Hígado Graso: MAFLD, riesgo cardiovascular, algoritmos derivación, tratamientos actuales

1. Dr. Salvador Benlloch Pérez
Hospital Arnau de Vilanova-Lliria.
NASH 2022
¿En qué punto estamos?

2. Agenda- HOT TOPICS EN MAFLD
1.- NAFLD VS MAFLD
2.- MORTALIDAD Y RIESGO CARDIOVASCULAR
3.- ALGORITMOS DE DERIVACIÓN
4.- NASH Y HEPATOCARCINOMA
5.- TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS
NASH 2022

3. 1. De NAFLD a MAFLD. ¿QUÉ HA CAMBIADO?
1980
NAFLD
(NonAlcoholic Fatty Liver
Disease)
MAFLD
(Metabolic dysfunction-Associated
Fatty Liver Disease)
2020
(Enfermedad Hepática asociada a Disfunción Metabólica,
Esteatosis hepática Metabólica- EHmet)
Criterios dx:
1. Esteatosis
2. Exclusión de consumo
significativo de alcohol (♂ ≤ 3
UBE/día. ♀ ≤ 2 UBE/día)
3. Exclusión de causas
farmacológicas de esteatosis
4. Exclusión de otras causas de
enfermedad hepática crónica
(virus, enf genéticas)
EASL Guideline, J Hepatol 2016
Esteatosis más uno de los siguientes.
1) Sobrepeso
2) DM-2
3) Disregulación metabólica*
*Criterios disregulación metabólica:
- DOS de los siguientes.
1) Perímetro abdominal
2) HTA
3) Hiperlipemia
4) Prediabetes
5) HOMA elevado
(Insulinorresistencia
6) Aumento de PCR (> 2 )
Eslam et al. J Hepatol 2020,
“De una enfermedad de
exclusión a una de inclusión”

4. ESTEATOSIS HEPÁTICA
(imagen / biomarcadores –scores / biopsia)
Sobrepeso/ obesidad Normopeso DM-2
Si presenta ≥ 2 de las siguientes disfunciones metabólicas:
1) P. abdominal ≥ 102 cm hombres o ≥88 mujeres
2) HTA ≥ 130/85 mmHg o tto antihipertensivo
3) Triglicéridos ≥ 150 mg/dL o tto hipolipemiante
4) HDL < 40 mg/dL (hombres) o < 50 mg/dL (mujeres)
o tto hipolipemiante
5) Prediabetes (GBA 100-125mg/dL, glucosa 140-200
2 h post TSOG o HbA1C ≥ 5,7 )
6) Índice Insulinorresistencia HOMA > 2,5
7) Aumento de PCR (> 2 mg / L)
MAFLD / EHmet
(Enfermedad Hepática Grasa Metabólica / Esteatosis Hepática Metabólica)
Adaptado de Eslam: A new definition for metabolic dysfunction-associated
fatty liver disease: An international expert consensus statement . J Hepatol
2020, Jul;73(1):202-209
1. De NAFLD a MAFLD. ¿QUÉ HA CAMBIADO?
EHmet: Romero-Gomez et al, Rev
Esp Enf Dig 2021 :113

5. 1. De NAFLD a MAFLD. ¿QUÉ HA CAMBIADO?
Hígado Graso No Alcohólico Hígado Graso Metabólico / Esteatosis hepática
metabólica (EHmet)
Nomenclatura
Criterios de exclusión. Lo que ”no tiene el
paciente”
Criterios positivos. “Lo que tiene el paciente”
No incide en la insulinorresistencia / disfunción
metabólica
Da importancia a la insulinorresistencia y la disfunción
metabólica
Diagnóstico Mayor esfuerzo dx (si queremos hacerlo bien) Menor esfuerzo: ahorra buscar causas raras de esteatosis
en pacientes con síndrome metabólico evidente
Otras
hepatopatías
Excluye OH, VHC, HAI, CBP…
Cuantificar alcohol de forma exacta es difícil
(minimización de consumo)
El paciente puede tener otras hepatopatías coexistentes
(MAFLD + VHC, MAFLD + OH, MAFLD + CBP) à cirrosis de
etiología dual
Pronóstico
Prefijo ”no” : indicativo de “No tiene una
enfermedad importante “ / “ condición menor”
Tiene una “enfermedad con nombre”, una enfermedad
metabólica (“condición más seria”) ,
No va implícito en la definición que se trata de un
paciente con riesgo de complicaciones
Define a un paciente de riesgo metabólico y con riesgo
CV.
Romero-Gomez et al, Rev Esp Enf Dig 2021 Fouad et al. J. Hepatol 2021 Eslam. J Hepatol 2020

6. 1. De NAFLD a MAFLD. IMPLICACIONES DEL CAMBIO
Fouad et al. J. Hepatol 2021 Shiha al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020
Personal sanitario
- Menor confusión.
- Homogeneización bases datos (MAFLD incluye todo
espectro: NAFL-NASH-cirrosis)
- Facilita identificación pacientes ensayos clínicos
- Aumenta concienciación médicos primaria/ endocrino
Pacientes
- Dx positivo que aumenta concienciación y
motivación . Le da más importancia a las
comorbilidades metabólicas

7. Lee H. Metabolic Dysfunction- Associated Fatty Liver Disease and Incident Cardiovascular Disease Risk: A Nationwide Cohort Study. Clin
Gastroenterol Hepatol 2021;19:2138-2147.e10
N = 9.584.399
- MAFLD: Asociado a riesgo significativamente mayor de eventos CV
- Identifica a pacientes con hígado graso que tienen más riesgo de complicaciones
2. MAFLD y MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR
MAFLD: Identifica mejor a pacientes con ELEVADO riesgo HEPÁTICO y EXTRAHEPÁTICO

8. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease is associated with
increased all-cause mortality in the United States. Follow-up of 7.761
individuals
MAFLD was associated with an increased risk of
all-cause mortality, while NAFLD demonstrated
no association with all-cause mortality after
adjusting for metabolic risk factors.
Kim D, et al.. J Hepatol. 2021 Dec;75(6):1284-1291
2. MAFLD y MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR

9. 2. MAFLD y RIESGO CARDIOVASCULAR
Duell PB et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022
Nuevo

10. 3. GUÍAS PRÁCTICA CLÍNICA
SOCIEDAD
/PAÍS
AÑO GPC
EASL 2016 EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver
disease
NICE-UK 2016 NICE: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Assessment and Management
ESP 2018 Spanish Consensus document. Management of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
Clinical practice guideline
AASLD 2018 AASLD Practice Guidance on the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease
BELG 2018 The Belgian Association for Study of the Liver Guidance Document on the Management of
Adult and Paediatric Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
APASL 2018 Asia-Pacific Working Party on Non-alcoholic Fatty Liver Disease guidelines
ALEH 2020 Latin American Association for the study of the liver (ALEH) practice guidance for the diagnosis
and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
ITALY 2021 Non-alcoholic fatty liver disease in adults 2021: A clinical practice guideline of the Italian
Association for the Study of the Liver (AISF),the Italian Society of Diabetology (SID) and the
Italian Society of Obesity (SIO)
UK 2022 Quality standards for the management of NAFLD: consensus recommendations from the
British Association for the Study of the Liver and British Society of Gastroenterology
AACE 2022
Just released
American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Clinical Practice Guidelines for the
diagnosis and treatment of NAFLD in primary care and endocrinology clinical settings
AASLD 2022
(scheduled)
UPDATE on 2018 guidelines

11. 3. ALGORITMOS DERIVACIÓN: EASL 2021
Journal of Hepatology 2021 vol. 75 : 659–689
1º
2º
3º
4º
1er test no inv
2º test no inv
Biopsia
¿3º test ?

12. 3. ALGORITMOS DERIVACIÓN: AEEH 2021
Consenso AEEH sobre Metodos de Detección y Derivación de Enfermedades Hepáticas prevalentes ocultas, 2021.
1º
2º

13. Incluido en la evaluación habitual del diabético :
Cusi et al. Endocrine Practice 2022
Hígado graso à comorbilidad de la DM-2
Noninvasive tests
3. ALGORITMOS DERIVACIÓN: ENDOCRINOLOGIA
Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S46–S59
1º
2º
FIB-4
Elastografia/ELF
Nuevo

14. 4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
• ¿Evidencia epidemiológica?.
• ¿Difieren los métodos de screening?.
• ¿Deben ser cribados los MAFLD sin cirrosis?

15. 4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
Estes, C. J Hepatol 2018
Estes C. Hepatology 2018
Younossi Z et al , Clin Gastroenterol Hepatol 2019
NASH is the fastest growing cause of HCC in LT
candidates (2002-2016)
• Población general
• 25% de la PG con MAFLD
• 10% de MAFLD desarrolla NASH
• 25% de NASH desarrolla cirrosis
• 10-25% cirrosis NASH desarrollan CHC
↑↑Obesidad y DM
↑ incidencia de MAFLD
↑ Cirrosis y CHC
CHC en MAFLD: UN PROBLEMA EN AUMENTO

16. • Evidencia epidemiológica: ¿es más frecuente el CHC en MAFLD?
DEPENDE DEL ESTUDIO
4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
-Estudios retrospectivos
-Variabilidad definiciones
-Variabilidad pacientes
En general, la cirrosis MAFLD
tiene menor tasa de incidencia
CHC que la cirrosis VHC, pero
suficiente como para hacer
coste-efectivo el cribado
Características
CHC- CIRROSIS MAFLD
Ø Sexo masculino
Ø Mayor edad
Ø Más diabetes, obesidad
Ø Más alcohol, tabaco
Ø Estadio más avanzado
CIRROSIS POR MAFLD
Anstee QM et al. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2019 Fassio E et al. Word J Hepatol 2022
Shah PA , et al.. Hepatology 2022

17. 4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
Perdida peso
Metformina?
HSD17B13
No alcohol
No tabaco
Alcohol
Tabaco
Obesidad
DM
Sdr. metabol.
PNPLA3
TM6SF2
GCKR
MBOAT7
Disbiosis ?
Modificado de: Shah PA , et al. Hepatology 2022
Café?
FACTORES
PROTECTORES
EASL guideline 2016
¿Qué pacientes con cirrosis NASH presentan más riesgo de CHC?
FACTORES RIESGO (la
mayoría metabólicos, no
genéticos)

18. 4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
30% de los CHC en MAFLD SIN CIRROSIS (vs
14% en otras etiologías)
Stine, J. G. et al.. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018
• Evidencia epidemiológica: MAYOR porcentaje de CHC en MAFLD-no cirróticos
MAFLD SIN CIRROSIS
Tan DJH et al. Lancet Oncol 2022
Sin cirrosis

19. Fassio E , World J Hepatol 2022
4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
MAFLD SIN CIRROSIS
Inconvenientes estudios publicados:
- Retrospectivos
- Heterogeneidad definiciones.
- Pocos estudios especifican estadios fibrosis
- Seguimiento corto
- Pocos casos de CHC à Poca potencia estadística
• Evidencia epidemiológica: ¿es más frecuente el CHC en MAFLD?
0.1-0.8/1000 pac/año
Faltan estudios
prospectivos

20. 4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
Incidence rate of HCC in
non-cirrhotic NAFLD
Incidence rate of HCC in
cirrhotic-NAFLD
0.03 per 100 person-years
(95% CI, 0.01– 0.07)
3.78 per 100 person-years
(95% CI, 2.47– 5.78)
”does not support HCC screening in
non-cirrhotic patients”.
- NAFLD-related cirrosis: similar risk of developing HCC
- NAFLD without cirrosis: Evidence limited,.
Orci LA,et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022
Nuevo

21. Cribado de CHC en MAFLD
1. Screening for HCC Should Be Considered in All Patients With Cirrhosis Due to NAFLD
2. Patients With NAFLD With Noninvasive Markers Showing Evidence of Advanced Liver Fibrosis or Cirrhosis Should
Be Considered for HCC Screening
3. Patients With NAFLD in the Absence of Advanced Liver Fibrosis Should Not Be Routinely Considered for HCC
Screening (eg, F0-F2)
2020
4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
1. Adequacy of Ultrasound in Assessing the Liver Parenchyma for Mass Lesions Should Be Documented When Used
for HCC in Patients With Cirrhosis Due to NAFLD
2. When the Quality of Ultrasonography Is Suboptimal for Screening of HCC (eg, Due to Obesity) Future Screening
Should Be Performed by Either CT or MRI , With or Without a-Fetoprotein, Every 6 Month
Who?
How?

22. 4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
- Score de visualización con ECO (Morgan T. Abdominal Radiology 2017)
- Faltan estudios coste-efectividad con TC/RM (protocolos abreviados de RM)
• Obesidad y esteatosis à difícil reconocer cirrosis en pacientes con MAFLD à menos
cribado de CHC.
Journal of Hepatology 2022 ; 76: 195–201

23. 4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
cirrosis-NASH: ¿ Podemos predecir el desarrollo de CHC?
Ioannou G et al. J Hepatol 2019
Scores predictores
Riesgo CHC en cirrosis
THRI score
ADDRESS-HCC
Ioannou Score
APAC score
GALAD score
Toronto HCC risk
Shah PA , et al.. Hepatology 2022

24. CRIBADO DE CHC EN MAFLD SEGÚN EVIDENCIA ACTUAL (2022)
4. MAFLD Y HEPATOCARCINOMA
Riesgo muy
alto
Cirrosis más:
- DM
- Sexo masculino
- Edad > 65 a
- Albumina baja
- Obesidad
-Cirrosis sin fact de
riesgo adicionales.
Riesgo intermedio-alto Riesgo bajo
- F3 sin factores de
riesgo
- F0- F1-F2
Factores Genéticos
Screening con
ECO+/- AFP o RM en
casos seleccionados* Screening con
ECO+/- AFP
-F3 (2 MNI** /biopsia)
con factores de riesgo:
- DM
- Edad > 65 a
- GOT elevada
- Plaquetas bajas
NO screening
Elaborado a partir de: Fassio E , World J Hepatol 2022;
¡Falta evidencia!
*Si mala visualización con ECO
(score LI-RADS)
Tabaco?
Tabaco?
**Lab + Fibroscan
Nuevo
Ioannou GN. J. Hepatol. 2021
Huang J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021;

25. Modificado de: Romero-Gómez M. J Hepatol 2017
Dieta Ejercicio
Fármacos
específicos
hígado
Control
factores
de riesgo
CV
Mejorar riesgo cardiovascular
Control glucémico Según Guía (GLP1 AR,
iSGLT2
Dislipemia Según Guía
Control HTA Según Guía
Evitar tabaco y
alcohol
Fármacos (no aprobados)
Pioglitazona
Vitamina E
Ensayos Clínicos
MODIFICACIÓN ESTILOS DE VIDA
Stahl et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 73: 948-63
Actuación sinérgica y multidisciplinar
5. TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS
Francque SM, et al . JHEP Rep. 2021

26. Percentage of Weight Loss Associated With Histologic
Improvement in NAFLD
Vilar-Gómez et al. Gastroenterology 2015 Romero-Gómez M et al. J. Hepatol 2017
↓ Esteatosis
↓ NASH
↓ Fibrosis
≥ 10% peso
≥ 7% peso
≥ 5% peso
%
P
é
r
d
i
d
a
p
o
n
d
e
r
a
l
Histología

27. 5. TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS
Cuando no se logran los objetivos de
pérdida de peso
Tratamientos
invasivos de la
obesidad
Fármacos
- Antiobesidad
- Ensayos NASH
Técnicas endoscópicas
obesidad
Cirugía bariátrica
% pérdida
peso:
25-30% 30-35%

28. 5. TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS
Lassailly et al. Gastroenterology 2020
-180 Obese patients with biopsy-proven NASH. à F-U: 5 yr
-The reduction of fibrosis is progressive, beginning during the
first year and continuing through 5 years”.
Aminian A, et al.. JAMA 2021; 326: 2031–42.
1158 patients

29. • Indicaciones de tratamiento farmacológico (evidencia B1): --> se precisa biopsia hep
– NASH con Fibrosis ≥ 𝟐
– NASH con intensa actividad histológica (actividad necroinflamatoria)
• Pioglitazona: NASH demostrado por biopsia, (diabéticos o no).
RAM: ganancia ponderal (edema), osteoporosis, insuf cardiaca
• Vitamina E (800 UI/ d) NASH demostrado por biopsia en pacientes no diabéticos – no
cirróticos. RAM: cáncer de próstata, ictus hemorrágico
EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of NAFLD (J. Hepatol 2016)
Chalasani, Hepatology 2018
5. TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS

30. 4. TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS
Accessed: may 2022
Fase Nº Intervención / fármaco
1 38
2 62 Saroglitazar, vit E, lanifibranor vigabatrina, semaglutida, iSGLT2, MEV, IECA, PIO,
Probioticos, cilofexor + firsocostat, efruxifermina, insulina oral, leronlimab,
tirzepatida, aldafermin
3 19 Saroglitazar + vit E, resmetirom,, nutrition products, DDP-4 (vildagliptina), oltipraz,
iSLGT2 (dapaglifozina),Pentoxifilna, semaglutida, estrógenos, OCA, aramcol,
lanifibranor, belapectina
4 13 Pioglitazona, empaglifozina, berverina, TMF, AUDC, silimarina,
N/A 103 MNI, trasplante de microbiota, dietas, (nordica, intermitente, Dmed), ejercicio,
mindfulness, cirugía bariatrica, probioticos otros suplementos dietéticos,
Preclínica 78
> 300 estudios activos
8 ensayos clínicos
2022
2013

31. 4. TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS
Ensayos fases más avanzadas
Vuppalanchi R. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021
Courtesy of Mary Rinella
TRIAL DRUG
REGENERATE Obeticholic acid
MAESTRO Resmetirom
RESOLVE-IT Elafibranor
ARMOR Aramchol
AURORA Cenicriviroc
ALPINE Aldafermin
Emricasan (2b)
MBX-8025 Seladelpar (2b)
SEMA-NASH Semaglutide
STELLAR Selonsertib
NATIVE Lanifibranor
TANDEM Tropifexor/firsocostat
Parlatti L et al. JHEP Rep 2021
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Aprobación Fase 4
250
fármacos 50
fármacos
10
fármacos
1 fármaco

32. • FASE IIb: semaglutida sc. /dia (se comparan 3 dosis) vs placebo x 72 sem. 340 pacientes (F1,
F2, F3) . 17 países.
• Intervención: placebo vs sema 0,1, 0,2 o 0,4 mg/d
• Primary endpoint: mejoría del NASH sin empeoramiento fibrosis à Conseguido en las tres dosis
de SEMA
Semaglutida
Newson P. NEJM, 2021
Change in fibrosis stage:
5. TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS

33. 5. TRATAMIENTOS ACTUALES Y FUTUROS
Fármacos en ensayo ( diana metabólica)
Mecanismo Compuesto Perdida peso Ensayo Resultados
Agonistas
receptor
GLP-1
Exenatida + Fase 2b Mejora esteatosis
Liraglutida + LEAN Mejora NASH histol
Semaglutida ++ Fase 3 Mejora NASH histol
Inhibidores
SGLT-2
Canaglifozina ++ varios Mejora esteatosis
Empaglifozina + varios Mejora esteatosis y Fibroscan
Agonista dual
GLP1-GIP
Tirzepatida ++ Fase 2 Mejora esteatosis y MNI fibrosis

34. Kanwal F, et al. Gastroenterology. 2021
5. TRATAMIENTO MAFLD HOY POR HOY

35. Evitar el tabaco!!!
5. TRATAMIENTO MAFLD HOY POR HOY
Marti-Aguado D, J Hepatol 2022