Sesión Académica del CRAIC "Biológicos: ¿Cuándo y dónde debemos indicarlos?"

Sesión Académica
Biológicos: ¿Cuándo y
dónde debemos indicarlos?
Profesor asesor: Dra. Gabriela Galindo Rodríguez
Ponente: Dra. Daniela Robles Rodríguez
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
1 Febrero 2023

Introducción
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2018 Apr;14(4):285-296. doi: 10.1080/1744666X.2018.1459188.
• Afecciones alérgicas se encuentran entre las
enfermedades más comunes en todo el mundo.
Asma grave
Dermatitis
atópica
Urticaria y
angioedema
crónico
Rinosinusitis
crónica
Alergias
alimentarias
mixtas
A pesar de las terapias avanzadas muchos pacientes siguen teniendo síntomas no controlados
Dra. Robles
CRAIC Mty

Endotipos y fenotipos
• Estas entidades pueden tener una
presentación heterogénea.
• Algunos pacientes pueden presentar un
cuadro clínico similar, los desencadenantes
pueden ser bastante diversos.
• FENOTIPO- Descripción clínica de un
paciente o entidad de la enfermedad
• ENDOTIPO- Subclasificación de una
enfermedad en particular que se basa en
fisiopatología y biomarcadores clínicos
asociados.
Dra. Robles
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Biológicos
• Aquellos que son producidos por organismos vivos o que contienen
componentes de organismos vivos. Son moléculas grandes y complejas
producidas en un organismo vivo. “Anticuerpos monoclonales [mAb]”.
• Una amplia gama de medicamentos de uso común podrían considerarse
biológicos, incluidos muchos agentes antiinfecciosos, productos sanguíneos,
quimioterapia y vacunas.
• INDICACIONES
– Enfermedades autoinmunes
– Cáncer
– Enfermedades crónicas de varios sistemas de órganos
Aranez V, Ambrus J Jr. Immunologic Adverse Effects of Biologics for the Treatment of Atopy. Clin Rev Allergy Immunol. 2020 Oct;59(2):220-230.
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020. Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.
Dra. Robles
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Antecedentes históricos
1997 FDA aprueba
Rituximab
2001 FDA aprueba
Imatinib
Actualmente se
utilizan más de 70
mAb en la práctica
clínica
El número de biológicos disponibles, y el número de pacientes tratados con ellos, han explotado.
Valor anual de 125 mil
millones de dólares
De 2008 a 2013 el mercado aumentó
de 39 a 75 mil millones dólares al año.
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Anticuerpos monoclonales
Son similares en
estructura a la
inmununoglobulina
humana
Fab actúa como
sitios de unión al
antígeno y Fc
determinan la
función del efector
Se clasifican en
función de su fuente
biológica.
Inmunogenicidad es
inversamente
proporcional a
fragamentos
humanos.
Dra. Robles
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Principios básicos
✓ Respuesta proinflamatoria exagerada con autotolerancia reducida
resulta en la enfermedad autoinmune.
✓ Una respuesta inflamatoria deprimida y una reducción de la
detección inmunitaria dan lugar a secuelas infecciosas y neoplásicas.
La mayoría de los biológicos tienen como objetivo restaurar
el equilibrio en el sistema inmunológico humano alterando
las respuestas pro y antiinflamatorias.
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Antagonismo de
receptores solubles
• Funcionan como
receptores señuelos que
inhiben las citocinas
libres en el suero.
Antagonismo de
receptores de superficie
• Los agentes se unen a
un receptor objetivo,
impidiendo la activación
de los receptores
mediados por citocinas.
Combinación de citocina
soluble e inhibición de
receptores ligados
• Parecen tener mayores
afinidades
Mecanismos
terapéuticos
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Biomarcadores
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Th1 Th2 Th3
IL-13
IL-4 IL-5
EOS
IL-12 IFN-g Il-17 IL-23
Inflamación tipo Th2
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IL-4/IL13
Receptores
•Tipo: subunidad IL-4R y cadena común, se activa con IL-4.
Receptores
•Tipo 2: subunidad IL-4R estabilizada, se activa con IL-4 e IL-13.
Presentes en
•Linf B, Eosinófilos, Cél. musculares respiratorias, Cél.
dendríticas, monocitos, macrófagos, basófilos, cél. epiteliales
bronquiales, queratinocitos, cél. endoteliales y fibroblastos.
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IL-5
Expresado por las células
Th2, NK, eosinófilos,
basófilos y mastocitos
Acciones mediadas por su
unión al receptor, con
subunidades alfa y beta
Su función es la regulación
del crecimiento y
diferenciación, maduración,
activación y supervivencia
de los eosinófilos
Su activación genera
liberación de IL-4, IL-5, IL-13,
TGF, INF gama, MBP, ECP
Mediadores de inflamación,
remodelación y reparación
de los tejidos, limpieza de la
infección helmíntica,
angiogénesis y homeostasis
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IgE
Ac que funciona como
receptor de antígeno en la
superficie de las células que
expresan el receptor de alta
afinidad (Fc𝜀RI)
Los mastocitos y básofilos la
expresan en nivel elevado, y
en menor medida las cél. de
Langerhans, monocitos,
macrófagos
Un 2º receptor IgE Fc𝜀RII se
une a IgE con menor
afinidad y se expresa en
linfocitos T, B, cél.
dendríticas foliculares y
macrófagos tisulares
La activación celular origina
una respuesta alérgica a
través de la degranulación
inmediata y la síntesis de
mediadores inflamatorios
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TSLP
Pelaia, C., Pelaia, G., Crimi, C., Maglio, A., Gallelli, L., Terracciano, R., & Vatrella, A. (2021). Tezepelumab: A Potential New Biological Therapy for Severe Refractory Asthma. International Journal of Molecular Sciences, 22(9), 4369.
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Biológicos
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Omalizumab
• Primer biológico aprobado
• Se dirige a la IgE circulante
• Ac humanizado recombinante que impide que se una a su
receptor de alta afinidad (FcεRI) en los mastocitos y los
basófilos
• Efectos adversos
– Dolor y hematomas en el lugar de la inyección.
– Hipereosinofilia
– Anafilaxia ocurre en 0.1 a 0.2% de los pacientes, más frecuentemente con la
primera de 3 dosis
Dosis subcutánea (aplicación domicilio)
75 a 375 mg cada 2 a 4 semanas
UCE 300-600 mg SC al mes
Aprobado
en 2003
por la FDA
Indicaciones >6 años
• Asma moderada-grave
alérgica
• Urticaria crónica
• RSCcPN
*Ligelizumab – anti-IgE
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Omalizumab Depende del peso corporal y nivel de IgE
***Novartis obtenido de:https://www.medicines.org.uk/emc/product/5327/smpc
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Rinosinusitis crónica con pólipos nasales
Gevaert P, Omachi TA, Corren J, Mullol J, Han J, Lee SE,
Kaufman D, Ligueros-Saylan M, Howard M, Zhu R, Owen R,
Wong K, Islam L, Bachert C, Efficacy and safety of omalizumab
in nasal polyposis: two randomized phase III trials, Journal of
Allergy and Clinical Immunology (2020)
Omalizumab mejoró de forma
significativa los resultados
endoscópicos, clínicos y
notificados por el paciente en
RSCcPN grave con una
respuesta inadecuada a los
corticoesteroides intranasales,
y fue bien tolerado.
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Dupilumab
Inhibe la actividad IL-4/IL-13.
• Efectos adversos:
– Conjuntivitis 8.6-22%
– Reacciones en sitio de aplicación 15%
– Hipereosinofilia >1500 4-25%
Kelsey B. Nusbaum, Catherine M. Nguyen & Alan B. Fleischer Jr (2020): Emerging Systemic Therapies for Atopic Dermatitis: Biologics, Journal of Dermatological Treatment,
Aprobado
en 2017
por la FDA
Lebrikizumab
Tralokinumab
Nemolizumab
Tezepelumab
Anti-IL-13 Anti-IL-31/TSLP
Dosis subcutánea
Adultos: dosis inicial de 400 mg → 200 mg; para pacientes
dependientes de CEO o pacientes con DA a concomitante de
mod-grave, dosis inicial de 600 mg →300 mg cada 2 semanas
Niños 6-11 años: la dosis depende del peso corporal
Estudios en
investigación
fase II
• Dermatitis atópica moderada-
grave
• Asma moderada-grave eosinofílica
• Asma dependiente de CEO
• RSCcPN
• Esofagitis eosinofílica
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Mepolizumab
• Ac humanizado anti IL-5
• Una sola dosis disminuye los eosinófilos tanto en sangre como esputo,
no tiene efecto en la hiperreactividad de la vías respiratorias ni cambios
en los flujos espiratorios
• Eosinófilos >150 células/ml
Dosis subcutánea
Adultos: 100 mg cada 4 semanas
6-11 años: 40 mg cada 4 semanas
Aprobado
en 2015
por la FDA
eosinofílica
• Granulomatosis eosinofílica
con poliangitis
• Síndrome hipereosinofílico
• RSCcPN
– Infecciones helmínticas o VHZ
– Reacciones de hipersensibilidad
Dra. Robles
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Reslizumab
• Ac humanizado dirigido a IL-5
• Administrado IV y dosificado en función del peso 3 mg/kg
cada 4 semanas
Dosis INTRAVENOSA
3 mg/kg cada 4 semanas
Aprobado
en 2016
por la FDA
eosinofílica
– Infecciones helmínticas
– Anafilaxia rara vez
Chuan-Chu Chou
Dra. Robles
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Benralizumab
• Minimiza la producción de citocinas asociadas con
anticuerpos anticitocinas
Dosis subcutánea
30 mg cada 4 semanas por 3 dosis, después cada 8 semanas
Aprobado
en 2017
por la FDA
eosinofílica
– Infecciones helmínticas
– Reacciones de hipersensibilidad
Dra. Robles
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Tezepelumab
• Se une al TSLP y previene la interacción con su receptor
• TSLP citocina derivada de las células epiteliales que impulsa
las respuestas inflamatorias alérgicas a través del sistema
inmune innato
Dosis subcutánea
210 mg cada 4 semanas
Aprobado
en 2022
por la FDA
– Faringitis
– Artralgia
– Dolor de espalda
Dra. Robles
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Tezepelumab
Dra. Robles
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Enfermedades
alérgicas
Dra. Robles
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Asma grave
…
Enfermedad clínica inflamatoria y
heterogénea de las vías respiratorias
Caracterizada por episodios
recurrentes de
broncoconstricción,
hiperreactividad de vías
respiratorias e
hipersecreción de moco
300 millones de personas en todo el
mundo, 24 millones en EUA
Gran necesidad insatisfecha
de mejores terapias en el
asma grave
Subconjunto del asma difícil de tratar que ocurre
en pacientes que permanecen descontroladas a
pesar de altas dosis de CEI combinados con LABA,
modificadores de leucotrienos o teofilina.
Afecta 5-10% de la población
adulta de asma
Asociada con aumento de la
mortalidad, aumento de las
hospitalizaciones, carga
significativa de los síntomas,
costos altos, menor calidad
de vida
Confirmar el diagnóstico
Dra. Robles
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Asma grave
…
Activación de citocinas
de cél Th2 y ILC 2 (atopia
y eosinofilia)
En las cél. epiteliales las
IL-23, IL-33 y TSLP se
liberan en respuesta a
contaminantes,
alérgenos y agentes
infecciosos
Th2
Asma neutrofílica y asma
paucigranulocítica
La coexistencia de la
inflamación de las vías
respiratorias eosinofílicas
y neutrófilas caracteriza
el asma granulocítica
mixta
No
TH2
Los biológicos se han dirigido
predominantemente a la vía Th2.
IL-4, IL-5 e IL-13, TSLP
Dra. Robles
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Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.
Dra. Robles
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…
A: 100 mg
6-11 años: 40 mg
30 mg
Tezepelumab Asma grave >12 años, Cada 4 semanas. SC; 210 mg. Anti- TSLP
75-375 mg según
el peso corporal y
la IgE total basal
A: 400 mg →200 mg; para pacientes dependientes
de CEO o pacientes con DA mod-grave, 600 mg →
300 mg. 6-11 años: depende del peso
>6a
>6a
3 mg/kg
Dra. Robles
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Objetivos de
biológicos en
Asma
…
Doroudchi A, Pathria M, Modena BD. Asthma biologics: Comparing trial designs, patient cohorts and study results. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020 Jan;124(1):44-56.
Dra. Robles
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Dermatitis atópica
• Trastorno inflamatorio
crónico de la piel,
pruritico.
• Inicia en la infancia pero
puede permanecer
hasta la adultez
• Si se diagnóstica junto
con RA y Asma, implica
inflamación Th2.
• Impulsada por un
desequilibro de la
inflamación Th2 debido
a factores ambientales
y genéticos.
• Actúa interrumpiendo
la función de barrera de
la piel.
Kelsey B. Nusbaum, Catherine M. Nguyen & Alan B. Fleischer Jr (2020): Emerging Systemic Therapies for Atopic Dermatitis: Biologics, Journal of Dermatological Treatment,
Dra. Robles
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Dermatitis
atópica
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2018
Apr;14(4):285-296. doi: 10.1080/1744666X.2018.1459188.
Dra. Robles
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Ocurre con
frecuencia en
pacientes con
asma, DA y
sinusitis crónica.
Se asocian con
eosinofilia tisular.
Causa cefalea,
anosmia
significativos, que
pueden afectar la
calidad de vida.
La vía
inflamatoria Th2
también está
presente.
Dra. Robles
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Gevaert P. et al. Efficacy and safety of omalizumab in nasal polyposis: two randomized phase III trials, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2020)
✓ Dupilumab
✓ Mepolizumab
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Urticaria crónica idiopática
Urticaria con prurito que dura al menos 6 semanas y
se produce sin causa obvia.
• Duración síntomas y gravedad alteran la calidad de vida.
La liberación de histamina de mastocitos y basófilos
desempeña un papel clave.
• Los antihistamínicos son el pilar de la terapia, pero existen
pacientes sintomáticos aún a pesar de tomarlos a dosis máxima.
✓ Omalizumab
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Alergia alimentaria mixta
• Enfermedad alérgica del
esófago que se caracteriza
por infiltración de
eosinófilos (>15/HPF)
Esofagitis
eosinofílica
• La infiltración es impulsada
por respuesta Th2 a
alérgenos ambientales y
alimentarios.
• Síntomas incluyen disfagia e
impactación alimentaria.
✓ Dupilumab
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Otras
Brar KK, Lanser BJ, Schneider A, Nowak-Wegrzyn A. Biologics for the Treatment of Food Allergies. Immunol Allergy Clin North Am. 2020 Nov;40(4):575-591.
No hay
ensayos
Mepolizumab
Benralizumab
Tezepelumab
No hay
ensayos
Enokizumab
Lebrikizumab
Tralokinumab
• Vasculitis vasos pequeños
caracterizada por asma y
eosinofilia periférica.
• Manifestaciones incluyen
asma grave e infiltrados
pulmonares, miocardiopatía,
neuropatía y nefropatía.
Granulomatosis
eosinofílica con
poliangitis EGPA
✓ Mepolizumab
Alergia alimentaria
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Monitorización
Periodo de tratamiento
de 4 a 6 meses
Para evaluar la eficacia de
un agente biológico
Problemas de seguridad
aparecen en ese intervalo
Elevaciones de eosinófilos
(Dupi)
Reacciones en el lugar de
la inyección
No hay criterios
establecidos
Reducción en el número
de exacerbaciones
Mejora en los síntomas de
asma y la calidad de vida
Comprobar la buena adherencia
al tratamiento biológico
No se
recomienda
añadir 2º
biológico
Dra. Robles
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¿Cómo elegir un biológico?
• Niveles de IgE • Eosinófilos en
sangre o esputo
• Costo,
conveniencia,
frecuencia y
entrega del
régimen de
dosificación
Dra. Robles
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Resumen …
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin
Immunol. 2018 Apr;14(4):285-296. doi: 10.1080/1744666X.2018.1459188.
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Futuro
✓ Se espera que el auge de la investigación continúe a medida que se estudien más objetivos
biológicos.
✓ La articulación de nuevos biomarcadores clínicamente disponibles también será un enfoque,
para emplear la Medicina personalizada, como niveles de periostina en sangre para anti-IL-13.
✓ Las mutaciones de filagrina en DA o galectina-3 en asma grave pueden ser importantes para la
decisión sobre uso de omalizumab.
✓ Es probable que los medicamentos vía
oral se convierta en una prioridad dados
los costos y el tiempo necesario para
administración actuales.
Dra. Robles
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Conclusiones
Si bien la mayoría de las investigaciones se han llevado a cabo en asma grave, ahora existe
conocimiento cada vez mayor sobre otras enfermedades alérgicas.
A pesar de este gran avance, todavía queda una cantidad significativa que debe
entenderse respecto a seguridad y eficacia a largo plazo de estos medicamentos.
Los biomarcadores novedosos han permitido un enfoque específico personalizado de cada
paciente, así como una evaluación más exacta de las respuestas a estos tratamientos.
Dra. Robles
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