La diagnosi di malattia autoimmune è complessa e deve essere necessariamente frutto di una sinergia tra clinica e laboratorio. Il ritardo diagnostico può comportare non soltanto la persistenza di disturbi invalidanti, ma anche la progressione della malattia verso lesioni più gravi ed estese ed un aumento dei costi sanitari e sociali. E’ importante identificare precocemente la patologia (diagnosi clinica) per ottenere un controllo attivo tramite terapia adeguata, assicurando il massimo grado di appropriatezza di interventi e prestazioni. Occorre quindi minimizzare il grado di variabilità nelle decisioni cliniche legato alla carenza di conoscenze ed alla soggettività nella definizione delle strategie assistenziali; tutte queste patologie sono infatti supportate da criteri internazionali per la diagnosi tali da permetterne una precoce identificazione ed un avvio di trattamento clinico-terapeutico adeguato e tempestivo. Nonostante l’estrema complessità e varietà delle patologie autoimmuni, un ruolo attivo di sospetto diagnostico deve essere svolto dal medico di medicina generale che è fondamentale nel percorso diagnostico iniziale della malattia, in quanto è il primo ad osservare i pazienti che possono presentare segni e sintomi caratteristici di queste malattie. La figura del medico di medicina generale è importante anche per il monitoraggio di evoluzione clinica ed efficacia e tollerabilità del trattamento terapeutico.

1. DR.SSA SARA FINOLLO
FORMAZIONE SPECIFICA IN MEDICINA GENERALE, UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI GENOVA
RAPALLO, HOTEL EUROPA 16 GENNAIO 2016
“SOSPETTO CLINICO DI MALATTIA AUTOIMMUNE:
IL RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE”

2. EZIOLOGIA DELLA MALATTIA AUTOIMMUNE
Reazione autoimmune:
capacità del sistema immunitario
di rispondere in determinate
condizioni contro costituenti
propri dell’organismo, detti
autoantigeni, producendo
autoanticorpi
Malattia autoimmune:
manifestazione clinica di danno
d’organo o apparato, che la
risposta autoimmune può
generare, qualora sia non
transitoria e progressiva (in
malattie infettive ad andamento
cronico può essere presente una
risposta autoimmunitaria
transitoria che però non sfocia in
malattia)
 rottura della tolleranza immunologica verso antigeni self
 formazione di autoanticorpi e/o linfociti-T autoreattivi che determinano il danno tissutale e
quindi l’estrinsecazione della malattia

3. STORIA NATURALE DELLA MALATTIA AUTOIMMMUNE

4. L’ICEBERG
EPIDEMIOLOGICO
DELLA MALATTIA
AUTOIMMUNE
Per ogni forma di patologia autoimmune
conclamata sono presenti 5 - 10 casi di
patologia autoimmune in fase preclinica
asintomatica.
La prevalenza delle malattie autoimmuni
in aumento, resta ad oggi ancora
sottostimata, si ritiene che per ogni caso
clinicamente diagnosticato ve ne siano
almeno altri 3 - 4 oligosintomatici non
diagnosticati.
I casi di patologia autoimmune
conclamata (soggetti malati sintomatici)
costituiscono una componente minore
(cioè la porzione emersa o ‘punta’
dell’iceberg) rispetto ai casi con patologia
subclinica o potenziale (cioè la porzione
sommersa dell’iceberg o ‘sotto il pelo
dell’acqua’). (Tozzoli R. RIMeL/JLAM 2008)

5. EPIDEMIOLOGIA DELLA MALATTIA AUTOIMMUNE
La frequenza delle malattie autoimmuni è
variabile e dipende da fattori quali tipo di
malattia, sesso, età, razza, area di appartenenza.
Assistiamo ad un significativo incremento
della diffusione delle malattie autoimmuni a
livello mondiale.
Differenti ipotesi:
 riduzione di incidenza delle malattie
infettive nella popolazione generale
 miglioramento tecniche di indagine
diagnostica soprattutto laboratoristica
 fattori culturali, sociali, di tipo ambientale,
dietetici (Nature, Dr. Markus Kleinewietfeld
correlazione tra il consumo di sale e
produzione di linfociti TH17, un
sottogruppo di T helper)
Tabella che mostra l’incidenza di molte
malattie autoimmuni, ossia il numero di
nuovi casi/100.000 persone attesi per
anno.
Prevalenza media del 3% nell’infanzia-
adolescenza e del 10% nell’età adulta, con
ampie oscillazioni geografiche.

6. SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Dal punto di vista clinico - diagnostico, possiamo ad oggi suddividere le malattie
autoimmuni in due grandi categorie:
Organo Specifiche e Non Organo Specifiche
 Nella patologia organo specifica la risposta autoimmunitaria e’ diretta verso antigeni
multipli di un organo. Tipicamente sono coinvolte ghiandole endocrine e gli auto-
antigeni sono spesso recettori ormonali o enzimi intracellulari tipici dell’organo
affetto, ma può essere coinvolto anche il sistema gastroenterico, quello
ematopoietico ecc...
 Nella patologia sistemica sono coinvolti molteplici organi, la risposta
autoimmunitaria è diretta contro molecole self largamente distribuite in tutto
l’organismo, come DNA, ribonucleoproteine, antigeni mitocondriali ecc...
Questa suddivisione e’ talvolta puramente didattica.
Esiste un “continuum” tra malattie organo specifiche e sistemiche.
Soggetti affetti da patologia autoimmune sono spesso predisposti a svilupparne altre
e/o ad estendere il tipo di autoantigeni verso cui viene montata una risposta
autoimmunitaria.

7. SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Malattie autoimmuni
organo-specifiche
Malattie autoimmuni
sistemiche
Tiroidite di Hashimoto
Morbo di Graves
Gastrite atrofica autoimmune
Malattia di Addison idiopatica
Diabete giovanile
Infertilità maschile
Sindromi poliendrochine autoimmuni
Alopecia
Vitiligine
Psoriasi
S. di Goodpasture
Sindrome di Sjögren
Miastenia Gravis
Uveite facogenica
Sclerosi multipla
Cirrosi biliare primitiva
Colite ulcerosa
Artrite Reumatoide
Lupus Eritematoso sistemico
Sclerodermia
Polimiosite e Dermatomiosite
Connettivite mista
CONNETTIVITI SISTEMICHE

8. CONNETTIVITI
Malattie diverse, caratterizzate da impegno
pluridistrettuale e risposta autoimmune, quando
sistemiche, non organo-specifiche, con però aspetti
clinici, anatomopatologici ed eziopatogenetici
comuni.
Termini come collagenopatie, collagenosi,
mesenchimopatie sono ormai obsoleti.
Connettiviti Maggiori (S.I.R. 1998)
Lupus eritematoso sistemico
Sindromi sclerodermiche
Sindrome di Sjögren
Sindromi da sovrapposizione (overlap)
Connettiviti indifferenziate
Miositi
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

9. RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE
Importanza della identificazione precoce della patologia (diagnosi clinica) per ottenere
un controllo attivo tramite terapia adeguata, assicurando il massimo grado di
appropriatezza di interventi e prestazioni.
Il ritardo diagnostico può comportare non soltanto la persistenza di disturbi invalidanti, ma
anche la progressione della malattia verso lesioni più gravi ed estese ed aumento dei costi
sanitari e sociali.
Minimizzare il grado di variabilità nelle decisioni cliniche legato alla carenza di conoscenze
ed alla soggettività nella definizione delle strategie assistenziali.
Tutte queste patologie sono supportate da criteri internazionali per la diagnosi tali da
permetterne una precoce identificazione ed un avvio di trattamento clinico-terapeutico
adeguato e tempestivo.
Nonostante l’estrema complessità e varietà delle patologie autoimmuni, un ruolo attivo di
sospetto diagnostico deve essere svolto dal MMG che è fondamentale nel percorso
diagnostico iniziale della malattia, in quanto è il primo ad osservare i pazienti che possono
presentare segni e sintomi caratteristici di queste malattie. La figura del MMG è importante
anche per il monitoraggio di evoluzione clinica ed efficacia e tollerabilità del trattamento
terapeutico.

10. CONNETTIVITI SISTEMICHE
Ampia eterogeneità di manifestazioni cliniche specifiche e aspecifiche e differente
modalità di presentazione, si va da forme subcliniche o lievi, a forme ad esordio
severo sin dall’inizio.
Criteri classificativi (es. ARA del LES) per ciascuna connettivite che comprendono una
serie di sintomi, segni ed alterazioni bioumorali caratteristici della singola malattia
autoimmune.
Segni e sintomi di varie malattie autoimmuni possono associarsi contemporaneamente
all’esordio o in successione cronologica.
Con il termine connettiviti da sovrapposizione (overlap sindromes) si indica un gruppo di
malattie, caratterizzate dal sovrapporsi nello stesso paziente di quadri clinici di almeno
due connettiviti sistemiche rendendo ancora più complessa la diagnosi.
PREVALENZA :
LES 15 – 67 casi / 100000 abitanti
SCLEROSI SISTEMICA 10 – 20 casi / 100000 abitanti
SINDROME DI SJOGREN 5 – 10 casi / 100000 abitanti
POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE 8 – 10 casi / 100000 abitanti

11. CONNETTIVITI
SISTEMICHE
Manifestazioni sistemiche
comuni non specifiche
Febbricola, continua,
remittente, intermittente,
ricorrente. La febbre nelle
connettiviti può essere causata
dalla malattia o da
complicanze infettive.
Astenia, dimagrimento.
Dolori muscolari e articolari,
spesso diffusi e consensuali
alla febbre
Manifestazioni specifiche
d’organo (figura)

12. CONNETTIVITI SISTEMICHE: manifestazioni cutanee caratteristiche
Lupus Eritematoso Sistemico Acuto
Eritema malare o a farfalla (butterfly rash):
placche di colore rosso brillante, eritematose,
confluenti, con fine desquamazione, erosioni e croste,
nettamente delimitate (aspetto “a farfalla”), localizzate
al dorso del naso e alle guance
L’eritema può comparire spontaneamente o
essere esacerbato dall’esposizione ai raggi UV.
Nella forma cutanea acuta possono comparire
lesioni papulose rosso violacee ben delimitate
anche al dorso delle mani e dita che
risparmiano caratteristicamente la cute sopra le
articolazioni (dd con dermatomiosite), associato
ad alopecia in chiazze

13. Lupus Eritematoso Cutaneo Subacuto
Lesioni anulari o psoriasiformi che in
genere compaiono alla parte superiore
del tronco, spalle, superficie estensoria
delle braccia e sulla superficie dorsale
della mani
Sono lesioni ben delimitate, possibili
teleangectasie periungueali
Alopecia cicatriziale in Lupus Eritematoso
Cutaneo Cronico
CONNETTIVITI SISTEMICHE: manifestazioni cutanee caratteristiche

14. Sclerodermia
Facies Sclerodermica
Cute tesa e lucente, assottigliata maggiormente a livello di
labbra e naso, sclerosi periorale, pieghe radiali periorali,
volto inespressivo, cute pergamenacea. Edema e fibrosi
esitano nella scomparsa delle normali linee espressive del
volto
Particolare delle mani di paziente affetto
da sclerodermia: edema a carico delle
dita delle mani, tipico atteggiamento in
flessione, con cute lucida e tesa, adesa ai
piani sottostanti, ulcere trofiche. Possibili
teleangectasie a mani, volto, dorso e
calcificazioni sottocutanee sulla
superficie palmare delle mani
CONNETTIVITI SISTEMICHE: manifestazioni cutanee caratteristiche

15. Sclerodermia
Fenomeno di Raynaud.
Arteriolospasmo digitale transitorio che
compare in seguito ad esposizione a freddo o
stress emotivi. Presente anche in altre
connettiviti, se associato a sclerodermia
possibile comparsa di ulcere e fissurazioni
dolorose, necrosi a “morso di ratto “ delle
falangi distali, acrosclerosi
Pallore o cianosi, nettamente delimitati, a
dita di mani o piedi. Il dito, distalmente alla
linea di ischemia è bianco o blu e freddo,
prossimalmente invece alla linea di ischemia
la cute è rosa calda. Crisi di pallore (fase
sincopale per arteriolospasmo) seguite da
cianosi (fase asfittica per paralisi arteriolare
e venulare). Nella fase successiva di
ripristino, iperemico-reattiva, le estremità si
presentano invece rosso calde.
CONNETTIVITI SISTEMICHE: manifestazioni cutanee caratteristiche

16. Dermatomiosite
Rash eliotropo
Colorazione violaceo - rossastra, di aspetto
eritematoso, colpisce la regione periorbitaria
(solitamente associato ad edema delle palpebre)
e la regione toracica dello scollo
CONNETTIVITI SISTEMICHE: manifestazioni cutanee caratteristiche
Papule violacee o placche eritematose,
lievemente rilevate, a sommità piatta con un
grado variabile di atrofia, poste in genere a
livello dell’area articolare metacarpofalangea,
interfalangea distale e prossimale. Eritema
periungueale
Papule di Gottron

17. CONNETTIVITI SISTEMICHE
Quando sospettare il Lupus Eritematoso Sistemico
Artralgie (con o senza artriti), uno dei sintomi più precoci e frequenti; si presentano
spesso associate a sintomatologia aspecifica sistemica come astenia, febbricola
Papule e placche eritematose su cuoio capelluto, padiglioni auricolari e fronte (lupus
eritematoso discoide, LED, cronico). Lesioni papulo-eritematose su torace, dorso,
collo, superfici estensorie delle estremità superiori (subacuto). Eritema a farfalla o
eritema maculo-papulare (acuto)
Linfoadenopatie
Anemia normocitica o emolitica autoimmune, leucopenia, trombocitopenia
Pericardite, endocardite e miocardite, possibili fenomeni di aterosclerosi accelerata
Microematuria/cilindruria, proteinuria >0,5 g/24h,
sindrome nefritica, sindrome nefrosica
Pleurite, polmonite/capillarite emorragica,
polmonite interstiziale diffusa, ipertensione polmonare
Crisi comiziali, psicosi, cefalea/disturbi cognitivi e
mnesici, TIA/ictus

18. CONNETTIVITI SISTEMICHE
Quando sospettare la Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi
Quadro clinico polimorfo
Trombosi vascolare sia arteriosa che venosa a carico dei vasi sanguigni di qualsiasi
calibro e distretto.
(Trombosi in giovane età, in assenza dei classici fattori di rischio)
Ischemia cerebrale recidivante, demenza multinfartuale, cefalea, crisi epilettiche,
deficit cognitivi
Trombosi arteria / vena retinica
Angina, IMA
Trombosi arteria / vena renale
Embolia polmonare, interstiziopatia polmonare,
ipertensione polmonare
Livedo reticularis, emorragie puntiformi
Aborti spontanei precoci, consecutivi o morti fetali ripetute,
ritardo di crescita intrauterina, oligoidramnios,
sindrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, low platelet levels)
Piastrinopenia (in genere moderata conta > 50000/mm3)

19. CONNETTIVITI SISTEMICHE
Quando sospettare la Sclerodermia Sistemica
Artralgie, tipico atteggiamento in flessione delle dita, sindrome del tunnel carpale.
Rara l’artrite erosiva e miosite. Possibile atrofia muscolare per limitata mobilità
articolare. Disfagia maggiormente per i solidi, deficit peristalsi esofagea, reflusso,
atonia muscolare e distensione addominale
Polmonite interstiziale evolvente in fibrosi polmonare
e vasculite piccoli vasi polmonari, ipertensione
polmonare e cuore polmonare cronico
Pericarditi, fibrosi a bande intramiocardica
Microematuria e proteinuria, fino alla crisi renale
sclerodermica
Fenomeno di Raynaud (90% casi)
Alterazioni cutanee: fase edematosa iniziale caratterizzata da tumefazione bilaterale e
simmetrica delle dita delle mani e più raro dei piedi (puffy fingers), edema a carico
anche del volto, seguita da una fase sclerotica (dopo settimane/mesi) caratterizzata da
indurimento e ispessimento della cute, perdita di elasticità e impossibilità a sollevarla
in pliche. Progressiva fibrosi, con fase finale caratterizzata dall’atrofia cutanea
irreversibile. Facies sclerodermica, teleangectasie, calcificazioni sottocutanee

20. CONNETTIVITI SISTEMICHE
Quando sospettare la Sindrome di Sjögren
Sintomi a carico di ghiandole salivari e lacrimali
Secchezza oculare quotidiana e persistente, xeroftalmia, sensazione di “corpo
estraneo” negli occhi, bruciore, prurito o facile affaticamento oculare e aumentata
sensibilità alla luce
Secchezza del cavo orale, xerostomia, difficoltà alla deglutizione
e necessità di assumere liquidi per deglutire i cibi solidi;
glossidinia, disgeusia, difficoltà nell’eloquio protratto, tumefazione ricorrente delle
ghiandole salivari maggiori,
possibili periodontiti, glossiti e stomatiti angol.
Astenia, facile affaticabilità, artralgie e mialgie, febbre
Fenomeno di Raynaud
Pericarditi fibrinose
Nefrite interstiziale
Nevriti periferiche
Aumentato rischio linfoma ghiandole salivari

21. CONNETTIVITI SISTEMICHE
Quando sospettare Polimiosite e Dermatomiosite
Ipostenia a carico dei muscoli prossimali, colpiti in modo simmetrico, ad andamento
lentamente ingravescente.
Interessa dapprima gli arti inferiori, debolezza, dolore e dolorabilità a carico della
muscolatura prossimale e simmetrica degli arti e del collo che appare impastata
(prevalentemente muscoli flessori) e muscoli faringei e laringei (disfagia, disfonia)
In caso di dermatomiosite il tipico rash eliotropo o altre
manifestazioni cutanee tipiche come la papule di Gottron
Associazione tra dermatomiosite e neoplasie, mammella,
polmone, ovaio, stomaco, utero, colon (prec. o succ. a DM)
Fenomeno Raynaud, artralgie,
artrite alle mani,
polsi, ginocchia, febbre, astenia
Fibrosi interstiziale, ipertensione
polmonare, miocardite

22. CONNETTIVITI SISTEMICHE
Quando sospettare la Connettivite Mista
Caratterizzata dalla sovrapposizione di manifestazioni di lupus eritematoso
sistemico, di sclerosi sistemica e polidermatomiosite
Fenomeno di Raynaud, mani a salsicciotto o puffy hands, poliartralgie in tutti i
pazienti, nel 75% l’evoluzione ad artrite franca, talvolta simile a quella dell’artrite
reumatoide
Mialgie e miosite in 35-75% dei casi
Dismotilità esofagea in oltre il 50% dei pazienti
Fibrosi interstiziale polmonare quasi sempre bilaterale e più marcata alle basi
presente nel 20-60% dei pazienti
Manifestazioni neurologiche aspecifiche nel 10-55% dei casi, le più comuni sono la
neuropatia sensitiva del trigemino, la sindrome del tunnel carpale e la cefalea
vasomotoria
Manifestazioni renali nel 25% dei casi, la più frequente è la glomerulonefrite
membranosa

23. VASCULITI SISTEMICHE
Gruppo eterogeneo di
affezioni morbose
caratterizzate sul
piano istopatologico da
flogosi e necrosi della
parte vasale con
conseguente ischemia
dei tessuti tributari.
Eziologia sconosciuta
nella maggior parte dei
casi, ma dati sempre
più consistenti
suggerisco patogenesi
immunologica.
Primarie o secondarie

24. VASCULITI SISTEMICHE
Eziologia sconosciuta, escluso vasculiti da ipersensibilità e un terzo dei casi di PAN
associata ad HBV.
Patogenesi immunologica:
 i pazienti con vasculite,
in una alta percentuale
di casi, presentano ICC
nel siero
 in alcune vasculiti
riscontro di ANCA
(anticorpi diretti verso
il citoplasma dei
neutrofili
 deposito di Ig e frazioni del complemento sulla parete vasale interessata dal
processo
 in alcune vasculiti lesioni granulomatose con intervento di macrofagi, linfociti T
e citochine

25. VASCULITI SISTEMICHE
Quando sospettarle
Sintomi generali (da citochine): astenia, malessere generale, dimagrimento, mialgie,
febbre
Sintomi organo specifici correlati al danno ischemico – emorragico.
Arterite Temporale o di Horton o arterite a
cellule giganti
Vasculite sistemica, localizzazione rami carotide,
arteria temporale
Rara prima dei 50 anni. Febbre, perdita di peso,
malessere generale, cefalea pulsante
Arteria temporale inspessita, tortuosa e dolente
alla palpazione con cute sovrastante eritematosa,
iposfigmia della temporale. Neurite ottica su base
ischemica, claudicatio muscoli masticatori per
interessamento della faciale. 50% dei casi si
associa a polimialgia reumatica. Ves > 50 mm/h

26. VASCULITI SISTEMICHE
Quando sospettarle
Arterite di Takayasu
Vasculite sistemica, quasi esclusiva del sesso femminile, 20-30
anni
Febbre, perdita di peso, cefalea, malessere generale, artromialgie
(mesi- anni), fase successiva segni e sintomi di insufficienza
vascolare polidistrettuale.
Arco aortico e suoi rami. Assenza polsi, claudicatio arti superiori,
claudicatio masticatoria, deficit visus, ipertensione renovascolare
Panarterite Nodosa
Vasculite sistemica di arterie piccolo e medio
calibro, biforcazioni (HBV, farmaci)
Astenia, malessere mialgie, febbre, proteinuria,
ematuria, IRA, IMA, angina abdominis, infarto
mesenterico.
Atrofia muscolare, polineuropatie, vasculite art.
oftalmica, noduli cutanei 15% quali dilatazioni
aneurismatiche vaso, livedo reticularis

27. VASCULITI SISTEMICHE
Quando sospettarle
Arterite di Kawasaki o Sindrome mucocutanea
linfonodale
Vasculite sistemica che predilige soggetti in età
pediatrica e giovani adulti, > F, razza orientale
Propionibacterium acnes dimostrabile nei linfonodi
dei pazienti affetti
Fenomeni arteritici con aneurismi a carico delle
coronarie
Febbre, manifestazioni mucocutanee, linfoadenopatia
cervicale, cardite, diarrea, artralgie, segni di
compromissione renale, anemia.
Edema mani e piedi, eritema palmo-palmare con
possibile desquamazione, alterazioni a carico della
cavità orale con eritema e fissurazione delle labbra,
eritema orofaringeo, lingua a fragola, iniezione
congiuntivale bilaterale, linfoadenopatia e rash
eritematoso

28. VASCULITI SISTEMICHE
Quando sospettarle
Granulomatosi di Wegener
Vasculite sistemica che interessa i vasi di piccolo
calibro di alte vie respiratorie, polmoni e reni
Flogosi granulomatoso - necrotizzante
C- ANCA PR3 nel siero dei pazienti affetti
Rinite crostosa, epistassi, possibile perforazione del
setto, complicate da sovrainfezioni batteriche, fino a
naso a sella, ipoacusia di tipo trasmissivo per
coinvolgimento orecchio medio
Formazioni granulomatose tracheali con stenosi
Congiuntiviti, uveiti, episcleriti, fino a proptosi per
infiltrazione retro bulbare
Infiltrati polmonari singoli o diffusi esitanti anche in
formazioni cavitarie. Microematuria e proteinuria di
solito modeste, forma aggressiva conduce rapidamente
ad uremia
Poliartralgie diffuse, neuriti, IMA per granulomi
intracardiaci a livello cutaneo noduli e ulcerazioni

29. VASCULITI SISTEMICHE
Quando sospettarle
Sindrome di Churg-Strauss
Vasculite sistemica granulomatosa che interessa arterie
di piccolo calibro, P- ANCA MPO rilevabili nel siero
dei pazienti affetti. Rinite allergica, asma bronchiale,
eosinofilia ematica, infiltrati polmonari fugaci e
migranti, pericardite acuta, miocardiopatia restrittiva,
gastroenterite eosinofila, neuropatia sensitivo-motoria,
interessamento dei nervi cranici, emorragie cerebrali,
nefrite focale segmentale, lesioni cutanee quali porpora
palpabile, eritema maculo-papuloso, orticaria, noduli
sottocutanei
Porpora di Schonlein-Henoch
Vasculite sistemica pediatrica, > inverno, infezione vie
aeree superiori di natura streptococcica, imenotteri,
cibi, farmaci. Porpora palpabile arti inferiori e in sede
periarticolare a poussees con prurito e sensazione
dolorosa urente, nausea, vomito, angina abdominis, con
ematemesi e melena, artrite migrante dolorosa non
erosiva, ematuria microscopica, rara GN rap. progress

30. VASCULITI SISTEMICHE
Quando sospettarle
Sindrome di Behçet
Vasculite sistemica a decorso cronico recidivante,
coinvolgimento dello Streptococco sanguis e
HSV-1, correlazione con HLA B51.
Sul piano clinico è caratterizzata da ulcere orali
recidivanti (aftosi minor, aftosi major, aftosi
erpetiforme) e ulcere genitali recidivanti,
associate a manifestazioni cutanee di vario tipo,
come lesioni paulo-nodulari, papulo pustolose e
nodosità dermoipodermiche, eritema nodoso
Tromboflebiti recidivanti, iridocicliti
recidivanti evolventi in uveiti diffuse e
vasculiti retiniche
Artrite mai erosiva
Neuro Behçet con interessamento del
tronco encefalico, meningoencefalite,
sindrome confusionale, manifestazioni
gastrointestinali e cardiovascolari

31. MALATTIE AUTOIMMUNI E AUTOANTICORPI
Malattie autoimmuni
organo-specifiche
Malattie autoimmuni
sistemiche
Tireopatie autoimmuni (antiTPO e antiTG, TRAB anticorpi anti recett TSH)
Celiachia
(dAGA antigliadina deam, EMA antiendom, anti-tTG antitransglut)
Gastrite atrofica autoimmune (PCA anti cellule parietali gastriche)
Diabete autoimmune mellito tipo 1
(GAD decarboss acido glutammico, ICA anti insula pancreatica )
Cirrosi biliare primitiva (AMA anti mitocondrio)
Colangite sclerosante primitiva (ANCA anti citoplasma neutrofili)
Epatite autoimmune
(ANA, LKM anti microsomi epato-renali, ASMA anti muscolo liscio)
Rettocolite ulcerosa (ANCA)
Morbo di Chron (ASCA anti-saccharomyces cerevisiae)
S. di Goodpasture (anti GBM membrana basale glomerulare)
Sindrome di Sjögren (ANA, anti-SSA, anti-SSB)
Miastenia Gravis (antirecettore acetilcolina)
Sindrome di Guillain-Barrè (anti gangliosidi)
Vasculiti (ANCA)
Artrite Reumatoide
(FR IgM anti Fc delle IgG, anti CCP o anti peptide ciclico-citrullinato)
Lupus Eritematoso sistemico
(ANA, anti-ds DNA, anti-Sm, anti-SSA/Ro, anti SSB/La, anti-cardiolipina)
Sindrome anticorpi antifosfolipidi (LAC, anti-cardiolipina, anti-beta 2 glicoprot 1)
Sclerodermia (ANA, anti-SCL70, anti-Centromero per CREST)
Polimiosite e Dermatomiosite (ANA, anticorpi anti-sintetasi, Jo-1)
Connettivite mista (ANA, anti-nRNP)

32. ESAMI DI PRIMO E DI SECONDO LIVELLO NELLE PATOLOGIE
AUTOIMMUNI
PRIMO LIVELLO
Gli esami di primo livello permettono un inquadramento generale della patologia e del
livello di attività dello stato infiammatorio del soggetto in esame.
Emocromo, elettroforesi proteica, PCR, VES, CPK, LDH, creatininemia, clearance
CKD-EPI, AST, ALT, GGT, fosfatasi alcalina, bilirubina plasmatica, frazioni del
complemento (C3/C4), TSH, esame urine, proteinuria
ANA (Anticorpi antinucleari), specificità rivolte verso strutture antigeniche nucleari. Si
valuta presenza o assenza di ANA, aspetto morfologico, titolo anticorpale.
La presenza degli ANA non sempre è espressione di malattia,
a basso titolo sono presenti in circa il 20-30% della
popolazione sana
ANA 1:160 →titolo clinicamente significativo, necessario approfondimento diagnostico
ANA 1:80 → border-line, controllo entro 3-6 mesi
ANA < 1:80 → non significativo per malattia sistemica

33. ESAMI DI PRIMO E DI SECONDO LIVELLO NELLE PATOLOGIE
AUTOIMMUNI
Un ANA positivo va interpretato insieme al quadro clinico, non sempre il risultato
positivo per ANA corrisponde ad un successivo risultato positivo per dsDNA o
ENA,verificare che la positività per ANA non sia solo epifenomeno
I TEST PER LA RILEVAZIONE DI AUTOANTICORPI DEVONO ESSERE RICHIESTI ED
ESEGUITI SOLO IN PRESENZA DI UN SIGNIFICATIVO SOSPETTO CLINICO DI
MALATTIAAUTOIMMUNE
La ricerca di autoanticorpi non dovrebbe essere impiegata per lo screening di pazienti
nella popolazione generale in assenza di manifestazioni cliniche (APPROPRIATEZZA)
Gli ANA sono stati descritti anche in patologie non autoimmuni:
Infezioni: EBV, TBC, malaria, endocardite batterica subacuta, HCV
Neoplasie
Farmaci: procainamide, idralazina, cloropromazina, isoniazide, minociclina,
penicillamina, b-bloccanti...
Soggetti sani (donne sopra i 40 anni), donne in gravidanza, anziani (ANA titoli in
soggetti sani 1:40 prevalenza 20-30%, 1:80 prevalenza 10-12%, 1:160 prevalenza 5%,
1:320 prevalenza 3%)

34. ESAMI DI PRIMO E DI SECONDO LIVELLO NELLE PATOLOGIE
AUTOIMMUNI
SECONDO LIVELLO
Una volta individuata la presenza di ANA, il loro pattern (diffuso o omogeneo,
periferico o rim, punteggiato o speckled) e il loro titolo, è necessario procedere alla
determinazione degli anticorpi anti-DNA nativo e degli anticorpi anti-ENA (anticorpi
rivolti verso un complesso di antigeni nucleari estraibili)
NB: nel 20% circa dei soggetti con malattia autoimmune, maggiormente se in fase
iniziale, si può avere un ANA con titolo inferiore a 1:160. In caso di ANA negativi non
escludere a priori la possibilità di una connettivite soprattutto se manifestazioni
cliniche esaustive di: DM-PM, S. da Ac. anti-fosfolipidi, vasculiti

35. ESAMI DI PRIMO E DI SECONDO LIVELLO NELLE PATOLOGIE
AUTOIMMUNI
SECONDO LIVELLO
La determinazione degli ENA è richiesta quando la positività degli ANA è almeno uguale o
superiore ad 1:160
E’ utile per la diagnosi di Les, di Lupus neonatale, di Sjögren, di Connettivite mista, di
Polimiosite / Dermatomiosite e Sclerosi Sistemica, con sensibilità e specificità variabili.
Autoanticorpi ENA per i quali e’ stata assegnata importanza nella diagnosi clinica, quindi
come criteri di classificazione sono:
Ro/SS-a, La/SS-b, sm/RNP, centromero, topoisomerasi (scl-70), istidil-t rna
sintetasi (Jo-1), ribonucleoproteine ribosomiali (r RNP)
Gli anti-dsDNA sono presenti nel 40-80% dei pazienti con Les.
La ricerca di anti-dsDNA va effettuata solo in caso di positività degli ANA e in caso di
sospetto clinico di Les (anche in assenza degli ANA).
Sono utili anche per il monitoraggio dell’evoluzione della malattia dal momento che
correlano con attività di malattia e il rischio di sviluppo di nefrite lupica

36. IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA
PATOLOGIE AUTOIMMUNI
Crescenti evidenze suggeriscono che i pazienti affetti da alcune malattie autoimmuni
abbiano un aumentato rischio cardiovascolare (per il LES noto sin dagli anni ‘70), la
cui principale causa parrebbe essere una aterosclerosi precoce ed accelerata, fenomeno
descritto per la prima volta intorno agli anni ‘90 in pazienti con LES
Recenti studi hanno
dimostrato eventi simili in
pazienti affetti da AR,
Sjögren, artrite psoriasica
Il LES pare ad oggi la
malattia autoimmune con
maggiore RCV, il rischio
di CVD è 4-8 volte
superiore rispetto alla
popolazione generale
(P.C. Teixeira, et al.)
Infiammazione,
disfunzione endoteliale,
anticorpi antifosfolipidi,
terapia steroidea

37. IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA
PATOLOGIE AUTOIMMUNI
Lo stato infiammatorio cronico sistemico e la disregolazione autoimmune hanno come
bersaglio l’endotelio vascolare (autoanticorpi diretti contro le cellule endoteliali e
citochine pro infiammatorie TNF alfa e IL-6), danneggiandolo e inducendo uno stato
proaterogeno ed una aterosclerosi precoce ed aggressiva con lesioni aterosclerotiche più
inclini alla rottura rispetto ad aterosclerosi "normale”
Urgente bisogno di
individuare specifici fattori di
rischio per malattia
cardiovascolare in pazienti con
malattia autoimmune per
ottimizzare interventi
terapeutici e preventivi in
quanto la valutazione del RCV
in questi pazienti risulta ad
oggi ancora poco diffusa e
priva di calcolatori specifici

38. IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA
PATOLOGIE AUTOIMMUNI
Studi recenti hanno indicato una combinazione di fattori di rischio tradizionali e non
tradizionali per il RCV che caratterizza i pazienti con LES, inclusi marcatori di
infiammazione, proteine ​​di fase acuta e TNF alfa, IL-6, dislipidemia,
LDL, anticorpi antifosfolipidi, anticorpi anti LDL ossidate, anticorpi contro le cellule
endoteliali e alti livelli di omocisteina

39. IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA
PATOLOGIE AUTOIMMUNI
Anche i pazienti affetti da artrite reumatoide hanno una probabilità doppia di
sviluppare un infarto miocardico rispetto alla popolazione generale. Studi recenti
hanno mostrato che nei pazienti con AR si assiste ad una diminuzione di 5-10 anni della
aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale
Il rischio di IM è intorno al 68% e quello di evento cerebrovascolare intorno al 41%
Il rischio CV risulta aumentato già nelle fasi più precoci della malattia e l’eccesso di
rischio, in aggiunta ai classici fattori di rischio, è probabilmente legato al processo
infiammatorio sistemico e ad uno stato protrombotico come per il LES
Anche nella Sindrome di Sjögren e nella artrite psoriasica si assiste ad un aumento del
RCV
Ad oggi, abbiamo diversi sistemi di calcolo del RCV% es. score di Framingham, di
Reynolds, algoritmi che però sottostimano il RCV nelle malattie autoimmuni perché
destinati alla popolazione generale e quindi aspecifici.
Le linee guida ESC del 2012 hanno introdotto l’AR come FRC indipendente, non
essendo disponibili calcolatori specifici attualmente si applica il fattore di correzione
dell’EULAR. (moltiplicazione di 1,5)

40. CONCLUSIONI
La clinica delle malattie autoimmuni è complessa e la diagnosi
deve essere sempre frutto di una sinergia tra clinica e laboratorio.
Abbiamo un ampio spettro di manifestazioni cliniche, alcune
specifiche, altre aspecifiche in quanto presenti in più malattie del
gruppo.
Sintomi e segni possono rimanere invariati a lungo o evolvere
verso una connettivite definita
All’inizio sintomi e segni possono essere insufficienti o aspecifici
per inquadrare il problema
Sintomi e segni possono associarsi contemporaneamente
all’esordio o in successione cronologica durante il decorso
(fenomeno dell’overlapping)

41. CONCLUSIONI
A causa di tali difficoltà diagnostiche , esistono criteri classificativi
per ciascuna connettivite che devono essere presenti per una
diagnosi certa
Una positività per autoanticorpi (ANA test) va valutata con
attenzione e sempre nel contesto clinico del singolo paziente
Nonostante l’estrema complessità e varietà delle patologie
autoimmuni, un ruolo attivo di sospetto diagnostico deve essere
svolto dal MMG che è fondamentale nel percorso diagnostico
iniziale della malattia, in quanto è il primo ad osservare i pazienti
che possono presentare segni e sintomi caratteristici di queste
malattie.
La figura del MMG è importante anche per il monitoraggio di
evoluzione clinica ed efficacia e tollerabilità del trattamento
terapeutico

42. GRAZIE PER
L’ATTENZIONE