) in the left auricle that may break
away at any moment.

48. 4. Fibrin threads
(scanning electron micrograph)
Fibrin forms rapidly in stagnant blood. Thrombin plays a
pivotal role in the polymerisation of the fibrin strands.
Red blood cells become trapped in the fibrin network as
the thrombus grows.

49. 3. Thrombus formation in the left auricle
(computer graphics superimposed on in-body
photograph)
The irregular beating of the heart in atrial fibrillation
creates ideal conditions for thrombus formation in the left
auricle, especially in patients with mitral valve
insufficiency.

50. 5. Fragmentation of the thrombus
(computer graphics superimposed on in-body
photograph)
As the size of the thrombotic mass increases, it
becomes more of a threat. Especially if the heart rate is
normalised, fragments of the thrombus may break away
to be swept into the circulation.

51. 6. Thrombotic material in the aortic arch
(computer graphics superimposed on in-body
photograph)
Once fragments of the thrombus are in the blood stream
they may be carried to any part of the body. Small
fragments may result in a transient cerebral ischaemic
attack. Larger pieces may have more devastating
consequences.

52. 7. Cerebral thromboembolism
(computer graphics superimposed on in-body
photograph)
25 percent of the blood flow from the heart is pumped to
the brain. Cerebral thromboemboli most frequently affect
the middle cerebral artery.

53. FA: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA
MORTE O GRAVE INVALIDITA’ NEL 40%
DEGLI STROKE DOVUTI A FA !!!

56. 5656
Hemodynamic Changes in LAA with AF
AFSinus Rhythm
Mean peak velocity 52 cm/s Mean peak velocity 26 cm/s
Clot in the LAA on MRI Clot in the LAA on Echo Thrombus
LAA Emptying Flow Velocity Echo Signals
With AF, LAA blood flow velocity decreases, increasing risk of thrombus formation

57. 5757
A. 3-D CT
B. Angio: Red arrow—normal MCA
White arrow– absence of MCA
C. CAT scan: Arrow showing LAA clot
MM00453 (01) Intl 06/09
Association of LAA Clot and Stroke

58. La FA aumenta il rischio di strokeLa FA aumenta il rischio di stroke
• La FA comporta una condizione pro-tromboticaLa FA comporta una condizione pro-trombotica
• Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto cheIl rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto che
il paziente sia affetto da forma parossistica o persistenteil paziente sia affetto da forma parossistica o persistente
• Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorniLo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorni
del 25%del 25%
• L’ictus relato alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1L’ictus relato alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1
annoanno
1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25–146; 3.Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187;
4. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764; 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.

59. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240
Effetti del primo evento ischemico in patienti con FA (n=597)
Gravità dell’ictus in pazienti con FAGravità dell’ictus in pazienti con FA
%patienti
Invalidante Fatale
60%
40%
0%
50%
30%
20%
10%

60. Atrial fibrillation – manifestations
• Palpitations
• Rapid heartbeat
• Sudden pounding in the chest
• Dizziness
• Syncope
• Chest discomfort
• Shortness of breath
Symptoms of AF

61. Fibrillazione atriale: sintomi 1Fibrillazione atriale: sintomi 1
100100
8080
6060
4040
2020
00
SincopeSincope IntolleranzaIntolleranza
all’esercizioall’esercizio
Pazienti(%)Pazienti(%)
AnginaAngina VertiginiVertigini DispneaDispnea
1414
2929
3333
4949
6868 6969
7878
AffaticabilitàAffaticabilità PalpitazioniPalpitazioni

62. • Urgency of restoring heart
rhythm
• Identification and
management of factors
associated with arrhythmia
Impact on quality of life determines
Quality of life

63. Awareness of arrhythmia
Palpitations; a sensation that the heart is skipping
beats, or being inappropriately fast or slow
Aware Unaware

64. Exercise tolerance
• Loss of atrial kick
• Inappropriate heart
rate response
Reduced exercise
tolerance

65. Atrial fibrillation – echocardiography
• Provides important information for initial evaluation
• Either transthoracic or transoesophageal
echocardiography may be appropriate
• Initial goal: Establish presence or absence of structural
heart disease
• Left atrial size is an important predictor of outcome
• Transoesophageal approach needed to detect thrombi or
asses left atrial apendage anatomy
Left atrial appendage

68. FIBRILLAZIONE ATRIALE: quadro clinico
 Elevata risposta ventricolare (>100 bpm)
 Normale risposta ventricolare (50-100 bpm)
 Ridotta risposta ventricolare (<50 bpm)

69. FIBRILLAZIONE ATRIALE
RISCHIO TROMBO EMBOLICO
 La mancata contrazione atriale comporta stasi
del flusso ematico.
 Rischio di formazione di trombi intra atriali.
 Rischio di emboli arteriosi (soprattutto circolo
cerebrale)

70. Progressione della FAProgressione della FA
 La FA è una malattia progressiva:La FA è una malattia progressiva:
* nel 14-24% la FA parossistica evolve in FA* nel 14-24% la FA parossistica evolve in FA
persistentepersistente
* nel 30% la FA “lone” evolve in FA permanente* nel 30% la FA “lone” evolve in FA permanente
 Se non viene gestita adeguatamente la FA puo’Se non viene gestita adeguatamente la FA puo’
determinare conseguenze temibili: dannodeterminare conseguenze temibili: danno
emodinamico, ictus, scompenso cardiaco, morteemodinamico, ictus, scompenso cardiaco, morte

71. FIBRILLAZIONE ATRIALE:
DIMENSIONE ATTUALE DEL
PROBLEMA
 1 % PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE
 10% PREVALENZA DOPO 80 ANNI
 4,5%/anno RISCHIO MEDIO DI STROKE
 12%/anno RISCHIO DI RECIDIVA DI STROKE
 15% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA
 23% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA DOPO 80 aa

72. Bialy D, Lehmann MH, Schumacher DN. JACC. 1992;19:41A
La FA e’ l’aritmia che causa il maggior numero
di ospedalizzazioni

73. Benjamin EJ et al. Circulation 1998; 98: 946-952
Rischio di morte: studio di
Framingham
n = 5209; Follow-up = 40 anni
8080
6060
4040
00
00 22 44 66 88 1010
%decessinelfollow-up
Follow-up (anni)
7070
5050
2020
3030
1010
9977553311
Uomini senza FA
Donne senza FA
Donne FA
Uomini con FA
In pazienti senza
rilevante malattia
cardiovascolare la
sola presenza della
FA aumenta il
rischio di mortalità di
1.5 volte negli
uomini e 1.9 nelle
donne.

74. Risk of dementia in stroke-free patients diagnosed with
atrial fibrillation: data from a community-based cohort
Yoko Miyasaka1,4, Marion E. Barnes1, Ronald C. Petersen2, Stephen S. Cha3, Kent R. Bailey3,
Bernard J. Gersh1, Grace Casaclang-Verzosa1, Walter P. Abhayaratna1, James B. Seward1,
Toshiji Iwasaka4, and Teresa S.M. Tsang1*
European Heart Journal (2007) 28, 1962–1967
Demenza e deficit cognitivo sono frequenti dopo la diagnosi di FA

76. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO
ISCHEMICO: CHADS2 SCORE
C = CONGESTIVE HEART FAILURE
H = HYPERTENSION
A = AGE > 75 YEARS
D = DIABETES
S2 = STROKE OR TIA
1 punto per ciascuna delle seguenti
condizioni: scompenso, ipertensione, età,
diabete. 2 punti per pregresso stroke o tia
CHADS2 % stroke/anno
0 1,9
1 2,8
2 4
3 5,9
4 8,5
5 12,5
6 18,2
JAMA 2010

77. ESC GUIDELINES ON AF
CHA2DS2VASc % embolie/anno
0 0
1 1.3
2 2.2
3 3,2
4 4,0
5 6,7
6 9,8
7 10,0
8 11,1
9 19
C = CONGESTIVE HEART FAILURE
H = HYPERTENSION
A2 = AGE > 75 YEARS
D = DIABETES
S2 = STROKE, TIA, EMBOLISM
V = VASCULAR DISEASE
A = AGE 65 – 74
Sc = SEX CATEGORY (female sex)
CHA2DS2VASc score

78. Meccanismi della FAMeccanismi della FA
PULMONARY
VEINS
MACROREENTRANT
TACHYCARDIAS
HIGH
FREQUENCY
SOURCES
GANGLIONATED
PLEXY

81. Barbieri C et al Best Practice dell'Istituto Italiano di Ricerche Cliniche ed Epidemiologiche (IST.RI.C.E.)

82. therapeutic Approachtherapeutic Approach
Atrial FibrillationAtrial Fibrillation

83. Leadership. Knowledge. Community.
Drug Management of Atrial Fibrillation
(Rate and Rhythm Control)

84. Strategies for treating atrial fibrillation
• Rhythm control (including cardioversion)
OR
• Rate control
PLUS
• Anticoagulation therapy

85. Rhythm and rate control approaches
Rhythm control
• Cardioversion
(electrical or
pharmacological)
• Pharmacological agents
(Class IC and III
antiarrhythmics)
• Surgery
(maze procedure, ablation)
• Device implantation
(pacemaker)
Rate control
• Pharmacological agents
(AV node blockers)
• Surgery with device
implantation (ablation plus
pacemaker insertion)
Pacemaker image courtesy of
St Jude Medical, Inc

86. Rhythm control approaches
• Electrical cardioversion
• Pharmacological agents
• Non-pharmacological approaches

87. Rhythm control: aims
• Restore normal sinus rhythm
- Cardioversion
• Maintain normal sinus rhythm
- Prevention of relapses of AF

88. Strategie controllo ritmo vs. controllo
frequenza (AIAC 2013)
• Superiorità della strategia del controllo del ritmo
rispetto a quella del controllo della frequenza nella
prevenzione del rischio di ictus/TIA

89. Cardioversion
• Restoration of normal sinus rhythm
• Pharmacological or electrical
• Small acute risk of embolic events
- Effective anticoagulation therapy required
prior to cardioversion

90. Electrical cardioversion
ECGMetal
paddle
Heart rhythm
in atrial fibrillation
Cardioversion
shock
Normal heart
rhythm

91. Electrical cardioversion
Recommendations for successful cardioversion:
• Antiarrhythmic drugs to maintain normal sinus rhythm
• Anticoagulation >3 weeks before and >1 month after chemical or
electrical cardioversion, or permanently if necessary
• Transoesophageal echocardiogram (TEE) to detect any clot in the
left atrial appendage before cardioversion
• Successful cardioversion is more likely if the patient:
- has no other cardiovascular problems
- has normal sized atria
- has been in atrial fibrillation for a relatively short period
- had factors contributing to atrial fibrillation (e.g., hyper- or
hypothyroidism)
Heart rhythm
in atrial fibrillation
Cardioversion
shock
Normal heart
rhythm
ECGMetal
paddle

92. Electrical cardioversion
• Specialised equipment and
expertise required
• Unpleasant experience for patients
• Good cardioversion rates but risk of immediate
or long-term recurrence
• Pharmacological therapy required to prevent
recurrences of AF
Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030
www.medicinenet.com

93. Vaughan Williams classification of antiarrhythmic agents
Verapamil, diltiazemCalcium channel blockIV
Ibutilide, sotalol*,
dofetilide, amiodarone*
Potassium channel block, increase
repolarisation and refractoriness
III
Propanolol, esmolol,
atenolol, sotalol*
β-adrenergic blockade, slow sinus
rhythm, prolong PR interval
II
Propafenone, flecainide,
amiodarone*
Little effect on repolarisation
(most potent Na+
channel block)
IC
Lidocaine, tocainideShorten repolarisationIB
Quinidine, procainamide,
disopyramide, amiodarone*
Prolong repolarisationIA
Sodium channel blockI
ExamplesActionClass
Antiarrhythmics used for: 1. Conversion of AF
2. Prevention of recurrence of AF
* mixed effects across different classes
Chaudhry GM & Haffajee CI. Crit Care Med 2000;28:N158–64

94. Amiodarone (AIAC 2013)
• Classe III
• Riduzione velocità depolarizzazione e conducibilità
• Prolungamento durata potenziale azione miocardio
atriale, ventricolare e delle fibre del Purkinje
• Prolungamento del periodo refrattario effettivo del
nodo AV
• Azione antiadrenergica alfa e beta di tipo non
competitivo

95. Amiodarone (AIAC 2013)
• CVF FA e FlA;
• Preparazione CVE di FA e FlA;
• Applicazione elettiva nei pz. Con CAD,
cardiomiopatie, valvulopatie

96. Amiodarone (AIAC 2013)
• Controindicazioni: tireopatie, s. bradi-tachi (SSS)
• Precauzioni: monitorare PA, FC, ECG
• Valutare sempre FT3, FT4, TSH prima
dell’infusione
• Il bolo iniziale va somministrato lentamente per il
rischio ipotensione
• Possibili flebiti

97. Amiodarone (AIAC 2013)
• Carico rapido > 150 mg in 10 min. > 1 fl + 100 ml
SG 5%
• Infusione > 6-8 fl in 500 ml SG 5% in 24h

98. Amiodarone e tireotossicosi (AIAC 2013)
Analogie strutturali con la tiroxina. Il 37% del suo
peso e’ costituito da iodio. 200 mg > 75 mg
• AIT tipo 1: tireopatia sottostante > eco: flusso
parenchimale irregolare o aumentato > antitiroidei
(metimazolo o propiltiouracile e perclorato di
potassio)
• AIT tipo 2: azione distruente diretta del farmaco
(assenza di pregressa tireopatia) > eco:
vascolarizzazione assente > cortisonici

99. Flecainide (AIAC 2013)
Classe IC
• Non modifica durata potenziale azione
• Diminuisce velocità di depolarizzazione
• Deprime la conducibilità a tutti i livelli
• Marcato effetto depressivo a livello delle vie
accessorie

100. Flecainide (AIAC 2013)
Carico: 1-2 mg/kg in 10 min.
Infusione: 0.20 mg/kg/h

101. Propafenone (AIAC 2013)
Classe IC
• Blocca i canali rapidi del sodio
• Depressione della velocita’ di conduzione a livello
di tutte le strutture cardiache
> ipotensione, bradicardia, blocchi conduzione,
sincronizzazione aritmie SV

102. Propafenone (AIAC 2013)
• Carico rapido: 2 mg/kg in 10 min
• Infusione: 0.0078 mg/kg/min > 2 fl in 210 ml SG 5%
a 58 ml/h (per 70 kg)

103. Vernakalant (AIAC 2013)
• In corso di registrazione anche in Italia.
• Nuovo antiaritmico relativamente atrio selettivo che
blocca molteplici correnti del potassio e del sodio,
causando unprolungamento del periodo refrattario
effettivo atriale.
• Piu’ efficace dell’amiodarone nel ripristinare il RS
entro 90 min. dall’inizio dell’infusione ev
• 3mg/kg ev in 10 min. > se FA persiste > 2 mg/kg in
15 min.

104. Pharmacological cardioversion
• Most effective if performed early after AF onset
• Less effective than electrical cardioversion
(about 50% conversion)
• Risk of proarrhythmias
• Class IC agents not suitable for patients with
structural heart disease
Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030
www.medicinenet.com
McNamara RL et al. Ann Intern Med 2003;139:1018–33
Class IC agents Class III agents
(most commonly used) (most commonly used)
Propafenone, flecainide Amiodarone, ibutilide, sotalol

105. Prevention of recurrence of atrial fibrillation
• Normal sinus rhythm must be maintained after
cardioversion
- Pharmacological or non-pharmacological strategies
• Risk of embolic events
- Continued effective anticoagulation required

106. Trattamento upstream con farmaci non
antiaritmici (AIAC 2013)
• ACEI e ARB: modifica cardiopatia di fondo >
riduzione insorgenza FA (prev. primaria)
• Statine: effetti pleiotropici sul rimodellamento atriale
(antinfiammatorio e antiossidante)
• Omega 3: idem

107. Permanent pacemaker therapy
• AF is not an accepted
indication unless bradycardia
is present
• Moderately effective in some
patients
• Highly effective in some
patients with strictly vagal AF
• Specific preventive algorithms
under development

108. Ventricular rate control
• Pharmacological agents
• Surgical procedures with
device implantation

109. Basics of ventricular rate control
• Target heart rate of 60–80 beats
per minute at rest
• Slow or stop conduction through AV node
• Dosing of pharmacological agents requires
careful monitoring
Control ventricular rate while
the heart stays in AF

110. Verapamil, diltiazem
Rate control - calcium channel blockers
• Reduce contractions by blocking the entry
of calcium into heart cells
• Preferred in patients with heart or lung
disease
• Verapamil most commonly prescribed
• Can cause prolonged hypotension

111. Rate control - β-blockers:
E.g. propranolol, atenol, bisoprolol
• Decrease sensitivity to adrenaline
• Preferred for young, active patients
• Not suitable for patients with asthma
• Can cause hypotension and bradycardia

112. Rate control - digoxin
• Most widely prescribed for rate control
• Promotes AF by shortening atrial refractory
period
• Slow onset of effect
• Little effect on ventricular rate in active patients
• Sometimes used for conversion or prevention of
recurrence of AF – lack of evidence to support
this approach

113. Limitations of rate control
• Atrial fibrillation still present – normal sinus
rhythm not restored
• Careful dose titration required
• Administration with 2 or more rate-control
agents is common
• Can cause ‘sick sinus syndrome’ in patients
with a diseased AV node

114. Disadvantages of cardioversion
• The high relapse rate of atrial fibrillation
• The risk of thromboembolism

115. Recommendations for anticoagulation in
cardioversion of atrial fibrillation
Duration Anticoagulation Anticoagulation
of arrhythmia before cardioversion after cardioversion
<48 hours Not required Optional
>48 hours Vitamin K antagonists to Vitamin K antagonists to
achieve INR of 2.0-3.0 for achieve INR of 2.0-3.0 for
3 weeks, or >4 weeks, or
Transoesophageal Heparin, then Vitamin K
echocardiogram negative antagonists to achieve INR
for thrombus of 2.0-3-0 for >4 weeks
Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030

116. ABLAZIONE DELLA FA

117. Ablazione transcatetere della
fa (IVP)
 Procedura di efficacia consolidata, con
complicanze definite e nel complesso non
gravi
 Valida indicazione da eseguire in centri
qualificati, quando la FA sia fortemente
sintomatica, ed i farmaci antiaritmici
(almeno uno) siano inefficaci
 Più efficace nei pazienti con fa parossistica
(meno rimodellati)

118. Catheter Ablation of AF:
Isolation of the pulmonary veins

119. Ablazione (AIAC 2013) – L’isolamento
elettrico vv. polmonari
 Buoni risultati nella FA parossistica (dove prevalgono
triggers a partenza dalle vv. polmonari)
 Ma non nella FA persistente specie di lunga durata
(substrato dilatazione e fibrosi AS) > ablazione dei
potenziali elettrici atriali frammentati o CFAE (complex
fractioned atrial electrograms) e/o lesioni lineari a livello
dell’istmo mitralico, della parete posteriore e del tetto
dell’atrio sinistro.

120. Ablazione della FA
VP  Trigger di FA (Haissaguerre et al.
NEJM 1998)
VP ed AS  Substrato della FA (Mandapati et al. Circ.
2000; Wu et al. Circ. 2001; Mansour et al. Circ. 2001)

121. F A Parossistica:F A Parossistica:
Ablazione TranscatetereAblazione Transcatetere

122. F A Persistente:F A Persistente:
Ablazione TranscatetereAblazione Transcatetere
SUBSTRATO Ablazioni lineari
CFAEs

123. Ablazione transcatetere (AIAC
2013) – Estensione ablazione ad
altre zone AS
 Maggior danno atriale
 Rischio piu’ elevato di complicanze: perforazione
cardiaca e pro-aritmia (FlA atipico e TA da
macrorientro)

124. Ablazione transcatetere (AIAC
2013) – anticoagulazione
 La prosecuzione della TAO con INR congruo è
piu’ sicura rispetto alla strategia tradizionale di
sospensione ed embricazione con eparina
frazionata
 Si riducono cosi’ le complicanze cardioemboliche
senza aumento di emorragie maggiori o di
tamponamento
 Non ci sono dati conclusivi con i NAO

125. Ablazione transcatetere dellaAblazione transcatetere della
FAFA
I farmaci sono più sicuri?I farmaci sono più sicuri?

126. Mappaggio elettroanatomico
Malattie Cardiovascolari II – Ospedale S.Chiara – Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

128. Mapping elettroanatomico

129. Mapping elettroanatomico CARTOMERGE™ integrato
Mapping elettroanatomico
CARTOMERGE™ integrato

131. RMN  3D Map  Segmentazione

132. Procedura ablativa vene polmonari

135. Mappaggio elettroanatomico Eco integrato
CartoSound – Carto 3 (Biosense Webster)

136. Mappaggio elettroanatomico Eco integrato
CartoMerge – Carto 3 (Biosense Webster)

137. Ablazione transcatetere (AIAC
2013) – Efficacia a breve-medio
termine (1 anno)
 FA parossistica: 60-75% dopo singola procedura
 FA persistente: 45-60% dopo singola procedura
 L’efficacia aumenta di un’addizionale 10-15%
dopo multiple procedure

138. Ablazione transcatetere (AIAC
2013) – Efficacia a lungo termine (>
1 anno)
 A 2-5 aa.: 8-79% dopo singola procedura
 FA persistente di lunga durata: 20% dopo singola
procedura; 45% dopo multiple procedure (5 aa.
di follow up)
 L’ablazione non puo’ quindi essere considerata
ad oggi come una cura definitiva, ma come
un’opzione terapeutica, al pari dei farmaci
antiaritmici, da utilizzare per un miglior controllo
dell’aritmia e dei suoi sintomi.

139. WARFARIN:
una storia esemplare nella ricerca in medicina
Wisconsin
Alumni
Research
Foundation
1933
1953
1940

140. RIDUZIONE DEL RISCHIO DI STROKE:
METANALISI DEI PRINCIPALI TRIALS
100% 50% 0 - 50% - 100%
Riduzione del rischio relativo
Warfarin meglio Warfarin peggio
AFASAK I 1989
SPAF I 1991
CAFA 1991
SPINAF 1992
BAATAF 1990
EAFT 1993
TUTTI I TRIALS
Hart RG, Ann Intern Med, 2007;146:857
WARFARIN vs PLACEBO O CONTROLLO

141. RIDUZIONE DEL RISCHIO DI STROKE:
METANALISI DEI PRINCIPALI TRIALS
WARFARIN VS ANTIAGGREGANTI
Riduzione del rischio relativo
AFASAK I 1989
AFASAK II 1998
Chinese ATAFS 2006
EAFT 1993
PATAF 1999
SPAF II 1994
Età < 75
Età > 75
TRIALS CON ASPIRINA
SIFA 1997
ACTIWE - W 2006
NASPEAF 2004
TRIALS CON TUTTI GLI
ANTIAGGREGANTI
Antiaggreganti meglio
Hart RG, Ann Intern Med, 2007;146:857
Warfarin meglio
100% - 100%50% - 50%0

142. LINEE GUIDA DI PROFILASSI
ANTITROMBOTICA NELLA FANV
CATEGORIA DI RISCHIO TRATTAMENTO
ELEVATO:
pregresso stroke/tia/tromboembolia sistemica
o
≥ 2 fattori di rischio tra: età > 75 aa, storia di ipertensione,
diabete, scompenso o disfunzione ventricolare sinistra
TAO (INR 2.0 -3.0)
INTERMEDIO:
1 fattore di rischio tra: età > 75 aa, storia di ipertensione,
diabete, scompenso o disfunzione ventricolare sinistra
TAO (INR 2.0 -3.0)
O ASPIRINA
BASSO:
Età ≤ 75 aa, nessun fattore di rischio
ASPIRINA
ACC/AHA/ESC Guidelines 2006
ACCP Guidelines 2008
(parossistica, persistente, permanente)

143. ESC GUIDELINES ON ATRIAL
FIBRILLATION
CATEGORIA DI RISCHIO TRATTAMENTO
ELEVATO (CHA2DS2VASc ≥ 2) TAO
INTERMEDIO (CHA2DS2VASc = 1)
TAO O ASPIRINA
(meglio TAO)
BASSO (CHA2DS2VASc = 0) ASPIRINA o niente
(meglio niente)

144. Target
INR
(2.0–3.0)
I VKA hanno un ristretto range
terapeutico
International Normalized Ratio (INR)
<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 4.1–4.5 >4.5
0
20
40
60
80
Eventi/1000pazienti-anno
L’effetto
anticoagulante dei
VKA è ottimale quando
le dosi terapeutiche
vengono mantenute
entro un range molto
stretto
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.
Ictus ischemico
Emorragia intracranica

145. CONTROLLO DELL’INR NEL MONDO REALE:
usual care vs anticoagulation services
0
5
10
15
20
25
30
0-20% 21-40% 41-60% 61-80% 81-100%
% time spent in therapeutic INR range
%dipazienti
60% of time in INR range in clinical trials and in anticoagulation services
Witt DM, Chest 2005
Anticoagulation service
Usual care

146. ANTICOAGULATION CLINIC
vs
USUAL MEDICAL CARE
AC UMC p
EMORRAGIE MAGGIORI (%/anno) 1,6 3,9 < 0,05
TROMBOEMBOLISMO (%/anno) 3,3 11,8 < 0,05
% VALORI DI INR > 5 (TARGET 2-3) 7 14,7 < 0,001
% VALORI DI INR < 2 (TARGET 2,5 – 4,5) 13 23,8 < 0,001
INR MEDIO AL TEMPO DELL’EVENTO
(emorragia maggiore)
5,6 35,51 < 0,05
COSTI DELLE OSPEDALIZZAZIONI
CORRELATE ALLA TAO (per paz x anno)
343 $ 1642 $
Chiquette E, Arch Intern Med 1998; 158: 1641-1647

147. ESC GUIDELINES ON ATRIAL FIBRILLATION
HAS – BLED bleeding risk score
H Hypertension 1 point
A Abnormal renal and liver
function
1 point for each
S Stroke 1 point
B Bleeding 1 point
L Labile INR 1 point
E Elderly (age > 65) 1 point
D Drugs or alcohol 1 point for each
…Score ≥ 3 indicates high risk and some caution and regular review of
the patient is needed following initiation antithrombotic therapy…..

148. FIBRILLAZIONE ATRIALE + MALATTIA CORONARICA:
DIMENSIONE DEL PROBLEMA
1-2% PREVALENZA DELLA FA NELLA POPOLAZIONE GENERALE
70-80% DEI PAZIENTI IN FA HANNO INDICAZIONE A TAO
MALATTIA CORONARICA NEL 20-30% DEI PAZIENTI CON FA E
INDICAZIONE A TAO
1-2 MILIONI DI PAZIENTI ANTICOAGULATI IN EUROPA SONO
CANDIDATI A RIVASCOLARIZZAZIONE, DI SOLITO PERCUTANEA,
DI SOLITO CON STENT
Lip GYH, Thromb Haemost 2010

149. Haemorrhagic risk Clinical Setting Stent implanted Anticoagulation regimen
ESC guidelines atrial fibrillation 2010
STRATEGIE ANTITROMBOTICHE DOPO STENTING CORONARICO IN PAZIENTI
CON INDICAZIONE A TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE PER FA

150. LA DIFFICILE GESTIONE DEL FARMACO
+ ??

151. NAO: non necessitano monitoraggio
INR
(anti IIa) Dabigatran
(anti Xa) Rivaroxaban
Apixaban
Endoxaban

152. NAO: quale scegliere
Un confronto diretto fra le varie
molecole non e’ ancora possibile in
considerazione delle differenze
farmacocinetiche e farmacodinamiche

153. NAO: nei pz. Warfarin-naive son da
preferire al warfarin in presenza di:
Difficoltà logistiche TAO;
Pregresso ictus ischemico;
Pregressa emorragia intracranica;
Giovane eta’.
Paziente candidato alla CVE.

154. NAO: nei pz. Warfarin-experienced è
proponibile lo switch
Difficoltà logistiche TAO;
Labilità INR;
Impiego giornaliero bassi dosaggi Warfarin (8-10
mg/sett.);
Pregressa emorragia maggiore;
Impiego lungo termine farmaci interferenti con il
Warfarin;
Pregressa emorragia cerebrale in corso di terapia con
Warfarin con INR in range terapeutico;
Pregresso ictus/TIA in corso di terapia con Warfarin
con INR in range terapeutico.

155. NAO: vantaggio farmacodinamico
- mantengono inalterati i livelli di PC e PS, vit. K-
dip., che svolgono un importante ruolo di feed-
back negativo sulla formazione di trombina;
- sono in grado di inibire sia i substrati in fase
fluida che quelli legati alla fibrina;
- hanno anche attività profibrinolitica;
- presentano un grado di interferenza con farmaci
e dieta chiaramente inferiore a quanto si riscontra
con i VKA.

156. NAO: potenziali svantaggi
- mancanza di antidoti in caso di
sovradosaggio o emorragie;
-necessità di un aggiustamento empirico del
dosaggio, essendo difficile monitorare il
loro effetto con gli attuali test
laboratoristici;
- difficoltà di controllare l'aderenza del
paziente (che spesso ha poca
consapevolezza).

157. Dabigatran etexilato
• Dabigatran etexilato, molecola di piccole dimensioni, è un nuovo
inibitore diretto e reversibile della trombina (DTI)
• Il profarmaco dabigatran etexilate si somministra per via orale
Dabigatran etexilato
NH2 N
NH
N
N
CH3
N
OO
O
N
O
O CH3
CH3

158. Factor IIFactor II
(Prothrombin)(Prothrombin)
FibrinogenFibrinogen
XII VII
X
XI
IX
Direct Thrombin Inhibition
XIIaXIIa
ThrombinThrombin
VIIaVIIaXIaXIa
FibrinFibrin
IXaIXa
XaXa
TissueTissue
FactorFactor
Dabigatran (oral)Dabigatran (oral)

159. Warfarin
Inibitori Xa - Trombina

160. NAO: Dabigatran exilato
- viene somministrato come profarmaco;
- la sua concentrazione plasmatica è proporzionale
alla dose;
- il massimo effetto sui parametri della
coagulazione coincide con la massima
concentrazione plasmatica (Tmax 0,5-2 ore);
- assorbimento rapido, come la comparsa degli
effetti farmacologici.
- una volta attivo, è in grado di inibire
direttamente, con elevata affinità e specificità, sia
la trombina libera che quella legata al coagulo,
consentendo la prevenzione della formazione del
trombo e la lisi di quello già formatosi.

161. NAO: Dabigatran exilato
Farmacocinetica
- biodisponibilità assoluta pari a ca. il 65%
(la bassa biodisponibilità è la ragione per cui
le capsule contengono dosaggi
relativamente elevati di profarmaco);
-basso potenziale di legame alle proteine
plasmatiche;
- emivita di 12-14 h;
- escrezione prevalentemente renale (85%);

162. NAO: Dabigatran exilato
- il profarmaco ed i suoi metaboliti non
sono metabolizzati dal cit. P450, cosicchè
assai scarso risulta il livello di interazione
farmaco-farmaco e quello con gli alimenti.
- il profilo farmacodinamico e
farmacocinetico è, in sostanza, del tutto
prevedibile e riproducibile ed è
caratterizzato da una bassa variabilità intra-
individuale.

163. NAO: Dabigatran – interazione con la Gp-P,
responsabile del riassorbimento nel lume
intestinale
- Potenti induttori: rifampicina, carbamazepina, fenitoina,
inibitori delle proteasi ne riducono l’esposizione sistemica
e non sono non indicati in associazione.
- Forti inibitori: antifungini (itraconazolo e ketoconazolo ad
uso sistemico), ciclosporina, tacrolimus, ed il Dronedarone,
ne aumentano il tempo di esposizione e sono, quindi
controindicati in associazione.
Inibitori meno potenti della Gp-P: aspirina, FANS, SSRI o
SNRI, Clopridogrel e Ticagrelor > necessità aggiustamento
di dosaggio.
Tra i farmaci utilizzati per il controllo della frequenza nella
FA, richiedono una riduzione della posologia Amiodarone e
Verapamil, anch’essi inibitori della Gp-P.

164. NAO: Dabigatran – dosaggio
150 mg b.i.d. > 110 mg b.i.d.
- pazienti > 80 aa
- elevato rischio di sanguinamento (HAS-BLED ≥ 3),
- insufficienza renale cronica (filtrato glomerulare
30-49 ml/min);
- già in terapia con Verapamil.
Sovradosaggio > non esiste un antidoto in grado di
neutralizzarne gli effetti.
L’emodialisi rimuove circa il 62% del farmaco a 2
ore e il 64% a 4 ore (dato il suo scarso legame con
le proteine plasmatiche)

165. Conclusioni
Entrambi i dosaggi di dabigatran forniscono vantaggi
diversi e complementari rispetto a warfarin
– 150 mg due volte al giorno presenta una efficacia
superiore con un’incidenza di sanguinamento
maggiore sovrapponibile
– 110 mg due volte al giorno presenta un’incidenza
significativamente inferiore di sanguinamenti
maggiori con efficacia sovrapponibile
– E’ stato osservato un beneficio clinico netto
sovrapponibile con i due dosaggi di dabigatran
.

166. DABIGATRAN vs WARFARIN
• Dose fissa
• Breve emivita
• Farmacocinetica prevedibile
• Poche interazioni con altri farmaci
• NON NECESSARIO MONITORAGGIO DELLA
COAGULAZIONE
X

167. COSTI DELLA PROFILASSI EMBOLICA*
Un mese di warfarin (5 mg die) = 2,13 euro
Un mese di dabigatran (110 mg x 2) = 143,70 euro
Il warfarin è uno dei 15 farmaci più prescritti
* In Irlanda: Barry M, N Engl JMed 2009
Riduzione dei costi delle complicanze emorragiche (dabigatran 110 mg x 2)
Riduzione dei costi dello stroke ischemico (dabigatran 150 mg x 2)
Necessità di considerare i costi del monitoraggio con il warfarin
Gage B.F. N Engl JMed 2009

168. NAO: Rivaroxaban - dosaggio
20 mg/die > da regolare in base alla
funzionalità renale:
GFR ≥ 50ml/min: 20 mg/die
GFR 50-30ml/min: riduzione a 15mg/die,
GFR 30-15ml/min: 15 mg/die ma sotto
stretto monitoraggio della funzionalità
renale,
GFR < 15ml/min, è controindicato.

169. Chiusura percutanea dell’auricola sinistra
Possibili indicazioni
• Eventi tromboembolici durante corretta
terapia anticoagulante
• Rischio emorragico di terapia
anticoagulante molto elevato (HAS_BLED
> 3)

170. Chiusura percutanea dell’auricola sinistra
Procedura
• Percutanea accedendo all’ASx per via
transettale
• Dispositivi disponibili: Watchman e
Amplazer Cardiac Plug

171. Messaggi da portare a casa
• La fibrillazione atriale è aritmia ad elevato
rischio di eventi tromboembolici
• Età, ipertensione , diabete, malattia
cardiovascolare, pregresso evento
tromboembolico sono fattori di rischio per
eventi TE
• La terapia con anticoagulante orale è
indicata per ridurre gli eventi in caso di
rischio medio o elevato.

172. Messaggi da portare a casa (2)
• La TAO comporta un aumento del rischio
emorragico. Anche se il risultato netto è
favorevole, il rischio emorragico va
considerato nell’indicazione alla TAO
• I NAO dabigatran e rivaroxaban sono una
valida alternativa ai VKA: non richiedono il
monitoraggio INR

173. Messaggi da portare a casa (3)
• Una ulteriore alternativa, da utilizzarsi in
alternativa alla TAO, è la chiusura
meccanica dell’auricola. Al momento la
procedura presenta un eccesso di
complicanze periprocedurali