Sesión Clínica de Inmunología "Sospecha de error innato de la inmunidad por deficiencia de anticuerpos"

1. Sesión Clínica de Inmunología: Sospecha de Error
innato de la inmunidad por deficiencia de anticuerpos
Profesor asesor: Dra. en med Carmen Zarate
Hernández
Ponente: Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado
Residente de alergia en inmunología clínica.
Monterrey, Nuevo León 29 de abril de 2022

3. Introducción
Los errores innatos de la inmunidad (EII) son trastornos asociados a
infecciones recurrentes y graves, aumento en la susceptibilidad a las
condiciones autoinmunes y cáncer.
Infradiagnóstico
Subestimada
Prevalencia
Más de 350
genes
implicados
Organizadas en 9
grupos.
Alteraciones
Linares, N. A., Bouchard, M., Gutiérrez, N. S., Colmenares, M., Cantor-Garcia, A., Gabaldon-Figueira, J. C., Bellorin, A. V., Rujano, B., Peterson, D. L., & Salmen, S. (2019). Immunological features in
pediatric patients with recurrent and severe infection: Identification of Primary Immunodeficiency Diseases in Merida, Venezuela. Allergologia et immunopathologia, 47(5), 437–448.
Dr. Uc
CRAIC Mty

4. Epidemiología
1/1200 nacidos
vivos en el mundo
(estimado)
América Latina:
1. Argentina: 1/20,000
habitantes.
2. Brasil: 1/46.000
3. Costa Rica:1/48.000
4. Colombia: 1/51.000
México (1/98.000)
Situación de la prevalencia:
Baja tasa de diagnóstico, desconocimiento médico,
inaccesibilidad a pruebas de diagnóstico y tratamiento.
Linares, N. A., Bouchard, M., Gutiérrez, N. S., Colmenares, M., Cantor-Garcia, A., Gabaldon-Figueira, J. C., Bellorin, A. V., Rujano, B., Peterson, D. L., & Salmen, S. (2019). Immunological features in
pediatric patients with recurrent and severe infection: Identification of Primary Immunodeficiency Diseases in Merida, Venezuela. Allergologia et immunopathologia, 47(5), 437–448.
Dr. Uc
CRAIC Mty

5. Deficiencias primarias de anticuerpos
Espectro de enfermedades con variaciones clínicas
Agamaglobulinemia
ligada a X
Maduración
deteriorada de
células B
Deficiencia de
anticuerpos
específicos
Respuesta selectiva
a antígenos
específicos
(polisacáridos)
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

6. Respuesta de anticuerpos a antígenos polisacáridos
El deterioro en la respuesta de
anticuerpos está dirigido no sólo
hacia aquellos microorganismos
que causan infecciones
recurrentes, sino también hacia
vacunas diseñadas que provocan
principalmente una respuesta
mediada por anticuerpos.
Características:
- Mala respuesta a
vacunación
- Desregulación
inmunitaria: alergia,
autoinmunidad,
linfoproliferacion
policlonal,
enteropatía y cáncer.
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

7. Características
Herencia
relacionada
a X
Mutación de
BTK
(varones)
Ausencia de
cél. B
maduras
Disminución
de subtipos
Ig
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

8. Diagnóstico
1eros años de vida
6to mes de vida:
60% de los pacientes
Disminución
anticuerpos maternos
Sospecha: infecciones
Agente: Streptococcus
pneumoniae y
Heamophilus
influenzae
Infecciones
Infecciones
sinopulmonares
Otitis media
Pioderma
Conjuntivitis
Artritis séptica
Osteomielitis
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

9. Aislamiento de agentes
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

10. Síndrome de Hiper IgM
Defecto en la coestimulación de células B, dependiente de células T (ligando CD40) o
deterioro en el proceso de recombinación de cambio de clase (mutación AID o genes
UNG).
Traducción
clínica:
Niveles
bajos de
IgG e IgA
IgM normal
o elevada
Cel. B
circulantes
normales
Manifestación
clínica:
Infecciones:
Sinopulmonar,
GI,
autoinmunes
Ligando CD40:
Oportunistas:
N. jirovecci
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

11. Deficiencia selectiva de IgA
Esto se define por una IgA circulante muy baja o ausente (<7mg/dL)
con IgG e IgM normales en individuos de ⩾4 años.
Las subclases de IgG y los anticuerpos específicos son normales, así
como las células B circulantes.
MÁS FRECUENTE
Europa- América
del Norte: 1/600
Defecto
inmunitario
2/3: asintomáticos
1/3: infecciones,
autoinmunidad y
atopia.
Diagnóstico.
Aumento
moderado del
riesgo.
Predominio: GI
¿cáncer?
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

12. Deficiencia de subclases de IgG
Se caracteriza por una
reducción de una o
más subclases de IgG,
generalmente:
IgG1, IgG2 y/o IgG3
No asociado con la deficiencia de
IgA, generalmente es asintomático
una minoría de pacientes puede
tener pobre respuesta de
anticuerpos a antígenos específicos
e infecciones virales/bacterianas
recurrentes
La afectación a las respuestas a las
vacunas de polisacáridos pueden
ser una característica específica de
la deficiencia de la subclase IgG2.
infecciones por bacterias
encapsuladas
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

13. Deficiencia de IgA + IgG
MÁS
COMUN
• IgA + IgG (2)
Fenotipo
infeccioso
• Más relevante
Infecciones:
1. Sinopulmonares
2. Crónicas
3. Buscar
intencionalmente
bronquiectasias
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

14. Deficiencia específica de anticuerpos
Esto se diagnostica demostrando una respuesta deficiente a una vacuna de polisacáridos
puros (la 23-Valente, vacuna antineumocócica polisacárido es el estándar de oro)
En pacientes de al menos 2 años de edad con células B, IgG y subclases de IgG normales.
Base genética
desconocida
Graves infecciones por S.
Pneumoniae a pesar de
vacunación específica
Éxito del tratamiento
evitar secuelas graves:
BRONQUIECTASIAS
Puede asociarse
a deficiencia de
IgA
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Dr. Uc
CRAIC Mty

15. Inmunodeficiencia común variable
Características
Niveles bajos de IgG, IgA y/o IgM
Mayores de 4 años con pobre
respuesta a vacunación
Células B de memoria
bajas
Es la inmunodeficiencia sintomática más diagnosticada.
Cinetto, F., Scarpa, R., Rattazzi, M., & Agostini, C. (2018). The broad spectrum of lung diseases in primary antibody deficiencies. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory
Society, 27(149), 180019.
Procesos infecciosos, normalmente sinopulmonares
asociados a autoinmunidad:
- Citopenias autoinmunes
- Compromiso gastrointestinal
- Esplenomegalia
- Infiltración granulomatosa
Picos de diagnóstico: 1°: infancia; 2°: 3ª y 4ª década.
Mortalidad: Neoplasias malignas
Dr. Uc
CRAIC Mty

16. Abordaje del paciente con úlcera superficial
Johnston S. L. (2008). Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent superficial abscesses. Clinical and experimental immunology, 152(3), 397–405
Dr. Uc
CRAIC Mty

17. Inmunodeficiencia asociada a recurrencia de heridas
Enfermedad granulomatosa crónica
• Defectos de NADPH
• Genera superóxidos en fagocitos
• Infecciones por bacterias y hongos, inflamación granulomatosa y manifestación autoinmune
• Superoxido: activa proteínas granulares para eliminación microbiana
• Un número limitado de patógenos.
• se reportan, particularmente S. aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, especies de
Nocardia y Aspergillus
• Sitios de infección: piel, ganglio, pulmones, hígado.
Johnston S. L. (2008). Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent superficial abscesses. Clinical and experimental immunology, 152(3), 397–405
Dr. Uc
CRAIC Mty

18. Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
A pesar de que la
mayoría de los
pacientes
presentarán
características
clínicas típicas a
una edad
temprana,
presentaciones
tardías han sido
reportados
Considerar la
EGC en
cualquier
paciente con
lesiones
superficiales
recurrentes
Diagnóstico y
tratamiento:
Citometría de flujo
y estudio genético
Profilaxis
antimicrobiana y
antifúngica.
En casos: cirugía
Johnston S. L. (2008). Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent superficial abscesses. Clinical and experimental immunology, 152(3), 397–405
Dr. Uc
CRAIC Mty

19. Enfermedad granulomatosa crónica
Álvarez-Cardona A, Yamazaki-Nakashimada MA, Espinosa-Padilla SE. Enfermedad granulo-matosa crónica. Rev Alerg Mex 2009;56(5):165-74.
Dr. Uc
CRAIC Mty

20. Deficiencia molecular en la adhesión leucocitaria
Varios defectos moleculares de la adhesión leucocitaria causan infecciones recurrentes
que amenazan la vida.
Ejemplo: trastorno
autosómico recesivo.
Síndrome de deficiencia en
la adhesión de leucocitos
LAD 1
Los neutrófilos no pueden
agregarse, unirse a moléculas de
adhesión intercelular sobre las
células endoteliales y migrar a
sitios de infección/inflamación.
Incluso en
ausencia de
infección, el
recuento de
neutrófilos en
sangre periférica
es elevado.
Johnston S. L. (2008). Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent superficial abscesses. Clinical and experimental immunology, 152(3), 397–405
Dr. Uc
CRAIC Mty

21. Deficiencia molecular de adhesión leucocitaria
Presentación clínica
• Infección grave recurrente
• Formación alterada de pus
• Cicatrización deficiente de heridas
Fenotipo
• Onfalorexis tardía u onfalitis
• Leucocitosis recurrente
• Gingivitis destructiva grave
• Infecciones en piel: S aerus y bacilos gram negativos
• Poca inflamación periférica, ausencia de neutrófilos en biopsia
Johnston S. L. (2008). Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent superficial abscesses. Clinical and experimental immunology, 152(3), 397–405
Dr. Uc
CRAIC Mty

22. Síndrome Papillon-Lefévre
Enfermedad
infrecuente
No hay
predisposición por
sexo
1/3 relacionado a
consanguineidad
Manifestaciones
•Variable
•Queratosis palmoplantar
grave
•Periodontitis temprana
Queratosis
•Descamación de piel
•Fisuras profundas y
dolorosas
•Afectación principal de
plantas, aunque puede ser
otro lugar anatómico.
Periodontitis
•Infecciones recurrentes en
boca y abscesos
•Fuerte halitosis
•Agrandamiento de encías y
perdida temprana de
dientes
Dr. Uc
CRAIC Mty

23. Síndrome Papillon-Lefévre
Etiología desconocida; aunque se ha asociado con el gen 11q y
mutaciones en los cromosomas 12 y 17 que producen la
citoqueratina
La quimiotaxis de neutrófilos periféricos y la migración
espontánea están deprimidas en todos los pacientes de SPL.
El tratamiento involucra el uso de antibióticos, extracción de la dentición
primaria y un periodo de edentulismo ha mostrado ser efectivo para
mantener la dentición primaria. La terapia con emolientes y agentes
queratolíticos ayuda temporalmente a mejorar los síntomas cutáneos.
Dr. Uc
CRAIC Mty

24. ¿Por qué investigar deficiencia humoral?
Una proporción significativa de las enfermedades de
inmunodeficiencia primaria incluyen deficiencia humoral.
Los anticuerpos
son críticos para la
inmunidad
patógena normal
Críticos
•Neutralizan agentes
patógenos
•Fagocitosis
•Citotoxicidad celular
•Activación del
complemento
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

25. Evaluación de la inmunidad humoral
3 pruebas importantes
Perfil de inmunoglobulinas
Subpoblación linfocitaria
(predominio B)
Respuesta de vacuna: antígenos
polisacáridos
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

26. Indicadores para sospecha de deficiencia de anticuerpos
Sorensen, R. U., & Edgar, D. (2019). Specific Antibody Deficiencies in Clinical Practice. The journal of allergy and clinical immunology. In practice, 7(3), 801–808.
Dr. Uc
CRAIC Mty

27. Medición de Inmunoglobulinas séricas
Las evaluaciones generalmente se enfocan en la medición de IgA, IgM e IgG, pero los niveles bajos o los niveles
ausentes de IgE también pueden apoyar el diagnóstico de deficiencia de anticuerpos.
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

28. Medición de inmunoglobulinas séricas
También es importante recordar que los niveles
levemente bajos de inmunoglobulinas en 1 o más
clases también pueden ser benignos y no un signo de
un inmunodeficiencia subyacente.
Pensar también en caso de niveles bajos:
- Enteropatías (predominante IgG)
Descartar midiendo proteínas de suero, heces y alfa 1 antitripsina.
- Niveles bajos de albumina (desnutrición (pérdida secundaria))
- Otros: Medicamentos inmunosupresores, antiepilépticos, quimioterapia
- Quemaduras, alteraciones renales (síndrome nefrótico), tumores malignos que
causan hipogamaglobulinemia.
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

29. Niveles de subclases de IgG
La evaluación de
los niveles de
subclases de IgG
de IgG1, IgG2,
IgG3 y IgG4 es
controvertido.
Las pautas de los expertos establecen que la subclase de anticuerpos las pruebas no se recomiendan
universalmente.
IgG1: se identifican sin pruebas de subclase porque IgG1 contribuye a hasta 70% de los niveles totales
de IgG. (redundancia)
IgG2 implican una posible deficiencia en las respuestas de polisacáridos, pero los individuos sanos
pueden tener niveles bajos de IgG2 pero normales respuestas de polisacáridos y los anticuerpos
antipolisacáridos pueden ser encontrado fuera de IgG2.
IgG4 está baja en muchos individuos porque los niveles generales son bajos en el población sana. Sin
embargo, puede ser útil al considerar otros diagnósticos, como enfermedad relacionada con IgG4.
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

30. Respuestas de títulos de vacunas
Extremadamente útil.
los niveles de inmunoglobulina miden cantidades
cuantitativas generales de anticuerpos
títulos de vacunas miden una respuesta cuantitativa
específica de anticuerpos a cada antígeno probado
¿Qué debemos tomar en cuenta?
Componentes de vacuna:
Antígenos proteicos Antígenos polisacáridos Antígenos conjugados
proteínas
Función cél. B y T Función celular B
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

31. Respuestas a títulos de vacunas
la capacidad de montar respuestas de
anticuerpos a los antígenos polisacáridos
neumocócicos depende tanto de la edad como
del serotipo.
Consideraciones
• Menores de 2 años montan respuestas
inadecuadas a polisacáridos
• Cohorte Fiyiana: respuesta adecuada a 17
de los 23 serotipos sin importar la edad.
Respuesta sólida, es tranquilizadora, otra con alta sospecha clínica indica que es necesario
repetir estudio cuando el niño sea mayor.
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

32. Evaluación de títulos de vacunación
Difteria y tétanos
¡¡VALORACIÓN ACORDE A EDAD!!
Títulos superiores: 0.1 -0.2 UI/ml son
protectores
50 a
• Normal en
adultos
• Tal vez sin
refuerzo en
años
19 m
• De
preocupación
en niños
• Ya tienen
vacunas previas
• Se consideran
bajos
0.15
UI/ml
Títulos de
difteria
similares
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

33. Evaluación de los títulos de vacunación
Antineumococo
Evaluación desafiante.
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

34. Títulos pre y posvacunación
Marsh, R. A., & Orange, J. S. (2019). Antibody deficiency testing for primary immunodeficiency: A practical review for the clinician. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the
American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 123(5), 444–453.
Dr. Uc
CRAIC Mty

35. Títulos de vacunación
Sorensen, R. U., & Edgar, D. (2019). Specific Antibody Deficiencies in Clinical Practice. The journal of allergy and clinical immunology. In practice, 7(3), 801–808.
Dr. Uc
CRAIC Mty

36. Tratamiento
1.Manejo intensivo de otras
condiciones que
predisponen a infecciones
sinopulmonares recurrentes
(p. ej., asma, alergias, rinitis,
rinosinusitis crónica).
2. Mayor vigilancia y terapia
antibiótica apropiada para
infecciones o antibióticos
profilácticos.
3. Inmunización con
vacunas contra S.
pneumoniae.
4. Reposición de
inmunoglobulina
intravenosa o subcutánea.
Las opciones de tratamiento para pacientes con SAD incluyen la siguiente:
Sorensen RU (2019) A Critical View of Specific Antibody Deficiencies. Front. Immunol. 10:986
Dr. Uc
CRAIC Mty

37. Tratamiento
El reemplazo de IgG es una
opción de tratamiento aceptada.
usos
Por periodos en niños pequeños
Prolongado en adultos y adolescentes
Formas leves, su uso reduce infecciones
recurrentes
Tiempo de uso
Ensayo terapéutico: 6-12 meses
Infecciones sobre todo causadas por virus
Complementar con antibióticos
Sorensen RU (2019) A Critical View of Specific Antibody Deficiencies. Front. Immunol. 10:986
Dr. Uc
CRAIC Mty

38. Conclusiones
Los errores innatos de la inmunidad siguen siendo infradiagnosticados, debiendo sospecharse en cuadros
infecciosos, asociados a autoinmunidad y otras enfermedades como alergias y/o cáncer.
El abordaje inicial de las inmunodeficiencias incluye: historia y examen físico, conteo de leucocitos
inicial, niveles de Ig relacionados con edad, subpoblación linfocitaria respuesta específica a
anticuerpos, análisis de subclases (en primera instancia), demás pruebas acorde a evolución
El tratamiento consiste en control de cuadros infecciosos, disminuir riesgo de complicaciones por otras
patologías asociadas, inmunizaciones y suplementación de inmunoglobulinas
Dr. Uc
CRAIC Mty

39. Conclusiones personales
Es importante conocer la diversidad de enfermedades asociadas a trastornos de la
inmunidad y su asociación con infecciones específicas.
Dirigir el abordaje acorde a características clínicas y aislamientos específicos es
una herramienta importante para hacer diagnósticos diferenciales .
El diagnostico y tratamiento oportuno mejorara la calidad de vida de los pacientes y
disminuirá el riesgo de complicaciones y en consecuencia de mortalidad.
Dr. Uc
CRAIC Mty