2. ¿Qué es una interacción?
Se considera que existe una interacción cuando los efectos de un fármaco son
modificados por la presencia o administración simultánea de otro fármaco, de un
preparado vegetal, alimento, bebida, o de alguna sustancia química ambiental.
Las interacciones son frecuentes en la práctica clínica y las consecuencias pueden ser:
• Beneficiosas: Aumenta el efecto terapéutico y/o disminuye la toxicidad. La
interacción resulta útil y se aprovecha en la clínica.
• Perjudiciales: Disminuyen el efecto terapéutico y/o aumentan los efectos
adversos (toxicidad).
Esta modificación puede ser:
1. De anulación o disminución de la actividad terapéutica
2. De aumento en intensidad o duración de la respuesta
3. De incremento notable de la toxicidad
3. IMPORTANCIA Y
SIGNIFICACION CLINICA
Relevancia clínica de una interacción farmacológica:
Se relaciona con el tipo o magnitud del efecto observado y como consecuencia con la
necesidad o no de controlar o monitorizar al paciente o bien de alterar el tratamiento
para evitar posibles consecuencias adversas.
Factores:
- Frecuencia con que da lugar a efectos adversos o pérdida de la eficacia
- Gravedad potencial de la interacción (anticoagulantes, hipoglucemiantes,
antiarrítmicos).
- Documentación. Determina el grado de confianza existente y supone una evaluación
rigurosa de la calidad y fiabilidad de la bibliografía.
El campo de las interacciones medicamentosas ha experimentado en los
últimos años un gran auge debido a 4 factores fundamentales:
• Incremento en el consumo de medicamentos.
• Frecuente utilización en terapéutica de politerapias
• Continua incorporación de fármacos nuevos y potentes.
• Descripción de nuevas interacciones.
4. Factores que aumentan la
probabilidad de interacciones1.- Dependientes del fármaco:
- Alta unión a proteínas plasmáticas
- Fármacos inhibidores o inductores enzimáticos
- Fármacos que afectan a la función renal
- Fármacos con metabolismo inducible
- Fármacos con estrecho margen terapéutico (digoxina, litio…)
- Pauta de administración (dosis/intervalo) y vía de administración (iv)
- Polifarmacia (nº, automedicación)
2.- Dependientes del paciente:
- Edad
- Sexo
- Factores genéticos e idiosincrasia (metabolizadores lentos y rápidos)
- Situaciones fisiológicas o patologías (función renal, hepática….)
- Hábitos alimentarios, tabaco, alcohol, sustancias de abuso
- Entorno clínico (ambulatorio, hospitalario)
6. Administración de un fármaco
MEDICAMENTO
ORGANISMO
ORGANISMO
MEDICAMENTO
Concentración
L A D M E
FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA
Dosis
FISICOQUÍMICA
Tipo de interacciones
Fisicoquímicas
Farmacocinéticas
Farmacodinámicas
7. INTERACCIONES FISICOQUÍMICASSe producen fuera del organismo, antes de la administración
de los fármacos, en el proceso de preparación de soluciones
parenterales.
Son reacciones de incompatibilidad entre fármacos
Los fenómenos que se pueden producir son múltiples:
• Reacciones de precipitación
• Incompatibilidad iónica
• Inactivación y degradación de los fármacos.
Normas para evitar las interacciones fisicoquímicas:
- Evitar asociaciones múltiples
- Vigilar la aparición de precipitados, neblina, cambio de
color
- Minimizar el tiempo entre la mezcla y la administración
- Sólo mezclar productos sobre los que existe certeza de su
compatibilidad
8. Se producen por modificación en los procesos de absorción, distribución,
metabolismo o eliminación de un fármaco por la presencia de otro en el
organismo.
L
A
D
M
E
Liberación
Absorción
Distribución
Metabolización
Eliminación
9. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la
ABSORCIÓN
Se altera la cantidad y/o velocidad de absorción de uno de los fármacos.
1.- Modificación del pH
Antiácidos, antihistamínicos H2, Inhibidores de la bomba de protones
2.- Formación de complejos insolubles
-Sales de calcio, magnesio, aluminio y hierro :con tetraciclinas y ciprofloxacino
-Sustancias adsorbentes: carbon activado, colestiramina y fibra con hormonas tiroideas, digoxina,
etc
3.- Competición por el mecanismo de absorción
L-dopa para el parkinson
4.- Modificaciones de la motilidad gastrointestinal
- Aumentan la velocidad de tránsito gastrointestinal: Metoclopramida, cisapride y laxantes
- Reducen la velocidad de tránsito gastrointestinal: Opioides y anticolinérgicos (atropina,
antihistamínicos, etc.)
10. Caso 1
Niño epiléptico : Valproico + Fenitoina
Sufrió un proceso vírico. Administración de Aciclovir
Aumentaron las convulsiones -> disminución de la concentración
de VAL y FE
El Aciclovir estimula la motilidad gastrointestinal y acelera el
tránsito, afecta negativamente a las características de absorción
de:
•Fenitoina (poco soluble)
•Valproico (q es soluble pero esta formulado con cubierta
entérica lo que hace que necesite mas tiempo para
disolverse )
11. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la
DISTRIBUCIÓN
Son debidas al desplazamiento, de un fármaco por otro, en su unión a
proteínas plasmáticas.
Las repercusiones del desplazamiento dependen del grado de unión del
fármaco a las proteínas plasmáticas y de su margen terapéutico.
12. Caso 2
Bilirrubina + Sulfisoxazol
El “S” desplaza a la BILI de los sitios de unión dentro de
la albumina.
Aumenta la concentración de bilirrubina
El organismo compensa aumentando la liberación por
conjugación de la bilirrubina
Pero si esta interacción se produce en un RN, en el cual
los mec de conjugación de bilirrubina aun están
inmaduros.
Se produce un aumento de bilirrubina en el cerebro ->
KERNICTERUS (encefalopatia grave)
13. Es el conjunto de reacciones químicas que realiza el organismo sobre
• sustancias endógenas
• contaminantes ambientales
• fármacos
Fármacos metabolitos
Más polares
Eliminarse mejor (renal)
↑ actividad biológica
(pro-fármaco)
Las reacciones metabólicas se producen en todos los tejidos, el sistema de
biotransformación más importantes se encuentra en el hígado
METABOLISMO
14. Procesos de Metabolización
Fase I: Funcionalización de la molécula: alteran o crean nuevos grupos funcionales
Oxidación: Reticulo endoplasmático liso de los hepatocitos. Citocromo P450
Reducción: Reductasas
Hidrólisis: espontáneas o mediadas por hidrolasas. Plasma y tejidos
→ aumento de la polaridad
1) Inactivación
2) Fármaco inactivo >> activo (pro fármaco)
3) Fármaco activo >> activo (actividad terapéutica)
4) Fármaco activo >> activo (actividad tóxica)
Fase II: Conjugación: tienen lugar en diferentes tejidos. Unión del fármaco o sus
metabolitos con sustancias endógenas como el ácido glucurónico, sulfato, glutatión y
acetato.
→ aumento de la hidrosolubilidad >> facilita su eliminación
15. CITOCROMO P-450En la especie humana se han identificado 13 familias,
dentro de cada familia hay subfamilias que se designa
con una letra, luego a cada enzima especifica se le
designa con otro numero.
6 enzimas implicadas en el metabolismo de los
fármacos:
◦ CYP1A2
◦ CYP2C9
◦ CYP2C19
◦ CYP2D6
◦ CYP2E1 (paracetamol)
◦ CYP3A4 (+ importante)
16. Se puede producir por inducción enzimática o por inhibición enzimática.
Inductor: Fármaco que aumenta el metabolismo de otro.
◦ Si el metabolito es inactivo se reduce el efecto y si es activo aumenta la
actividad farmacológica.
◦ Tabaco, fenobarbital, etanol, rifampicina, carbamazepina, etc.
Inhibidor: Fármaco que reduce el metabolismo de otro.
◦ El resultado es un aumento de su concentración, pudiendo llegar a niveles
tóxicos.
◦ Ácido valproico, metronidazol, alopurinol, eritromicina, amiodarona,
fluconazol, omeprazol, anticonceptivos orales, fluoxetina, cloranfenicol,
clorpromacina, imipramina, propranolol, cimetidina, itraconazol,
ciprofloxacino, ketoconazol, ranitidina, diltiazem, trimetoprime+
sulfamexazol, verapamil, etc.
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en el
METABOLISMO
20. TORSADES DE POINTES
Interacción mediada por inhibición del citocromo P-450
Este efecto adverso se ha observado tras el aumento de los
niveles plasmáticos de ciertos sustratos del citocromo P-
450. Terfenadina, astemizol, cisaprida, moxifloxacino, etc.
Y es debido a la administración de fármacos u otras
sustancias inhibidores de su metabolismo hepático.
◦ Macrólidos: eritromicina, claritromicina
◦ Antifúngicos imidazólicos: ketoconazol, itraconazol
◦ Amiodarona, quinidina, antidepresivos, antirretrovirales y zumo
de pomelo
21. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la
ELIMINACIÓN
Modificación del pH urinario
- La alcalinización de la orina favorece la eliminación de fármacos
ácidos débiles.
- La acidificación de la orina favorece la eliminación de sustancias
básicas.
Útil para el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas.
Alteración de las secreción renal de fármacos
Fármacos que compiten por el mismo tipo de transportador para ser
secretados.
Deterioro de la función renal
◦ Los fármacos que originan un deterioro de la función renal, reducen el aclaramiento
de los medicamentos que se eliminan en ese nivel.
◦ Anfoteridina, contrastes radiológicos, aminoglucósidos, ciclosporina, vancomicina,
citostáticos (cisplatino), AINE, IECA, etc.
22.
23. FARMACODINAMIA:
Estudia las acciones y efectos de los fármacos.
Objetivo: Conocer la interacción del Fármaco a nivel molecular y su
consecuencia
fármaco
Receptor
Activación o Inhibición de procesos
propios del organismo
FARMACO puede actuar a nivel
Tisular
Molecular
Celular
24. INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
Se producen como consecuencia de la acción de dos o más fármacos sobre el mismo
receptor, el mismo órgano o el mismo sistema fisiológico.
Los fenómenos que se derivan de estas interacciones se denominan sinergismo y
antagonismo.
SINERGISMO: Los efectos que se obtienen son iguales o superiores a la suma de sus
efectos por separado. Puede ser:
◦ Sinergismo de suma o aditivo: El efecto de los dos fármacos administrados
conjuntamente es igual a la suma de los efectos individuales.
◦ Sinergismo de potenciación: El efecto de los dos fármacos administrados
conjuntamente es superior a la suma de los efectos individuales.
ANTAGONISMO: Disminución o anulación del efecto de un fármaco por la acción de
otro. La estructura química es semejante y se une a los mimos receptores
bloqueándolos.
3+3=6
3x3=9
25. •Antagonismo químico los 2 fármacos reaccionan químicamente,
por neutralización de cargas eléctricas.
Ej. la heparina cargada electronegativamente es inactivada por el
sulfato de protamina, que tiene carga positiva.
•Antagonismo fisiológico los fármacos producen acciones
farmacológicas opuestas, actuando sobre diferentes tipos de
receptores.
Adrenalina actúa a nivel de receptores a >> Aumenta PA
Acetilcolina receptores nicotinicos << disminuye la PA
•Antagonismo Farmacológico ambos fármacos compiten a nivel
de receptores
ANTAGONISMO: un fármaco es capaz de anular total o
parcialmente la acción del otro
26. Antagonismo farmacológico competitivo: la interacción entre el
agonista y el antagonista se produce a nivel del mismo sitio receptor.
• En el antagonismo competitivo reversible, al elevar suficientemente las
concentraciones del agonista, se logra desplazar al antagonista de su
unión con el receptor y por lo tanto, vencer el efecto producido por él.
• En el antagonismo competitivo irreversible, el antagonista forma
enlaces covalentes con el receptor. Esto provoca que no pueda
desplazarse de su unión con el receptor, aunque se aumente la
concentración del agonista.
Antagonismo farmacológico no competitivo se caracteriza porque el
antagonista no ocupa el sitio receptor sino un sitio integrante del
mecanismo transductor de señales. Ej sucralfato+ ranitidina
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO
28. SINERGISMO: Cuando el efecto de las 2 sustancias
administradas conjuntamente es igual o superior a la suma de
sus efectos por separado
•Sinergia Aditiva cuando el efecto que produce es igual a la suma
de los 2 efectos. Actúan en receptores diferentes pero ejercen el
mismo efecto.
Ej. Morfina >> receptores opiáceos
Haloperidol >> otros receptores
DEPRESION DEL SNC
•Sinergia Potenciativa Cuando el efecto farmacológico es mayor
que el efecto de ambos conjuntos por separado.
Ej. salbutamo y bromuro de ipratropio-> BD
30. INTERACCIONES MEDICAMENTO-
ALIMENTO
El riego de las interacciones aumenta con:
1.- Medicamentos de estrecho margen terapéutico
2.- Polifarmacia
3.- Insuficiencia renal o hepática
4.- Ancianos
Se ha demostrado que los alimentos, la dieta o el estado nutricional pueden
influir o condicionar los efectos de los medicamentos y modificar la eficacia y
seguridad del tratamiento.
Este tipo de interacción es importante, dado la tendencia generalizada de
administrar los medicamentos a las horas de las comidas.
Ventajas:
-Favorecen el cumplimiento o la adherencia al tratamiento
-Se minimizan los efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal, lo
que favorece la tolerancia. Ej. AAS
Inconvenientes:
-Favorece que se sigan intervalos posológicos irregulares.
-Favorece la aparición de interacciones entre los medicamentos y los
nutrientes.
31. INTERACCIONES MEDICAMENTO-
ALIMENTO
Las variaciones en la absorción, metabolismo y excreción de medicamentos son los
efectos más frecuentes.
La velocidad de vaciamiento gástrico puede estar disminuida por algunos tipos de
alimentos, produciendo retraso en la absorción, y por consiguiente un efecto más
retardado del fármaco.
Captopril, carbidopa, cefradina, cloroquina, didanosina, digoxina, doxiciclina, fenitoína,
isoniazida, minociclina, paracetamol, penicilamina y sulfonamida entre otros.
Hay fármacos cuya absorción y, por lo tanto, su biodisponibilidad aumenta cuando se
administran junto con alimentos, debido a que:
- Favorecen una mayor solubilidad en el estómago
- Incrementan la disolución
- Reducen la fijación a proteínas plasmáticas
- Aumentan el flujo esplácnico que contribuye a una mayor absorción
Ciclosporina, espironolactona, griseofulvina, ibuprofeno, itraconazol, nitrendipino,
nitrofurantoína, propranolol, tramadol
32. INTERACCIONES
FÁRMACO-POMELO
El zumo de toronja es el alimento que
causa las interacciones más relevantes
entre fármacos y alimentos.
El zumo de toronja inhibe el citocromo
P-450, aumentado la biodisponibildad
del fármaco y potenciando los efectos
adversos.
Actualmente hay descritas 300
interacciones y llegan a ser graves hasta
un 10% de los casos documentados.
33. NORMAS PARA LA CORRECTA
ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS
Adminstrar con liquidos, preferiblemnte agua. Evitar leche, sumos, café,
chocolate
Adminstrar los medicamentos a la hora de las comidas solamente si esta
recomendado
Espaciar es una medida eficaz. Se previene la interaccionsi el
medicamento se adminsitra 1 hora antes o 2 horas despues de las
comidas.
34. INTERACCIONES MEDICAMENTO-
PLANTAS
El uso de preparados a base de plantas medicnales o de remedios
naturales ha aumentado notablemente en los últimos años.
La FDA considero los productos a base de plantas no como
medicamentos sino complementos dietéticos -> los usuarios no
informan de su empleo.
Favorecen las interacciones con este tipo de productos: falta de
estandarización del contenido, variación en la potencia de ingredientes
activos. Contaminación y adulteración con otro tipo de productos
naturales.
Pueden tener un mecanismo farmacocinética y farmacodinamico.
Hiperico o hierba de San Juan, ginseng, gingo biloba o regaliz.
Notes de l'éditeur
El resultado de una interaccion es muy variable.
En general el termino de interacción tiene una conotacion negativa, pero eso es erroneo, porque algunas interacciones son deseadas, buscadas y favorables, porque mejoran la respuesta terapeutica.
Ej1: tto de hipertension se asocia frecuentemente un bbloqueante con un vasodilatador. Potenciacion de efectos + accion hipotensora y ademas disminuye los efectos adversos.
Ej2: tto del sida asociacion entre ritonavir y saquinavir. Inhibidores de la proteasa. Mayor eficacia, dosificacion mas eficaz y conveniente. Ritonavir inhibe el metabolismo de saquinavir, asi aumenta su disponibilidad.
Gravedad potencial de la interacción
Grave: aquella cuyos efectos posiblemente sean capaces de amenazar la vida del paciente o de causarle un daño permanente.
- Moderada: la que puede causar un deterioro en el estatus clínico del paciente, suponer la necesidad de un tratamiento adicional o de hospitalización o un incremento en la estancia hospitalaria.
- Menor: aquella cuyos efectos son benignos o suaves, las consecuencias no afectan al resultado terapéutico y no suponen la necesidad de tratamiento adicional
Documentación: una interacción se considera que esta bien establecida si existen estudios demostrativos.
- Establecida o comprobada. Esta demostrado que ocurre esa interacción mediante estudios bien controlados.
- Probable: es una interacción no demostrada con estudios clínicos pero es muy probable que ocurra.
- Sospechosa o no confirmada: puede ocurrir o existe algún dato bueno pero se necesitan estudios adicionales
- Posible: podría ocurrir pero los datos son muy limitados
Improbables: dudosa y no hay evidencia convincente de alteración en los efectos clínicos
Un 20% de las interacciones dan lugar a efectos clínicos significativos, de estos solo un 10% se consideran graves.
La evaluación del efecto de una interacción es compleja:
Interacciones graves raras y de menor significación clínica pero frecuentes
Presentación en clínica con una gravedad variable
El medio u entorno clínico del paciente puede condicionar la importancia relativa de la interacción
Son peligrosas las interacciones q determinan la aparicion de efectos toxicos pero tambien las que suponen fracaso terapeutico.
La magnitud del efecto de una interacción y sus manifestaciones o consecuencias clínicas varían notablemente dependiendo de una serie de factores:
Dependientes del paciente
Caracteristicas genéticas: de los pacientes. Hay farmacos como la venlafaxina que solo se metabolizan con una enzima que ademas presenta polimorfisco genetico (hay pacientes que la metabolizan bien y otros no). En este caso el riesgo de interaccion con un inhibidor enzimatico en los que son metabolizadores eficientes es muy bajo, las concentraciones apenas varian. Suele darse riesgo de ineficacia del tratamiento por metabolizar mucho.
Entorno clínico (ambulatorio o hospitalario). En general los pacientes ambu suelen tener menor numero de patologías y menos graves con lo cual la repercusión de una interacción es menor que en los hospitalizados y el nº de medicamentos es menor por tanto menor riesgo de interacción, pero el control clínico es menor y algunas interacciones pueden pasar desapercibidas.
Muchas veces las propias características del sistema sanitario favorecen la aparición de interacciones, porque hay establecimientos estanco, los especialistas no contactan y los pacientes están tomando gran cantidad de fármacos no coordinados. Esto es un factor ligado a la terapéutica.
Dependientes del fármaco
La importancia de una interacción depende no solo de la magnitud de la interacción sino también del índice terapéutico del fármaco afectado, pequeños cambios pueden producir gran toxicidad. Sobretodo fármacos con estrecho margen terapéutico ( anticoagulantes, inmunosupresores, litio, digoxina…) las interacciones son mas problemáticas y con graves repercusiones para el paciente.
Interacciones mas graves cuando uno de los fármacos se administra por vía intravenosa.
Forma farmacéutica y dosis son determinantes tanto de la gravedad , de que aparezca la interacción y de sus manifestaciones. Dosis dependientes, la intensidad de la interacción puede ser mayor o menor a partir de ciertos umbrales.
Evaluar la importancia real de las interaccione es difícil, porque hay interacciones muy graves peor poco frecuente y otras muy habituales pero menos graves.
Polifarmacia: La probabilidad de interacción se incrementa exponencialmente con el número de medicamentos ,por lo tanto, es necesaria una mayor precaución con los pacientes polimedicados. 2mtos 6%, 4 mtos 20%, >8mtos 80%
Automedicacion: mtos sin receta, venta libre, OTC, EFP, preparados dietericos o a base de plantas. Ej antiacidos y analgesicos
Farmacos con actividad farmacologica multiple. Esto aumenta el riesgo de interaccion
Una determinada interacción puede presentarse en clínica con una gravedad variable, dependiendo de las características del paciente y del ambiente.
El medio o entorno clínico del paciente condiciona la importancia relativa de la interacción.
Ciprofloxacino mas un derivado lácteo fuente de calcio o cationes disminuye la concentración de antibiótico
No tienen la misma gravedad en unos pacientes que en otros, en un paciente ambulatorio que se sospecha que tiene una ITU, tratado con ciprofloxacino, que la concentracion de antibiotico disminuya en orina no es muy grave. Pero si la misma interaccion se produce en un paciente inmunodeprimido por quimioterapia y con una infeccion esta interaccion es mas peligrosa.
En la edad avanzada coinciden varias situaciones como el proceso de envejecimiento que da lugar a modificaciones farmacocinéticas, distintas patologias simultaneas y politerapia. Tienen mayor índice de incumplimiento y su grado de automedicacion es mayor.
Edad
1 Excreción Renal:
en niños y ancianos la función renal es menos eficaz
>>> efectos más intensos y prolongados en los extremos de la vida
2 Metabolismo farmacológico:
en niños prematuros, enz hepáticas menos desarrolladas >> sindrome de niño gris
en ancianos, la vida media plasmática de un fármaco se incrementa 4x
En hipotermia >>> aumenta la vida media plasmática de un fármaco
3 Variaciones en la sensibilidad:
Misma [ ] de fármaco causa efectos diferentes en individuos jovenes y ancianos
Ejemplos.
BZD producen menos efecto sedantes en ancianos que en jóvenes
Hipotensores disminuyen más la PA en mayores que en jóvenes
Las anfetaminas, causan excitación y falta de sueño en adultos y el efecto contrario en niños hiperactivos
Conocer el mecanismo de una interacción nos permite prevenir, interpretar una interacción, anticipar la existencia de interacciones desconocidas.
FARMACOCINETICAS: modificación en uno o mas de los parámetros del LADME de un proceso cinético, cambian las concentraciones del fármaco en la circulación sistémica, cambio de la magnitud y duración de los efectos esperados-> modificación cuantitativa.
Son mas frecuentes que las farmacodinamicas pero son más difíciles de generalizar en los grupos farmacológicos pero algunos pueden ser anticipadas desde estudios invitro.
2. FARMACODINAMICAS: se producen como consecuencia de la competencia de dos fármacos sobre el mismo nivel de receptores o distintos receptores. Las concentraciones no cambian pero si modificación cualitativa en los efectos y en la respuesta. Menos frecuentes pero mas previsibles y generalizadas.
Se producen fuera del organismo, antes de la administración de los fármacos, en el proceso de preparación de soluciones parenterales.
Son reacciones de incompatibilidad entre fármacos.
Los fenómenos que se pueden producir son múltiples:
• Reacciones de precipitación
• Incompatibilidad iónica
• Inactivación y degradación de los fármacos. Fotolisis amiodarona, furosemida, etc. La luz acelera la degraciónfarmacos fotosensibles deben protegerse adecuadamente
Normas para evitar las interacciones fisicoquímicas:
- Evitar asociaciones múltiples
- Vigilar la aparición de precipitados, neblina, cambio de color
- Minimizar el tiempo entre la mezcla y la administración
- Sólo mezclar productos sobre los que existe certeza de su compatibilidad
Compatibilidad: eleccion del diluyente suero fisiologico, glucosado al 5% o glucosalino
Amoxi-clavulanico incompatible con glucosa al 5% y amiodarona incompatible con suero fisiologico
La disolución debe hacerse siempre en ENVASE DE VIDRIO y sistemas de baja absorción dado que nitroglicerina y amiodarona son adsorbidos por muchos tipos de plástico.
Fármacos utilizados en infusión intravenosa (sueros fisiológicos) >> se originan precipitados microcristales que pueden dar lugar a trombosis o infartos en regiones vitales. Aumento o disminucion de la concentracion del farmaco en su lugar de absorcion
Aquellas debidas a una modificacion en uno o mas de los procesos cineticos que experimenta un farmaco: absorcion, distribucion, metabolismo o excreccion.
Se produce como cc una alteraccion de las concentraciones.
Modificacion cuantitativa de los efectos o respuestas
Se clasifican en funcion del proceso cinetico afectado.
La absorción es el proceso por el que el fármaco llega a la circulación sistémica desde el lugar de administración.
Los fármacos para ejercer sus efectos terapéuticos deben alcanzar la circulación sistémica
Condiciona el resto de los procesos cinéticos por ser el primero que tiene lugar.
Modificación del ph: condiciona la solubilidad y el grado de ionización de los fármacos ácidos o bases débiles.
Si el pH gástrico aumenta ( por antiácidos, IBP, anti H2)
Acido débil (aumenta la fracción ionizada aumenta la solubilidad-> puede aumentar o disminuir su absorción). Ej aines y fenitoina
Base débil( disminuye la velocidad de disolución-> diminuye la absorción). Ej ketoconazol, indinavir
Este tipo de interacciones puede ser ecitada o minimizada separando un tiempo adecuado la administracion de los farmacos implicados
Por la ingestión de alimentos aumenta considerablemente el ph en los dos primeras horas. En ayunas el ph es de 1-2 y con alimento es de 3-5
Afecta a las características de absorción de algunos fármacos cuya absorción este condiciona por su solubilidad. Ej bases débiles.
2. Formación de complejos: fenómeno de complejacion y/o adsorción. La fraccion retenedida no se absorbe y disminuye la biodisponibilidad. Fenómenos que conducen a una perdida de fármaco y por tanto disminución de la indisponibilidad.
Ej tetraciclinas y calcio, ciprofloxacino y derivados lácteos (iones divalentes) disminuyen la biodisponibilidad el antibiótico
Ej adsorción: digoxina y alimentos o preparadas dietéticos ricos en fibra a la que se fijan estos fármacos de forma irreversible
3. Competición por el mecanismo de transporte.
La mayoria de los fármacos se transportan por difusión pasiva, pero alguno por transporte activo
Ej: levodopa y aminoacciods comparten mecanismo de transporte. Las dietas hiperproteicas diminuyen mucho su eficacia terapéutica.
Un fármaco se une a la superficie del otro e impide su absorción ej. Colestiramina + digoxina
4. Modificaciones de motilidad intestinal.
Cuando uno de los 2 fármacos aumenta la motilidad y el contenido gástrico.
Si un fármaco se administra en el estómago y este se vacía rapidamente, la absorción disminuye.
El vaciado gastrico condiciona el periodo de latencia previo a la absorcion y algunas veces puede ser incluso el factor limitante
Distribucion:
Proceso de transferencia reversible de fármacos desde la sangre a distintas estructuras extravasculares (organos, tejidos y fluidos corporales)
La distribución extravascular condiciona la posterior distribución extravascular (solo la fracción libre o no unida tiene capacidad de acceso al resto del organismo).
Las proteinas plasmaticas o tisulares:
-albumina
-Alfa-glicoproteina
Lipoproteinas
Globulinas
En general una interaccion por desplazamiento es una reduccion en lacpacidad de union de una sustacia(fco) a una proteina como cc de la presencia de otra sustancia que la desplaza, otro fco o sustancia endogena
Dos factores que determinan el desplazamiento:
Ka cte de afinidad
Concentracion, valores respectivos del desplazante y del desplazado.
Las interacciones entre fcos ysustancias enodgenas no suelen tener una gran trascendencia porque elorganismo dispone de mecanismo de regulacion
Sobre el proceso de distribución es rara solo un ejemplo citostatico (mefalan) para tumores cerebrales utiliza un sistema de transporte especializado que compite con los aminoácidos, con una dieta hipoproteica aumenta la actividad del farmaco, por menor competencia con los aminoacidos de la dieta.
Cdo 2 fármacos se unen a proteínas en el mismo sitio >> competencia entre ellos >> ↑ concentración del fármaco desplazado
Fármacos que se unen a proteínas de forma importante > 95 %
Kernicterus es una encefalopatia grave que cursa con retraso mental incluso muerte del recien nacido
Metabolismo o biotransformacion al proceso de conversion bioquimica de un fco en otra forma quimica que se denomina metabolito.
Es un proceso que facilita la eliminacion del fco, la mayoria de los fcos tras esta biotransformacion es el mecanismo mayoritario de eliminacion.
Proceso complejo, secuencial de varias etapas.
La importancia se debe:
-Desde le puto de vista farmacocinetico porque es el proceso que condiciona los 2 parametros mas determinantes de la dosificacion: biodisponibilidad y aclaramiento
Desde el punto de vista farmacologico porque condiciona el perfil de eficacia y toxicidad, por distintos procesos (me de destxificacion, procesoso de bioactivacion, de potencacion de efectos o incluso la aparicion de algunos efectos toxicos ej paracetamol)
Incremento del metabolismo. Inducción. El fármaco inducido se metaboliza más rápidamente
Ej. Rifampicina + anticonceptivo ↓ efectos xq el Ab tiene el metabolismo inducido
Inductores: fármacos o contaminantes que aumentan la actividad metabólica de la fracción microsomal (RE).
Muchas enzimas (monooxigenasas o transferasas) su síntesis es inducible
Barbituricos o la rifampicina
En fumadores ↑↑ formación P450 en pulmón y el intestino
Disminución del metabolismo. Inhibición enzimatica. Un fármaco inhibidor bloquea el metabolismo del otro fármaco >> ↑ los niveles en sangre
Ej. Eritromicina + teofilina ↓ metabolismo teofilina >> ajustar dosis >> ↓ dosis
Inhibidor: sustancia que produce una reducción del metabolismo del fármaco.
Dos fármacos que compitan por la misma ruta metabólica >> uno de ellos no se metabolizará >> ↑ [ ] >> toxicidad
Rifampicina tuberculosis
- Posible inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante, debido a un bloqueo del citocromo P-450 por parte de la quinolona. Probablemente, también pueda participar un segundo mecanismo, basado en el efecto antibacteriano de las quinolonas sobre la flora intestinal, la cual es la principal fuente de vitamina K para el organismo.
-Los antibióticos betalactamicos alteran la microflora intestinal productora de vitamina k, interviene en la cascada de coagulación de la sangre. Al disminuir la vitamina k aumenta el riesgo de hemorragia, potenciando el efecto anticoagulante del sintron.
TORSADES DE POINTES
prolongación del intervalo QT; El análisis de estas notificaciones ha identificado casos de arritmia ventricular incluyendo Torsade de Pointes.
Uso simultaneo de medicamentos que producen alargamiento de QT-< hacer adecuada seleecion del tratamiento
Intoxicacion por salicilatos: Diuresis forzada alcalina con bicarbonato sódico. El fundamento de la alcalinización del medio interno y la orina es conseguir una mayor fracción ionizada del fármaco, por lo que éste difundirá menos hacia el espacio intracelular y en el túbulo renal tenderá a no ser reabsorbido. Por otro lado, el hecho de provocar un aumento de la diuresis también provocará un aumento de la filtración glomerular y, por lo tanto, de la eliminación del tóxico.
Inhibicion por algunos farmacos de las prostaglancinas renales ( con accion vasodilatadora). Por ejemplo los AINEs inhiben las prostaglandinas renales lo cual modifica el flujon renal y disminuye la excreccion de litio. Aumentando la toxicidad del litio
Consiste en la salida del fármaco del organismo, forma inalterada o como metabolito
Se produce a través de las vía biológicas
Los fármacos atraviesan las membranas celulares para ser eliminados
por difusión pasiva
transporte activo
Los fármacos polares se eliminan más rápidamente que los liposolubles
Excreción Renal: Filtración glomerular, secreción tubular, reabsorción tubular
Eliminación Renal >> Filtración Glomerular por difusión
el grado de ionización depende del pKa y del Ph del medio en el que se encuentre el fármaco
Si ↑ pH del filtrado >> variar la cantidad de fármaco eliminada
Interacción a nivel de secrección tubular, mecanismos saturables >> inh competitiva ↑ t1/2
Las interacciones farmacodinamicas modifican los procesos comprendidos en la union farmaco diana hasta la aparición del efecto. Se puede ver alterada la afinidad o puede afectar a la sensibilidad del órgano receptor o a los dos cosas a la vez.
Aquellas que se producen como cc de la competencia de dos o mas farmacos a nivel de receptores o bien a la accion de ambos sobre el mismo sistema fisiologico.
Modificacion cualitativa de los efectos o respuesta
Algunas interacciones tienen un mecanismo mixto. Ej antidepresivos triciclico asociado a ISRS
Competitivo reversible: isoprenalina + propranolol.Propanolo ocupa los receptores de laisoprenalina y se disminuye su respuesta.
Competitivo irreversible: adrenalina + fenoxibenzmina.
Antago no competitivo:sucralofato + ranitidina
El sucralfato citoprotecto para ejercer su efecto tiene que polimerizarse necesita ph acido para forema la capa protectora. Si antes hemos administrado ranitidina q disminuye la secreccion acida, entonces el sucralfato no ejerce su acción.
Por un lado, se ha sugerido que los antiinflamatorios inhibirían la síntesis de prostaglandinas a nivel renal. Es bien sabido que las prostaglandinas, especialmente la A y la E, son poderosos vasodilatadores, por ello su déficit podría originar un efecto vasoconstrictor, que tendería a reducir el flujo sanguíneo renal. Y por consiguiente, la eliminación de fluídos y electrolitos se vería reducida, dando lugar a un proceso hipertensivo. La otra teoría indica que el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes estaría mediado, de alguna forma, por las prostaglandinas, por lo que una inhibición de su síntesis reduciría el efecto del betabloqueante.
Los glucocorticoides aumentan la glucogénesis hepática,disminuyen la utilización periférica de la glucosa y alteran los niveles de actividad de los enzimas implicados en el metabolismo de los carbohidratos. La administración prolongada de grandes dosis de glucocorticoides puede causar un síndrome similar a la diabetes. Los efectos son, por ello, contrapuestos a los de los medicamentos antidiabéticos.
-los salicilatos intervienen en el proceso de coagulación inhibiendo la agregación plaquetaria con el alargamiento consiguiente del tiempo de hemorragia. Este fenómeno incide cide también en la acción de los anticoagulantes, en forma de potenciación de efecto. C) A cualquier dosis, los salicilatos atacan la mucosa gastrointestinal. Los riesgos inherentes a una hemorragia digestiva aumentan considerablemente si existe tratamiento anticoagulante.
Parecen intervenir los siguientes: A) Los betabloqueantes interfieren en el mecanismo regulador de la glucemia que está mediado por catecolaminas y especialmente en la glucogenolisis que se produce como respuesta a un episodio hipoglucémico.
Los iecas tienen como efectos adversos la tos y la hiperkalemia o hiperpotasemia. Si se asocian con ahoradores de k (espironolactona) se puede producir una hiperkalemia grave. Potenciación también del efecto antihipertensivo dando lugar a hipotension postural.
Este tipo de interaccion es importante, dado la tendencia generalizada de administrar los medicamentos a las horas de las comidas.
Ventajas:
Favorecen el cumplimiento o la adherencia al tratamiento
Se minimizan los efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal, lo que favorece la tolerancia. Ej. AAS
Inconvenientes:
Favorece que se sigan intervalos posológicos irregulares. Dificil que entre el desayuno y la comida pasen 8 horas
Favorece la aparición de interacciones entre los medicamentos y los nutrientes.
Prueba de la importancia de estas interacciones es el hecho de que al comercializar un nuevo medicamentos hay que hacer siempre un estudio con la administración conjunta con lo alimentos y ver si cambia la biodisponibilidad.
La presencia de alimentos en el TGI es una barrera fisica que dificulta la absorción de los medicamentos. Hemos pasado por varias épocas, generalización de tomar los medicamentos en ayunas o con el estomago vacio con el fin de mejorar la absorción. Pero la idea que prevalece hoy en día es que no se puede generalizar, que hay que valorar cada farmco en concreto incluso aunque pertenezcan al mimo grupo terapeutico.
Conclusiones:
-No siempre la presencia de alimentos en el TGI reduce la biodisponibilidad de los fármacos
-La importancia clínica de las interacciones es mayor a medica que la biodisponibilidad del fármaco sea menor.
-Todos los procesos cinéticos pueden verse afectados por la administración conjunta de medicamentos y alimentos, no solo la absorcion, tb metabolismo y excreción.
Influencia sobre otros procesos:
-Una dieta hipoproteica parece aumentar la actividad de mefalan ( competencia por transporte a nivel de la BHE)
-Una dieta hiperpproteica y ciertos alimentos ricos en indoles (vegetales cruciferos como el brocoli) pueden inducir el metabolismo de ciertos fármacos
Los flavonoides (zumo de pomelos )a ctuan como inhibidores del metabolismos (CYP 3ª)-> antagonistas del calcio, inmunosupresores
las dietas hiperproteicas parecen incrementar el flujo renal y la velocidad de filtracion glomerular
Los alimentos pueden modificar el ph urinario (ej. acido ascorbico)
La desnutrición (proteica) puede afectar al perfil cinético.
Modificación del vaciado gástrico: depende de factores muy diversos (postura (tumbado hacia la derecha mejora el vaciado gastrico), patologia, medicamentos incluso alimentos)
En condiciones normales el tiempo de vaciado gástrico es de 10 a 20 mins, los alimentos retrasan elvaciado gastrico y cuando el alimento es de naturaleza lipidica mucho mas lento.
No solo influye el tipo de alimento también la cantidad, la viscosidad, (los alimentos muy viscosos vacían mas tarde), la consistencia y la temperatura ( los alimentos calienten retrasan el vaciado gastrico)
Factores que afectan al vaciado gástrico:
Volumen ingerido ej aspirina necesita cierto volumen de 200 ml para que el vaciado gástrico sea adecuado
Consistencia: se requiere cierta fluidez
Tipo o composición del alimento: la velocidad de vaciado es inversamente proporcional al contenido calórico del alimento.
La mayor parte de los medicamentos se absorben a nivel intestinal, el retraso en el vaciado gastrico produce una modificación en la velocidad del proceso, tarda mas tiempo en acceder al intestino lugar de absorción por excelencia. Ej: analgesicos o hipnoticos un retraso en la absorcion es importante si e dolor es muy intenso, el paracetamol esta condiciona por el vaciado gastrico.
Además el retraso en el vaciado es la mayor permanencia del fármaco a nivel del estomago y en concreto medicamentos que sean inestales en ph acido, mayor degradación, menor absorción y menor cantidad en la magnitud del proceso. Ej. omeprazol o eritromicina y en general las penicilinas mejor en ayunas.
Y al revés fármacos muy poco solubles puede ser beneficioso retrasar el vaciado porque asi aumenta la disolucion y modifican la cantidad absorbida. Ej: fenitoina
Incrementa la solubilidad y velocidad de disoluciion de famacos lipofilos y poco solubles en agua por la influencia de sales biliares que actuan como tensoactivos (ej.griseofulvina, danazol, ciclsoporina…)
Incremento en el flujo esplácnico.
El efecto es transitorio pero puede ser significatico, puede influir sobre la biodisponibilidad para los farmacos que sufren un efecto de primer paso y para los que trienen un elevado aclaramiento.
Ej: lovastatina mas alimentos efecto beneficioso sobre la biodisponibilidad.
Los flavonoides del zumo de pomelo sobre el CYP 3ª, importanel el numero de farmacos que se metabolizan por esta isoenzima ( uno de cada dos farmacos sufren biotrasformacion por el citocromo p450, lo hace por esta enzima)
Un vaso es suficiente para inhibir irreversiblemente (efectos hasta 72 h despues de la ingesta de la bebida) la enzima con lo cual la magnitud es importan y el cambio de la biodisponibilidad es espectacular.
El zumo de naranja afecta a la glicoproteina p, el pomelo tb pero es muy variable y afecta dependiendo de farmacos.
Enzima citocromo P450 1ª, metaboliza cafeina, teofilina, clozapina.
Las cruciferas, la ingestion de alimentos cocinados a la brasa, inducen esta encima y por tanto el aclaramiento.
200-250ml de agua estimulan el vaciado gastrico y facilita la disolucion, mejroando la eficiencia del proceso de absorcion
Café o te interacciona con aloperidol (butirofenona) disminuyendo su absorción y precipitando el fármaco.
Caseina de la leche mas dicumanrol tambien se modifica la cantidad absorbida
Ciprofloxacino y derivados lacteos tambien disminuye la absorcion
El 33% de las personas utiliza este tipo de preparados alguna vez.
Es una alternativa segura y valida a la medicina tradicional.
No medicamentos: contribuyo a su mayor uso y a la aparición de mas interacciones porque confían en ellos
Contenido no estandarizado: dificil y complicado cuando ocurre una interaccion que componente es el responsable.
Entre las interacciones de tipo farmacocinético la mas significativa es la que se produce con el hipérico o hierba de san juan que disminuye de forma significativa las concentraciones de digoxina e indinavir.
Hiperico se utiliza como antidepresivo para depresiones leves y moderados (pa: hiperforina) y bastante seguro, pocos efectos adversos comparado con antidepresivos tradicionales. Inconveniente interacciones con muchos farmacos (opiaceos, otros antidepresivos, inhibidores de las proteasas, anticoncepticos, inmunosupresores…) fármacos de estrecho margen o patologias graves provocan casos mas graves de interaccion.
El mecanismo es inductivo, la hiperforina induce la p glicoproteina a nivel intestinal, con lo que disminuye la concentración del fármaco absorbido.
??Hiperico + ISRS
Ginseng siberiano, la quinina o regaliza parecen aumentar las concentraciones de digoxina.
