3. = procesul de menţinere a fluidităţii sângelui
- 2 procese antagonice
HemostazaHemostaza = procesul care asigură oprirea
hemoragiilor ca urmare a distrucţiei/injuriei
peretelui capilar prin formarea unei reţele de
fibrină.
Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)
Hemostaza secundară (coagularea)
FibrinolizaFibrinoliza = procesul de degradare enzimatică
a retelei de fibrină .
Echilibrul fluido-coagulantEchilibrul fluido-coagulant
7. = succesiune de reacţii care induc oprirea provizorie a
sângerării, permiţând realizarea condiţiilor
necesare formării cheagului definitiv.
I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR
II. TIMPUL PLACHETARII. TIMPUL PLACHETAR
HEMOSTAZA PRIMARĂHEMOSTAZA PRIMARĂ
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)
8. HEMOSTAZA PRIMARĂHEMOSTAZA PRIMARĂ
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)
I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR
- determinat de leziunea peretelui capilar.
Normal: perete vascular integru
Patologic: leziunea peretelui vascular
Vasoconstricţie localizată la nivel arteriole
sfinctere precapilare
9. I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR
ConsecinţeConsecinţe:
1. reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu
diminuarea consecutivă a pierderilor sanguine
2. favorizarea aderării trombocitelor la nivelul
structurilor subendoteliale expuse în urma denudării
3. permite acumularea precursorilor de coagulare
activaţi la locul de formare a agregatului trombocitar
=> favorizarea hemostazei secundare.
Vasoconstricţia poate asigură hemostaza în vasele mici.
10. Mecanisme
mecanism miogen: leziunea determină direct
contracţia fibrelor musculare interesate
mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul
nociv pe tegumente.
mecanism umoral cu participarea
- amine vasoactive (serotonina din plachete şi
catecolaminele din atmosfera periplachetară)
- derivaţi ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de
trombocite)
mecanism cu participarea unor factori vasoactivi
derivaţi din endoteliu eliberaţi în urma leziunii CE;
ex. endotelina
I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR
11. vasoconstricţie
reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii
favorizarea aderării trombocitelor
acumularea precursorilor coagulării
5. FACTORI
ELIBERAŢI DE
ENDOTELIUL
LEZAT
endotelină TROMBOCITE
1. MECANISM
MIOGEN
4. MECANISM
UMORAL
5-HT
A
TxA2
neuron
senzitiv
ORTODROMIC ANTIDROMIC
fibre
nervoase
simpatice
3. REFLEX
DE AXON
2. MECANISM
REFLEX
SIMPATIC
I. TIMPUL VASCULARI. TIMPUL VASCULAR
3. REFLEX
DE AXON
2. MECANISM
REFLEX
SIMPATIC
1. MECANISM
MIOGEN
4. MECANISM
UMORAL
5. FACTORI
ELIBERATI DE
ENDOTELIUL
LEZAT
12. Normal: trombocitele nu aderă la endoteliul intact
deoarece: - CE formează o suprafaţă neudabilă;
- trombocitele nu sunt activate.
Intervenţia trombocitelor presupune:
1. distrugerea CE ⇒ expunerea structurilor
subendoteliale (fibre colagen, elastină)
2. activarea trombocitelor = modificări funcţionale,
biochimice şi structurale → "inductori":
-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina
-puternici: trombina, tripsina
-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.
IIII.. TIMPUL PLACHETARTIMPUL PLACHETAR
13. 1.1. Aderarea plachetelorAderarea plachetelor
= fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale
⇒ strat monocelular.
Mecanism:
- fenomen electrostatic: plachetele încărcate Θ sunt
atrase de sarcinile ⊕ ale moleculelor de colagen;
- fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana
trombocitară care se leagă de factorul von
Willebrand fixat pe endoteliu.
Consecinţe:
mărirea volumului plachetar (swelling )
modificări conformaţionale: pierderea formei de
disc + pseudopode
modificări enzimatice => formare de PG şi TxA2,
care excită aparatul contractil al plachetei =>
REACTIA ELIBERARE I = expulzarea conţinutului
corpilor denşi: ADP, Ca2+
, serotonină, PG, TxA2
IIII.. TIMPUL PLACHETARTIMPUL PLACHETAR - etape- etape
18. Celulele lezate eliberează
tromboplastină
⇓
coagulare prin mecanism
extrinsec
⇓
mici cantităţi de trombină
⇓
↑ permeabilitatea membranei
trombocitare
⇓
pătrunderea Ca2+ plasmatic +
activarea ATP-azei
trombocitare
⇓
REACTIA DE ELIBERARE II
= expulzarea conţinutului
granulelor, lizozomilor
eliberarea trombosteninei.
⇓
Metamorfoza vascoasaMetamorfoza vascoasa
19. 3. Metamorfoza vâscoasă
= fenomen de transformare trombocitară, cu
distrugerea ireversibilă a membranelor celulare
(produsă de enzimele lizozomale) şi eliberarea tuturor
constituenţilor trombocitari
⇓
masă de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen =
trombus (dop)alb trombocitar temporartrombus (dop)alb trombocitar temporar
Un număr mic de trombocite agregate rămân nedistruse
şi vor interveni în retracţia cheagului.
IIII.. TIMPUL PLACHETARTIMPUL PLACHETAR - etape- etape
20.
21. - realizează hemostaza permanentă
= modificare a stării fizice a sângelui care trece din
stare lichidă în stare de gel
- implică o succesiune de reacţii enzimatice în cascadă,
cu participarea factorilor plasmatici ai coagulării
sângelui.
În procesul coagulării sunt implicaţi factori cu origine :
plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării)plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării)
tisulară (tromboplastina tisulară)tisulară (tromboplastina tisulară)
plachetară (factorii plachetari)plachetară (factorii plachetari)
II. HEMOSTAZA SECUNDARĂII. HEMOSTAZA SECUNDARĂ
(COAGULAREA)(COAGULAREA)
22. NUMĂR DENUMIRE
I Fibrinogen
II Protrombină
III Tromboplastină tisulară
IV Ca2+
V Proaccelerină
VI anulat
VII Proconvertină
VIII Factor antihemofilic A
IX Factor antihemofilic B
X Factor Stuart-Prower
XI Factor antihemofilic C
XII Factor Hageman
XII Factor stabilizator al fibrinei
FACTORII PLASMATICI AI COAGULÃRIIFACTORII PLASMATICI AI COAGULÃRII
XIII
23. Factori ai fazei de contact (XI, XII)Factori ai fazei de contact (XI, XII)
= factori activaţi prin contactul cu structurile subendoteliale
expuse în urma leziunii peretelui
Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)
= factorii activaţi de mici cantităţi de trombină.
!!Acţiunea prelungită a trombinei ⇒ inactivarea lor
Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X)Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X)
= factori sintetizaţi la nivel hepatic în prezenţa vit. K.
• Caracteristica principală: pot lega Ca2+
, capacitate dată de
prezenţa acidului γ-carboxi-glutamic.
• În lipsa vitaminei K (malabsorbţie intestinală, tratament
cu antivitamine K) sunt sintetizaţi în formă inactivă
( resturile de acid glutamic necarboxilate în poziţia γ).
Factorul III = tromboplastina tisularăFactorul III = tromboplastina tisulară
Factorul IV = Ca2+Factorul IV = Ca2+
FACTORIIFACTORII PLASMATICI AIPLASMATICI AI COAGULACOAGULARIIRII
- GRUPE- GRUPE::
24. Calea intrinseca
(cateva minute)
•Declansata de contactul plasmei cu supafeţe neregulate,
încărcate negativ (colagen)
•Factorul XIIa poate activa factorul XI
•Factorul XIa activeaya factorul IX
•Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa
(cofactor enzimatic)(de catre trombina), determina
activarea factorului X ⇒ factor Xa.
a = activ
25. Cale extrinseca
(cateva secunde)
• Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice =
factorul tisular (FT, factorul III).
• FT → celule endoteliale, ţesut cerebral, celule musculare
netede, plaman
• In prezenta FT, factorul VII se activeaza ⇒ VIIa
• Factorul VII + FT + Ca2+ ⇒ activarea factorului X
27. Trombino-formarea
Factorul Xa participa la formarea unui complex =
protrombinaza = factor Xa,
factor Va (activat de catre trombina),
PL plachetare
Ca2+
Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina)
⇒ trombina.
Trombina (factorul IIa) = enzima care determina
transformarea fibrinogenului (factorul I) in fibrina
Calea comuna
28. Fibrino-formarea
Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2
peptide = fibrinopeptide A si B. Monomerii ramasi
polimerizeaza.
⇓
Cheag de fibrina instabila (solubila)
⇓ XIIIa ← XIII
Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =
retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate
Calea comuna
29. SinerezaSinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de
imbibiţie este expulzat din ochiurile reţelei de fibrină
⇒ ↓ volumului cheagului cu 15-20%.
⇒ cheag laxcheag lax (în ochiurile retelei există ser şi elemente figurate).
Mecanism
creşterea densităţii filamentelor de fibrină (nu prin scurtarea lor).
Retracţia cheaguluiRetracţia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor
de fibrină sub acţiunea trombosteninei din trombocite.
Mecanism
- prin contracţia trombosteninei conţinute de trombocitele intacte
localizate în ochiurile retelei ⇒ reducerea lungimii filamentelor de
fibrină fixate de acestea ⇒ cu expulzarea componentelor sanguine
din interiorul cheagului.
- = proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - există
energie doar pentru o singură retracţie, finală şi ireversibilă.
⇓
cheag de fibrină ferm, definitiv.cheag de fibrină ferm, definitiv.
Sinereza şi retracţia cheaguluiSinereza şi retracţia cheagului
31. Comună
Extrinsecă
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
VIII VIIIa
+
+
+
PL
Ca++
Contact activator
(cu structurile subendoteliale)
IIa (Trombină)
CALEA INTRINSECĂ
II
32. XII XIIa
XI XIa
IX IXa
VIII VIIIa
+
+
+
PL
Ca++
Extrinsecă
VII VIIa
+
+
Ca++
III
Tromboplastina
tisulara
(III)
Comună
Intrinsecă
Contact
Activator
CALEA EXTRINSECĂ
34. Cale
extrinsecă
Cale
comună
Cale intrinsecă
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
VIII VIIIa
+
+
+
PL
Ca++
Contact
activator
Prekalikreină
Sistem kinine
Kalikreină
SISTEMUL KININELORSISTEMUL KININELOR
KininogenKininogenKininăKinină
IXa
VIIIa
35. 1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza
reactia de transformare a protrombinei in
trombina:
activarea limitata si localizata a factorilor XII si
VII care initiaza coagularea pe cale intrinseca si
respectiv extrinseca;
activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul
de trombina duce la degradarea acestora);
fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia
factorilor activati la locul leziunii;
sistemul de clearance hepatic care limiteaza
coagularea prin indepartarea precursorilor activati.
CONTROLUL COAGULARIICONTROLUL COAGULARII
36. CONTROLUL COAGULARIICONTROLUL COAGULARII
2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagularii
FACTORI FACTORII COAGULĂRII INHIBAŢI
Antitrombinele Trombina
Cofactorul II al
heparinei
Trombina
Proteina C Va, VIIIa
Proteina S Va, VIIIa (indirect prin amplificarea
acţiunii proteinei C)
C1
-inhibitorul XIa, XIIa
α2
-antiplasmina Trombina, XIa
Trombomodulina Trombina (direct),
Va, VIIIa (indirect, prin activarea
proteinei C)
38. = procesul de proteoliză dirijată a cheagului de fibrină
Sistemul fibrinolitic - componente:Sistemul fibrinolitic - componente:
plasminogenul - precursorul inactiv, existent în plasmă
plasmina - enzimă proteolitică a reţelei de fibrină;
→ se formează în urma modificărilor structurale ale moleculei
de plasminogen
activatorii fiziologici ai plasminogenului
→ iniţiază transformarea plasminogenului în plasmină
inhibitorii naturali ai fibrinolizei
→ modulează funcţia sistemului fibrinolitic: substanţe exogene
şi endogene
FIBRINOLIZAFIBRINOLIZA
40. 1. Plasminogenul1. Plasminogenul
= globulină sintetizată de ficat şi prezentă în
plasmă
- are afinitate ↑ pentru reţeaua de fibrină
2. Plasmina2. Plasmina
= proteină bicatenară cu lanţuri peptidice inegale
legate prin punţi disulfidice.
= endopeptidază cu rol în degradarea fibrinei şi
a unor factori procoagulanţi (V, VIII).
Rol: limitează extinderea trombusului de fibrină şi
previne coagularea intravasculară.
Sistemul fibrinolitic - componenteSistemul fibrinolitic - componente
41. 3. Activatorii plasminogenului3. Activatorii plasminogenului:
Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)
= GP prezentă în ficat, uter, prostată, tiroidă, SR, plămân, +
la nivelul peretelui vascular (endoteliu).
- activează plasminogenul legat
Activatorii plasmatici ai plasminogenului
= factorul XIa şi de kalicreină.
Urokinaza (descoperită iniţial în urină) (u-PA)
- există în celulele endoteliale, macrofage, epit. căi urinare,
muc. gastrică, celule tumorale.
= serinprotează care activează plasminogenul circulant
Streptokinaza stimulează capacitatea fibrinolitică a
plasmei; determină desfacerea legăturii peptidice,
inducând formarea plasminei.
Sistemul fibrinolitic - componenteSistemul fibrinolitic - componente
42. 4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:
Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI):
- PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA
- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA
- PAI-3 îşi potenţează activitatea în prezenţa heparinei.
α2-antiplasmina
= glicoproteină - rol major
- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei
- rol în adsorbţia plasminogenului pe reţeaua de fibrină
α2-macroglobulina, sintetizată în ficat, acţionează lent,
după intervenţia α2-antiplasminei
Sistemul fibrinolitic - componenteSistemul fibrinolitic - componente
43. 1. Activarea plasminogenului1. Activarea plasminogenului
Mecanism:
t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixează
pe cheagul de fibrină prin intermediul situsurilor
de legare pentru lizină.
în paralel are loc fixarea plasminogenului pe
suprafaţa reţelei de fibrină, chiar în timpul
formării acesteia.
pe suprafaţa reţelei de fibrină atât activatorul cât
şi plasminogenul suferă modificări care
facilitează interacţiunea lor şi formarea
plasminei active care rămâne fixată pe cheag
exercitându-şi astfel efectul local.
ETAPELE FIBRINOLIZEIETAPELE FIBRINOLIZEI
44. 2. Degradarea fibrinei2. Degradarea fibrinei
- are loc progresiv :
I. îndepărtarea peptidelor mici de la capătul carboxi-
terminal a lanţurilor α => fragmente mari
coagulabile, sub influenţa trombinei.
II. îndepărtarea altor fragmente peptidice din lanţurile
β => fragmentul X, coagulabil.
III. din fragmentul X ⇒ fragmentele Y şi D.
IV. din fragmentul Y ⇒ fragment D şi un fragment E.
ETAPELE FIBRINOLIZEIETAPELE FIBRINOLIZEI
FIBRINA lant α
lant β
Plasmina
Fragmente mari coagulabile
Fragment X → Fragment Y → Fragmente D + E
Fragment D
45. ETAPELE FIBRINOLIZEIETAPELE FIBRINOLIZEI
3. Inactivarea plasminei3. Inactivarea plasminei
- Pe măsura degradării fibrinei, plasmina se
desprinde de pe fragmentele proteice şi este
inactivată de:
− α2-antiplasmina - inactivare rapida
− α2-macroglobulina - inactivare lentă, dupa
interventia antiplasminei
47. - La nivelul microcirculaţiei: fibrinoliză ↑ pentru
menţinerea permanentă în stare liberă a căilor
patului vascular.
- În timpul efortului fizic: fibrinoliză ↑
- La nou-născut, în sarcină şi în menopauză: fibrinoliză ↓
Fibrinoliza exagerată => tulburări hemoragice
diseminate severe
VARIATII FIZIOLOGICE
48. PERTURBĂRI ALE SISTEMULUIPERTURBĂRI ALE SISTEMULUI
FIBRINOLITICFIBRINOLITIC
Fibrinoliza exagerată => hemoragii
- în insuficienţă hepatică,
- postoperator,
- în accidente transfuzionale
Coagularea intravasculară diseminată (CID)
Cauza: alterări endoteliu + stază capilară + factori
trombogeni.
- Etapa I: ⇒ agregate trombotice mici, diseminate,
datorită activării difuze a trombinei.
- Etapa II: consumul anormal de factori procoagulanţi
⇒ stare de hipocoagulabilitate + fibrinoliză
49.
50. Medicatie
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Aspirina
Mod de actiune: inhiba COX ⇒ productie ↓ TxA2 ⇒ ↓
agregarii plachetare ⇒ nu se formeaza trobusul alb
plachetar
Dipiridamol
Mod de actiune: inhibarea fosfodiesterazei ⇒↑AMPc
⇒fosfolipazei C plachetare ⇒ inhibarea formarii
trombusului alb plachetar
Clopidogrel
Mod de actiune: reducerea agregarii plachetare prin
modificari ale membranei celulare (↓nr. GP) via ADP
Indicatii: prevenirea trombozei
51.
52. Medicatie
ANTICOAGULANTE - Heparina
Mod de actiune
Modifica conformatia antitrombinei ⇒
amplificarea actiunii antitrombinei
Inactiveaza alte enzime cu rol in procesul de
coagulare:
trombina (factorul II)
factorul Xa
Neutralizeaza IXa, XIa si XIIa (actiune mai
redusa).
53. ANTICOAGULANTE – Antivitamine K
Mod de actiune:
Inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K ⇒↓
sintezei factorilor dependenti de vitamina KII,
VII, IX, X
Exemple:
Acénocoumarol= Sintrom®
Fluindione = Previscan®
Warfarine = Coumadine®
Indicatii:
prevenirea hemoragiilor
prevenirea si tratamentul trombozelor
Medicatie
