1. Storia (evolutiva e sociale) di HIV
Massimo Galli
DIBIC L.Sacco, Università di Milano

2. Origine e conseguenze di una pandemia
• Dalla sua prima identificazione tre decadi or sono,
la forma pandemica di HIV-1, detta main (M)
group, ha infettato non meno di 60 milioni di
persone, causando 25 milioni di morti.
• Analisi filogenetiche e statistiche datano l’ultimo
antecessore comune del gruppo M tra il 1910 e il
1930, con stretti limiti di confidenza (Korber et
al. 2000; Worobey et al. 2008).
• Studi epidemiologici e molecolari indicano nell’area
attorno a Kinshasa (allora Leopoldville) la sede
della diversificazione di HIV-1.

3. Kinshasa 2004: distribuzione percentuale dei
sottotipi e dei ricombinanti di HIV-1
Kalish et al, EID 2004
Recombinants
32%
A 27%
C 3%
D 18%
F1 2%G 8%
K 3%B/D 2%
CRF01 5%

4. Distribuzione geografica delle forme
genetiche di HIV-1 al 1980-1990
B
A, B, C, D,
F, G, H,
J, K,
O, N
B
B
B
B
C

5. Distribuzione geografica delle forme genetiche di HIV-1
B
CRF01, C,
CRF02, D,
Group 0
B
F1, C
CRF12,
CRF17,
CRF28,
CRF29,
CRF39,
CRF40
CRF42
F1, CRF02,
A, C, G, D,
CRF14, CRF01
B
A
CRF03, C, F1
A, D, C
A, G, CRF06
CRF02,
CRF06,
CRF36, CRF37
C,B
B
CRF07,
CRF08, CRF01
CRF01,
B
B
C, B,
A
MOST CRF
A, C, D, G, H, J,
K, O, N, F, URF
CRF18,CRF19,CRF23
CRF24

6. J. Med. Virol. 86:729–736, 2014.

7. Una storia tra scimmie
• Diversi di questi sono passati da una specie all’altra
generando nuovi patogeni
• Le scimmie
del vecchio
mondo sono
infettate da
più di 40
lentivirus
(simian
immunodefic
iency virus
-SIVs).
Sharp and Hahn
Cold Spring Harb
Perspect Med
2011

8. Un solo virus da laboratorio, e non per l’uomo….
• HIV-2 is only distantly related to
HIV-1, but is closely related to a
simian virus that causes
immunodeficiency in captive macaques
(Chakrabarti et al. 1987; Guyader et al. 1987).
• Subsequent studies confirmed that
SIVmac is not a natural pathogen of
macaques (which are Asian primates),
but had been generated inadvertently
in US primate centers by inoculating
various species of macaques with
blood and/or tissues from naturally
infected sooty mangabeys
(Apetrei et al. 2005, 2006).

9. Phylogeny of lentiviruses
• The phylogenetic
tree was
estimated using
maximum
likelihood methods
• The scale bar
represents 0.10
amino acid
replacements per
site.
Sharp and Hahn Cold Spring Harb Perspect Med 2011

10. ….because terrestrial
mammal populations in
Madagascar and Africa are
likely to have been isolated
from one another for at
least 14 million years, the
presence of pSIVgml in the
gray mouse lemur genome
indicates that lentiviruses
must have been infecting
primates for at least this
period of time…
Microcebus murinus

11. Host restriction factors
• The potential of an SIV to infect a new primate species is
also influenced by its ability to counteract different host
restriction factors.
• Three classes of restriction factors have been shown to
constitute barriers to SIV cross species transmission.
(1) APOBEC3G (apolipoprotein B mRNA editing enzyme
catalytic polypeptide-like 3G), which interferes with
reverse transcription (Sheehy et al. 2002);
(2) TRIM5a (tripartite motif 5° protein), which
interferes with viral uncoating (Stremlau et al.2004);
(3) Tetherin (also termed BST-2 and CD317) which
inhibits the budding and release of virions from
infected cells (Neil et al. 2008).

12. Il ‘caso’ del
PtERV1
• Nel genoma di scimpanzè e
gorilla sono presenti più di
cento copie di PtERV1.
• La derivazione monofiletica
delle sequenze suggerisce
che un’antica epizozia abbia
coinvolto le due specie.
• Il confronto tra le
sequenze delle due specie
fa risalire il periodo di
attività di PtERV1 a 3-4
milioni di anni fa, quindi
dopo la separazione dei
lignaggi di Homo e Pan
Yohn et al PLOS Biology 2005,3: e110

13. Possibili conseguenze nel presente di una
strada imboccata quattro milioni di anni fa
• Nel genere Homo, TRIM5α è incorsa, negli ultimi 4-5
My, in episodi di drammatica selezione positiva,
probabilmente indotti da uno o più retrovirus patogeni
• La TRIM5α umana conferisce resistenza verso lo PtERV1
‘ricostruito’ dallo scimpanzè: si ipotizza che la sua
acquisizione abbia fatto imboccare alla nostra specie una
strada evolutiva che fa si che la nostra TRIM5α sia
incapace di proteggerci da HIV
Kaiser, Malik e Emerman Science 2007,316: 1756-58

14. E quindi in principio fu lo scimpanzè…..
• Il ceppo virale da cui si è originata
l’epidemia che si è diffusa in tutto
il mondo è stato individuato in
scimpanzè (Pan troglodytes
troglodytes) nel sud del Camerun.
• Il passaggio all’uomo si sarebbe
verificatotra il 1910 e il 1930
• Il virus avrebbe raggiunto le
concentrazioni urbane dell’Africa
occidentale attorno al 1950, per poi
diffondersi in tutto il mondo.

15. HIV-1M (pandemico) e HIV-1N (non pandemico)
da Pan troglodytes troglodytes
• M da scimpanzè del Camerun Sud orientale
• N da scimpanzè del Camerun centro-meridionale
• Prevalenza di infezione in alcune colonie tassi il 29 e il 35%
Keele et al, Science 2006; 313: 523-526

16. L’abuso della foresta….
§ Può sembrare incredibile che
un’epidemia di proporzioni mondiali possa
avere avuto origine dalla macellazione di
uno scimpanzè
§ Del resto, non è stata ne la prima ne,
probabilmente, l’ultima volta: uno studio
attuato in Camerun su cacciatori e
manipolatori di ‘carni della foresta’ ha
evidenziato una prevalenza del 10% di
infezioni con altri retrovirus, due dei
quali mai isolati in precedenza nella
nostra specie.
§ La progressiva violazione della foresta e
l’aumento della richiesta di bushmeat
hanno contribuito a e potrebbero
ulteriormente causare la disseminazione
di infezioni

17. Modalità e amplificatori di diffusione di HIV
§ Rapporti sessuali
§ Sangue e derivati
§ Guerre
§ Inurbamento
§ Migrazioni
§ Comportamenti ad alto
rischio/turismo sessuale
§ Arretratezza dei
sistemi sanitari nei PVS
§ Tossicodipendenza

18. HIV/AIDS: cronologia
< 1950 Probabile inizio della diffusione nella specie umana
~ 1970 Prime evidenze (retrospettive) della malattia
1981 Descrizione dei primi casi di AIDS
1983 Isolamento di HIV-1
1985 Messa a punto del test per l’identificazione degli
anticorpi anti HIV-1 nel siero
1987 Introduzione nella pratica clinica del primo farmaco
antiretrovirale (Zidovudina)
1996 Introduzione nella pratica clinica delle terapie
combinate con inibitori della proteasi
2000 Accettazione del principio del diritto alle cure per i
pazienti dei paesi a limitate risorse

19. LOS ANGELES 1981

21. 1986
La “Slim disease” nell’Africa sub-Sahariana

22. 1987
ü Viene introdotto l’AZT
ü Peter Duesberg nega che l’HIV sia la causa
dell’AIDS
ü La contesa
per la
paternità
della
scoperta del
virus

23. 1982 1984 1986 1988 1990 year
Cases
30000
26000
22000
18000
14000
27749 cases 25701 cases
Observed rate
HIV-related
Expected rate
Prevalence of tuberculosis in the United States

24. • Prime positività italiane ‘autoctone’ documentate in
sieri conservati di tossicodipendenti ricoverati per
epatite acuta nel 1979 a Milano
• Penetrazione dell’HIV-1 in Italia: presuntivamente
fine degli anni ’70
• Alla metà degli anni ’80, il 70% dei tossicodipendenti
afferenti al NOT dell’ospedale Sacco risultava essere
sieropositivo per HIV
Epidemia da HIV-1 in Italia: gli inizi

25. Eroina e HIV
• L’eroina viene introdotta in Italia verso la metà
degli anni ’70, mentre in UK e negli USA la sua
diffusione sta già declinando.
• La diffusione dell’uso di eroina assume il carattere
di ‘epidemia comportamentale’: si stima che negli
anni ‘80 abbia coinvolto più di 100mila giovani.
• A HIV viene offerta una comoda porta d’ingresso:
ogni scambio di siringa con una persona infettata
espone a un rischio d’infezione superiore al 5%.
• In parallelo l’infezione inizia a diffondersi tra i
maschi che fanno sesso con maschi

26. • La diffusione dell’infezione in Italia è
connotata da una forte disomogeneità
• Maggiormente interessate le aree
metropolitane, ma non tutte nella stessa
misura, e il Nord più del Centro e più del
Sud, che è stato relativamente
risparmiato.
• La Lombardia, ed in particolare l’area
metropolitana di Milano, hanno
rappresentato, se non la porta d’ingresso
dell’infezione, la sede della sua maggior
amplificazione tra i tossicodipendenti e
quindi un’area a maggior rischio per la
trasmissione dell’infezione alla popolazione
generale
L’AIDS in Italia:
una distribuzione a pelle di leopardo….

27. Distribuzione dei casi di AIDS per regione di residenza
al 31/12/2011 ISS-COA,2012
Resto d'Italia
N = 45.051
Lombardia
N= 18.840
Tasso d’incidenza di AIDS nel 2011
• Lombardia 2.6x105
• Italia 1.2x105
8467 casi in provincia di Milano

28. 1996: l’anno della svolta
ü ‫‏‬Introdotta HAART con risposta clinica “drammatica” (“Lazarus Syndrome”).
ü Identificati i corecettori di HIV CXCR4 e CCR5
ü 23 milioni di infetti nel mondo, in Italia 34.430 casi cumulativi di AIDS

29. ZDV
ddI
ddC
d4T
3TC
IDV
RTV
SQV-HGC
DLV
EFV
ABC
SQV-SGC
APV
LPV/r
TDF
T20
DRV
TPV
ATV
FPV
ETV
RAL
MVC
EVG
RPV
NVP
NFV
Relazione temporale tra l’andamento delle notifiche di
casi di AIDS in Italia e l’introduzione degli ARV
’96-oggi:
HAART era
’81-’87’
nessun
farmaco
efficace
disponibile
’93-’95
due è
meglio
di uno
’88-’93
La
‘monoterapia’
non blocca la
progressione

30. Registrational Treatment-Naive Clinical Trials:
Cross-Study Comparison*
HIV RNA <50 c/mL at Week 48
NRTI backbone
FTC/TDF
3TC/ABC qd
3TC+ABC bid
3TC/ZDV
3TC+TDF
% of Patients with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48*This slide depicts data from multiple studies published from 2004-2012. Not all regimens have been compared head-to-head in a
clinical trial
STARTMRK RAL (n=281)8
CASTLE ATV+RTV (n=440)6
ABT 730 LPV/r qd (n=333)5
CASTLE LPV/r (n=443)6
GS 934 EFV (n=243)4
MERIT ES EFV (n=303)3
KLEAN LPV/r (n=444)14
ECHO/THRIVE EFV (n=546)10
ABT 730 LPV/r bid (n=331)5
GS-102 QUAD (n=348)11
GS-103 QUAD (n=353)12
GS-103 ATV+RTV (n=355)12
GS-102 Atripla (n=352)11
MERIT ES MVC (n=311)3
ARTEMIS DRV+RTV (n=343)7
ECHO/THRIVE RPV (n=550)10
GS-903 EFV (n=299)9
STARTMRK EFV (n=282)8
GS 934 EFV (n=244)4
ARTEMIS LPV/r (n=346)7
KLEAN FPV/r (n=434)14
CNA 30024 EFV (n=324)13
CNA 30024 EFV (n=325)13
SOLO FPV/r (n=322)2
SOLO NFV (n=327)2
CNA 30021 EFV (n=386)1
CNA 30021 EFV (n=384)1

31. Trattare tempestivamente le persone sieropositive
è uno degli strumenti di prevenzione più efficaci
Invertire la marea….
ü Vaccino (studio tailandese): 31% (1-51)
ü Gel con TDF: 39% (6-60)
ü PrEP con TDF: 44% (15-63)
ü Circoncisione: 57% (42-68)
ü ART immediata partner HIV+: 96% (92-99)
% di successi

32. La strada è comunque ancora lunga…..
Grazie per
l’attenzione