臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会　 第19回: 研究の価値を高め無駄を減らす 2015/3/21 (土) 13:10 - 17:40 ※諸般の事情で突貫作業で作成した資料です。内容に不十分な点が多々ありますので、ご承知おきくださいませ。

1. 市 川 周 平
国⽴⼤学法⼈ 三重⼤学⼤学院 医学系研究科
地域医療学講座 助教
臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会
第19回研究集会: Lancet特集号の理解
2015/3/21 (⼟) 16:00 – 16:45
東京医科⻭科⼤学湯島キャンパス
Increasing value and reducing waste:
addressing inaccessible research
Accessibility

2.  ⼊⼿可能性
 データの⼊⼿可能性に
まつわる6つの課題
 データとドキュメント
のライフサイクル
 ⼊⼿可能性を⾼めるた
めの3つの推奨事項
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 2
今回のお題
Lancet 2014; 383: 257-66

3. 2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 3
しかし、じじょうがかわった！
Jan 14, 2015
Institute of Medicine (IOM) of the National Academies
Sharing Clinical Trial Data
Maximizing Benefits, Minimizing Risk
Committee on Strategies for
Responsible Sharing of Clinical Trial Data
Board on Health Science Policy

4. Prefaceより
(前略)
The issue is no longer whether to share clinical
trial data, but what specific data to share, at
what time, and under what conditions.
(後略)
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 4
IOM’s Report

5. 市 川 周 平
国⽴⼤学法⼈ 三重⼤学⼤学院 医学系研究科
地域医療学講座 助教
臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会
第19回研究集会: Lancet特集号の理解
2015/3/21 (⼟) 16:00 – 16:45
東京医科⻭科⼤学湯島キャンパス
IOM’s Report
Sharing Clinical Trial Data
Maximizing Benefits, Minimizing Risk

6.  Bernard LO: Sharing clinical trial data.
Maximizing benefits, minimizing risk.
JAMA 2015; doi: 10.1001/jama.2015.292.
 Drazen JM: Sharing individual patient data
from clinical trials. NEJM 2015; doi:
10.1056/NEJMp1415160.
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 6
解説論⽂

7.  IOM's Reportの概要と構成
 データ共有の原則
 Stakeholderの役割と責任
 臨床試験のライフサイクルとデータ共有の
タイミング
 データへのアクセスと管理
 移りゆく景⾊の中で
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 7
Agenda

8.  臨床試験 (Clinical Trial)
 特定の介⼊の⽣物医学あるいは健康と関連した
アウトカムへの影響を評価するために、試験参
加者を1つあるいはそれ以上の介⼊に割り付け
る研究
 薬剤、医療機器、⽣物製剤、外科⼿技、⾏動介
⼊、診療ケアの投与や経路の変化
 規制当局への申請を⽬的とした研究と⽬的とし
ない研究は分けて考える (と良い)
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 8
前提と⽤語の統⼀

9.  データ共有 (data sharing)
 科学研究で得たデータを⼆次的な利⽤者が利⽤
可能な状態にする営み
 事前共有 / リクエストによる共有
 Responsible!!
 ⼀次利⽤ / ⼆次利⽤
† その試験がもともと取り扱う予定だったリサーチク
エスチョンに関わる解析
† 最初の試験参加者が組み⼊れられる前に公開・登録
された解析プランに明記されている
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 9
前提と⽤語の統⼀

10.  データ共有 (data sharing)
 科学研究で得たデータを⼆次的な利⽤者が利⽤
可能な状態にする営み
 事前共有 / リクエストによる共有
 Responsible!!
 ⼀次利⽤ / ⼆次利⽤
1. ⼀次利⽤で取り扱った疑問の再現可能性/妥当性を
検証
2. メタアナリシス
3. 明⽰的にデザインされていない疑問に関する新たな
解析
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 10
前提と⽤語の統⼀

11.  対象となる試験
 本レポートが公開されたのちに計画された/計
画が公表された試験
 本レポートが公開された時点で実施中の試験は、
Legacy Trialとして別個に取り扱う
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 11
前提と⽤語の統⼀

12. 2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 12
IOM’s Reportの構成
# テーマ Output
1 Introduction
2 データ共有の原則 4つの原則
3 Stakeholder Recommendation 1
4
臨床試験の
ライフサイクル
Recommendation 2
5
データへの
アクセスと管理
Recommendation 3
6 移りゆく景⾊の中で Recommendation 4

13.  Preface (10)
 Abstract (2) / Summary (12)
 #1 - #6 (128)
1. Introduction (12)
2. データ共有の原則 (14)
3. Stakeholderの役割と責任 (34)
4. 臨床試験のライフサイクル (36)
5. データへのアクセスと管理 (18)
6. 移りゆく景⾊の中で (12)
 Appendix A – E (92)
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 13
IOM’s Reportの構成

14.  IOM's Reportの概要と構成
 データ共有の原則
 Stakeholderの役割と責任
 臨床試験のライフサイクルとデータ共有の
タイミング
 データへのアクセスと管理
 移りゆく景⾊の中で
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 14
Agenda

15.  データ共有は他の研究者に臨床試験のデー
タを⼆次的に使⽤可能にする
 データ共有によって可能になること
 追加の解析
 未公開データの解析
 報告された結果の再発⾒・検証
 新たな仮説を⽣成するための探索的解析
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 15
データ共有の意義

16.  データ共有は……
 事前に設定されたアウトカムとは異なる追加の
発⾒を潜在的に促進することで、ヒトの健康に
関する患者/試験参加者の貢献を増加させる。
 データ共有は、治療の便益とリスクについての
より包括的なイメージを提供する。
 データ共有は、有害事象の発⽣や、効果的でな
い治療による無駄な⽀出を抑制する。
 疾病のメカニズムに関する新たな仮説や、より
効果的な治療、治療の新たな使⽤法などにつな
がる探索的研究の機会を広げる
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 16
データ共有の意義

17.  データの共有は、治療の安全性や有効性の
エビデンスを作ることで公衆衛⽣の改善に
寄与する
 公表済みの結果に対し、誤りや不完全さを申し
⽴てる (ことができる)
 これらの主張は、議論や追加の解析、更なる試
験の⽕付け役となる
 これらは、規制当局に製品の市販を制限させた
り、試験実施組織に試験を中⽌させる
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 17
データ共有の意義

18.  Jikei Heart Study
 Lancet 2007; 369: 1431-39
 慈恵医⼤の調査委員会が⽣
データ (カルテ) と
Analyzable Dataを⽐較
 RETRACTED: Lancet 2013;
382: 843.
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 18
異議申し⽴ての結果例

19.  試験参加者をプライバシー侵害や守秘義務
違反のリスクに晒す
 誤った⼆次解析や、それに伴う誤った結論
が⾏われる
ex: 有害事象の発⽣率を検証する際に多重性を考
慮しない
 データを収集した⼈や試験の主宰者のイン
センティブを削ぐ
ex: 同業他社が特許の排他期間にない国で、規制
当局への申請に使う
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 19
データ共有のリスク

20. Stakeholderの正当な関⼼事、
特にデータ共有の潜在的な害やコストは、
認知され、公正に扱われるべきである。
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 20
データ共有の⼤原則

21.  臨床試験によるベネフィットを最⼤化し、
データ共有のリスクを最⼩化する
 データが共有される個々の試験参加者をリ
スペクトする
 臨床試験とデータ共有の社会的な信頼を増
加させる
 臨床試験のデータ共有を公平な⽅法で⾏う
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 21
データ共有の4つの原則

22.  IOM's Reportの概要と構成
 データ共有の原則
 Stakeholderの役割と責任
 臨床試験のライフサイクルとデータ共有の
タイミング
 データへのアクセスと管理
 移りゆく景⾊の中で
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 22
Agenda

23.  試験参加者
 倫理委員会, IRB
 データ管理委員会 (DMC, DSMB)
 患者⽀援団体 (disease advocacy organizations)
 ⾮営利の助成団体/試験主宰者
 ⺠間の試験主宰者
 規制当局 (e.g. EMA, FDA)
 研究者 (臨床試験 / ⼆次利⽤者)
 研究機関と⼤学
 雑誌
 職能団体 (membership and professional societies)
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 23
データ共有のStakeholders

24.  Stakeholder間で、データ共有での利益、リ
スク、およびチャレンジが異なる
 試験参加者: プライバシー侵害
 試験実施機関: unfunded mandate
 主宰者: 機密情報, 営利的な情報
 全てのStakeholderが、⾃⾝も含めたすべて
のStakeholderにとってのデータ共有の利益
を最⼤化し、リスクを最⼩化することを促
進するために、役割と責任を持つ
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 24
データ共有のStakeholders

25.  臨床試験のStakeholderは、データ共有が達
成されるべき基準であるという⽂化を醸成
し、臨床試験でのデータ共有に関わるすべ
ての関係者の利益を最⼤化し、リスクを最
⼩化し、チャレンジを克服することを⽬的
とした、責任ある戦略を取るよう、最⼤限
努⼒するべきである
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 25
Recommendation 1

26.  IOM's Reportの概要と構成
 データ共有の原則
 Stakeholderの役割と責任
 臨床試験のライフサイクルとデータ共有の
タイミング
 データへのアクセスと管理
 移りゆく景⾊の中で
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 26
Agenda

27.  試験の設計と登録
 試験参加者の組み⼊れ
 試験の終了あるいは打ち切り
 出版・公表
 規制当局への申請
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 27
臨床試験のライフサイクル

28.  Individual Participant Data
 ⽣データ (Raw Data)
 データセット (Analyzable Data Set)
 Metadata and Additional Documentation
 データ共有計画書 (Data Sharing Plan)
 試験計画書 (Trial Protocol)
 統計解析計画書 (Statistical Analysis Plan)
 解析コード (Analytic Code)
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 28
臨床試験で取り扱うデータ

29.  Summary Data
 出版物
 Results Summary for Registries
 ⾮専⾨家向けの要約 (Lay Summaries)
 試験総括報告書 (Clinical Study Report: CSR)
† CSRの全⽂ (w./w.o. 附録)
† CSRの概要
† 要約CSR: 治療の有効性の評価に直接寄与しない臨
床試験の情報を削除
† 編集CSR: Full CSRから機密情報や被験者情報を削除
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 29
臨床試験で取り扱うデータ

30. Individual
Participant Data
Individual
Participant Data
Metadata
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 30
パッケージ化！
Trial Design
& Registration
Trial Design
& Registration
Study Completion
or Termination
Study Completion
or Termination
Participant
Enrollment
Participant
Enrollment
PublicationPublication
NoNo
Regulatory
Application?
Regulatory
Application?
YesYes
At Trial Registration
Data Sharing Plan
Registration Elements
At Trial Registration
Data Sharing Plan
Registration Elements
12 months after study
completion
Summary-level results
Lay Summaries
12 months after study
completion
Summary-level results
Lay Summaries
6 months after
publication
Post-Publication data
Package
6 months after
publication
Post-Publication data
Package
18 months after study
completion
Full Data Packages
18 months after study
completion
Full Data Packages
18 monts after product
abandonment OR 30 days
after regulatory approval
Post-Regulatory data
package
18 monts after product
abandonment OR 30 days
after regulatory approval
Post-Regulatory data
package
IOM’s report (2015) より作成

31.  試験主宰者と研究者は、様々なタイプの
データを、以下に定める時期から遅れない
ように共有すべきである。既定の期間より
早めても良い。
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 31
Recommendation 2

32.  データ共有計画書
 Registration Elements
 WHOが臨床試験登録の際に登録すべき項⽬と
して定めた20項⽬
※最初の試験参加者が組み⼊れられる前に共
有せよ
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 32
臨床試験登録時
Sim et al. Lancet 2006; 367: 1631-1633

33. 2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 33
Registration Elements
Sim et al. Lancet 2006; 367: 1631-1633

34.  Summary-level Results
 試験登録レジストリに記載する結果概要
 Lay Summaries Results
 ⼀般⼈と試験参加者向けに平易な⾔葉で書かれ
た概要報告書
† 倫理委員会に提出する概要計画書
† プレスリリース
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 34
試験終了12か⽉後

35.  Post-Publication DataPackage
 Analyzable data set
 試験計画書
 統計解析計画書
 解析コード
† 解析に使ったソフトのソースコード
※Full data packageのうち、
論⽂で公開した発⾒や図表を⽀持する箇所
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 35
論⽂公刊6か⽉後

36.  Full Data Package
 全てのAnalyzable data
 全ての試験計画書
† 初版, 最終版, すべての改定版
 全ての統計解析計画書
† すべての改定と、追加の作業のための⽂書を含む
 解析コード
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 36
試験終了18か⽉後 (申請しない場合)

37. * or 申請が承認された30⽇後
 Post-Reguratory Data Package
 Full Data Package
 試験総括報告書
† 営利的・個⼈的な機密情報に配慮し編集したもの
(redacted CSR)
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 37
試験終了18か⽉後 (申請する場合)*

38.  ⽣データ
 ある⼀定の状況では有⽤
 多くの状況で研究者や主宰者にとって過度に重
荷になる
 試験参加者のプライバシーを侵害するリスク
 試験総括報告書 (全⽂)
 規制当局の判断の理解に有⽤であり、データ
セットの利⽤を促進する
 機密情報を含む、あるいは営利⽬的で不公正な
使い⽅をされる
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 38
Packageに含まれなかったもの

39. ※Legacy Trial: 2015/1/14以前に計画された試験
 データ共有を念頭に置いて設計された試験
と⽐べ、研究者・主宰者の負担が⼤きい
 スタッフの異動
 Informed Consentの取り⽅
 科学的あるいは臨床的に重要でなかったり
する
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 39
Legacy Trials共有の4つの問題

40.  主宰者と主たる研究者は、本レポート以前
に開始された研究のデータを共有するかど
うかはcase-by-caseで決めよ。
 その発⾒が治療に影響するような著名な臨
床試験のデータは、共有することが強く推
奨される。
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 40
Legacy Trialsの取り扱い

41.  IOM's Reportの概要と構成
 データ共有の原則
 Stakeholderの役割と責任
 臨床試験のライフサイクルとデータ共有の
タイミング
 データへのアクセスと管理
 移りゆく景⾊の中で
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 41
Agenda

42.  試験参加者のプライバシー
 正しくない⼆次利⽤やデータの誤⽤
 データへのアクセスの困難さ
 研究者や主宰者への不当な害
 データ共有についての社会的な無理解
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 42
データ共有のリスク

43.  原則
 臨床試験の結果は、オープンアクセスでの共有
がベスト
 全てのStakeholderが問題視せず、利益がリスク
を上回るなら、管理は少ないほど良い
 現在の主流は特定不可能化 (de-
identification)
 法体系によって特定不可能化の基準が異なる
 再連結する際のリスクは、データが共有される
⽂脈と、共有データへの付加情報に依存
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 43
データへのアクセスの現状

44.  臨床試験データの保持者は、デリケートな
臨床試験データの共有の利益を促進し、リ
スクを減弱するべきである
 データ使⽤についての協定書 (Data Use
Agreements)
 独⽴した調査委員会を指名し、⼀般⼈を含める
こと
 臨床試験データへのアクセスの透明化
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 44
Recommendation 3

45.  データ使⽤の協定書を使⽤せよ
※協定書には以下を⽬的とする条項を含めよ
 試験参加者の保護
 科学的に妥当な⼆次解析を⽬的とすることを明
⽰
 データを集めた研究者にクレジットを与える
 主宰者の知的財産に関する利害の保護
 （究極の⽬標として）治療の改善
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 45
Recommendation 3

46.  特定不可能化とデータのセキュリティ対策
に加えて、プライバシー保護のために適切
な⼿段を採⽤せよ
 試験の主宰者と研究者以外から、データへ
のアクセス要求を審査する独⽴した委員会
を採⽤せよ
 上記委員会に⼀般⼈を加えよ
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 46
Recommendation 3

47.  データへのアクセスに関する諸々を公開す
ることで、透明性を担保せよ
 組織の構造
 ⽅針・指針・⽅法
 ⼿続き
† アクセス許可の基準
† 使⽤の際の条件
 独⽴した審査委員会のメンバー
 実際のアクセス請求に対する決定の要約
† アクセス請求の数、承認された数
† 不承認とした理由
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 47
Recommendation 3

48. 実際に⾏ったデータ共有に学び、臨
床試験のスポンサーや社会、データ
共有をしている他の組織と共に学ん
だ教訓や情報を共有せよ。
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 48
Recommendation 3

49.  IOM's Reportの概要と構成
 データ共有の原則
 Stakeholderの役割と責任
 臨床試験のライフサイクルとデータ共有の
タイミング
 データへのアクセスと管理
 移りゆく景⾊の中で
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 49
Agenda

50.  データ共有を動機付ける⽂化
 データ共有のためのプラットフォーム
 複数のシステム間で相互運⽤可能だと良い
 データ共有のための助成
 データ共有の費⽤が各々のStakeholderに公平に
割り当てられること
 保護
 データ共有のリスクや、データ共有の阻害要因
を低減する
 ベストプラクティスの同定
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 50
データ共有の促進に必要なこと

51.  インフラの整備
 新技術の開発
 discoverable, searchable, and interoperableなシ
ステム
 “Bringing the data to the question” システム
 ⼈的リソース
 データ共有の運⽤⾯・知識⾯でのスキルと知識
を持った⼈材
 持続可能性
 データ共有に係るコストの公平な分配
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 51
データ共有のための挑戦

52.  データ共有は、社会と複数のStakeholderに
利益を与える
 データ共有の恩恵を受ける者は、データ共
有のコストを負担するべきである
 データ共有のコストの分配は、正確な情報
を基に決められるべきである
 データの収集と管理がデータ共有を前提に
設計されれば、データ共有のコストは低下
するだろう
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 52
データ共有のフレームワーク

53.  この研究 (=IOM’s report about sharing of
clinical trial data) の主宰者は、信頼された
偏りのない組織と共に、全世界にわたる複
数のstakeholderを、幅広い異議、進⾏中の
プロセス、データ共有に関わる主要なイン
フラや技術的、持続可能な、および
workforceの挑戦を集めるために、先頭に⽴
つべきである。
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 53
Recommendation 4

54.  データ共有は研究者が⾏うべきノルマです
 将来的なデータ共有を視野に⼊れて試験を
デザインしよう
 共有されるデータに関わるStakeholderの利
害に配慮しよう
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 54
Take Home Message

55. ご清聴
ありがとうございました
2015/03/21 REQUIRE 19: Lancet特集号の理解 / 研究の価値を⾼め無駄を減らす 55

56. JustGiving 統計学で検索︕ http://justgiving.jp/p/886 REQUIRE研究会は、臨床疫学系の研究者が、統計学の継続学習をする場です。こうした取り組みは、公的研究費や⺠間財団からの⽀援を受けることは難しい状況です。しかし、運営費を確保するた
めに参加費や年会費を⾼く設定することは、⼤学院⽣の参加を妨げ、かつ「参加者が講師」というスタンスを貫くために採⽤したくないと考えています。継続的に健全な研究会を運⽤可能な仕組みにするため、どうか、ご⽀援を頂けると幸いです。