Етіологія і патогенез ВІЛ-інфекції

1. Етіологія і патогенез
ВІЛ-інфекції

2. Завдання
• з’ясувати структуру і особливості вірусу
імунодефіциту людини
• знати цикл реплікації ВІЛ
• охарактеризувати патогенез ВІЛ-інфекції
• з’ясувати маркери прогресування ВІЛ-
інфекції
• визначити шляхи передачі ВІЛ
• знати групи підвищеного ризику щодо
інфікування ВІЛ

3. Класифікація ретровірусів
Родина 00.061. RETROVIRINAE
Підродина 00.061.1 Orthoretrovirinae
рід тип
Betaretrovirus Вірус раку молочної залози
мишей
Gammaretrovirus Мишачий вірус лейкемії
Alpharetrovirus Вірус лейкозу птахів
Deltaretrovirus Вірус лейкозу великої рогатої
худоби, НTLV-1, -2, -5
Lentivirus ВІЛ-1, ВІЛ-2
Epsilonretrovirus Вірус саркоми шкіри китів
Підродина 00.061.2 Spumaretrovirinae
Spumaretrovirus Спумавірус мавп

4. ВІЛ-1 і ВІЛ-2 виникли в результаті еволюції
вірусу імунодефіциту мавп (SIV)

5. Особливості ВІЛ-2
• циркулює тільки у Західній Африці
• більш тривалий інкубаційний період
• багато пацієнтів одночасно інфіковані і ВІЛ-1
• менш вірулентний
• рідше передається статевим шляхом і через
плаценту
• резистентний до ННІЗТ (NVP, EFV)
Більшість тестів на ВІЛ визначають ВІЛ-1 і ВІЛ-2

6. Структура ВІЛ

7. Геном ВІЛ-1

8. Субтип А – СІН
Субтип В – ЧСЧ
Субтип С – гетеросексуальний
Поширення різних субтипів ВІЛ-1

9. Клітини-мішені ВІЛ
• CD4-лімфоцити
• Макрофаги
• Дендритні клітини (в тому числі
клітини Лангерганса)

10. Головний рецептор ВІЛ на клітинах – CD4,
ко-рецептори – CCR5 чи CXCR4 (рецептори
хемокінів)

11. Рецептори ВІЛ на клітинах
Розрізняють R5-тропні, X4-тропні і R5/X4-тропні штами ВІЛ

12. Хемокінові рецептори CCR5 і CXCR4
CCR5
 Потрібен для
макрофаготропних штамів
ВІЛ
 CCR5-тропні штами
превалюють на ранніх
стадіях ВІЛ-інфекція
 Не формують синцитій
CXCR4
 Потрібен для
лімфотропних штамів ВІЛ
 Інфекція і руйнація CD4-
лімфоцитів
 CXCR4-тропні штами
превалюють на пізніх
стадіях ВІЛ-інфекція
 Формують синцитій

13. Мутація CCR5-delta32
 Мутація гену CCR5 з утратою 32 пари нуклеотидів
призводить до синтезу нефункціонального білку
 CCR5-delta 32 мутація присутня тільки у Європеоїдів
 10% гетерозиготи
 1% гомозиготи
 Гомозиготи гену CCR5-delta32 можуть мати
природну стійкість до інфікування ВІЛ
 У гетерозигот гену CCR5-delta32 ВІЛ-інфекція
прогресує дуже повільно, їх називають "повільні
прогресори"

14. Фази життєвого циклу ВІЛ: рання
1. Взаємодія ВІЛ з рецепторами і ко-рецепторами
на поверхні клітини-мішені.
2. «Роздягання» (фузія) і проникнення вірусу.
3. Начало процесу зворотної транскрипції РНК ВІЛ. Синтез
провірусної ДНК.
4. Транспорт провірусної ДНК через ядерні пори
в ядро.
5. Інтеграція провірусної ДНК в геном клітини-мішені.

15. CD4
CXCR4
Прикріплення
Фузія і вхід
у клітину
Вхід
у ядро
Зворотна
транскрипція
Інтеграція
gp120
p24
Вірусна РНК
Ферменти
вірусу
Цикл реплікації ВІЛ (рання фаза)
РНК ВІЛ ДНК ВІЛ

16. Фази життєвого циклу ВІЛ: пізня
1. Початок процесів транскрипції вірусної РНК
на матриці провірусної ДНК. Синтез геномних
РНК і мРНК.
2. Експорт геномних РНК через ядерні пори
в цитоплазму.
3. Трансляція вірусних мРНК, процесинг вірусних
білків-попередників.
4. Збірка та вихід вірусу з клітини.

17. gp120
p24
Вірусна РНК
Ферменти
вірусу Вихід
з клітини
Збірка
Транскрипція
Трансляція
(синтез вірусних білків)
Пострансляційний
процесінг
Цикл реплікації ВІЛ (пізня фаза)

18. Динаміка репродукції ВІЛ
• 10 мільярдів нових вірусів продукується щодня
• 200 мільйонів CD4 клітин руйнуються щодня
• кожен цикл репродукції – численні мутації
– 1 мутація на 1000 реплікацій * 10 мільярдів
реплікацій в день = 10 мільйонів мутацій
щодня
• виникнення генетично споріднених варіантів ВІЛ
• мутації надають вірусу стійкість до АРТ препаратів
і знижують або підвищують його вірулентність

19. Механізми ураження
CD4-лімфоцитів
• Прямі
– Елімінація ВІЛ-інфікованих клітин при
специфічні імунній відповіді
– Порушення цілісності клітинної мембрани при
масовому виході нових вірусів
• Непрямі
– Формування синцитію
– Апоптоз
– Аутоімунні реакції

20. Втрата CD4-лімфоцитів

21. Формування синцитію
• Найчастіше спостерігається в головному
мозку
• Неінфіковані CD4-лімфоцити зв'язуються з
інфікованими клітинами через вірусний
протеїн gp 120
• Це призводить до злиття мембран клітин і
утворення синцитіїв
• Синцитії швидко руйнуються і клітини
гинуть

22. Патогенез ВІЛ-інфекції (1)
ВІЛ-інфекція - Вірусна реплікація
Руйнування CD4-лімфоцитів
в тому числі на слизуватій кишечнику,  Th17
Мікробна
транслокація
Вірусна реактивація
(CMV, HCV..)
Продукція білків ВІЛ
gp120, Nef
Вроджена і набута
імунна відповідь
проти ВІЛ
Системна імунна активація
(хронічне запалення)
Adapted from Appay, 2008
Зниження цілісності
інтестінального бар'єру
Активація
моноцитів

23. D’après Mc Michael Nat Rev Immunol 2010
Цитокіновий шторм при ВІЛ-інфекції
Дні після інфікування ВІЛ
СереднійрівеньРНКВІЛуплазмікопій/мл
Пропорційнезбільшення
середньогорівня,разів

24. Патогенез ВІЛ-інфекції (2)
Системна імунна активація
Вичерпання
імунних ресурсів
Зниження регенеративної здатності
Втрата ефективного анти-ВІЛ імунітету
= Старіння імунітету?
Поступовий
апоптоз Т-клітин
Колапс імунної системи/СНІД
Adapted from Appay, 2008
Секреція прозапальних
цитокінів, IL-6, TNFα
Розлади пов'язані із запаленням
остеопороз
атеросклероз
нейрокогнітівні порушення
= Запальне старіння?
Гомеостатичні механізми
Клітинне оновлення
Гемопоез

25. Серцево-
судинні
захворювання
Когнітивні
порушення
Імунне
запалення
РАК
Хронічна
вірусна
інфекція
(ВІЛ)
Остеопороз

26. Перебіг ВІЛ-інфекції (без АРТ)
Вірусненавантаження
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Тижні Роки
Інфікування
CD4<50500>CD4>300 300>CD4>50
Гострий ретровірусний
синдром
РівеньCD4в1мкл
0
200
400
600
800
1000
Інфікування
Клінічна латенція
Опортуністичні
інфекції
Конституційні
симптоми
Смерть

27. Маркери прогресування ВІЛ-
інфекції
• Кількість CD4-лімфоцитів
• Вірусне навантаження РНК ВІЛ-1
• Маркери імунної активації

28. Маркери прогресування ВІЛ-інфекції:
кількість CD4-лімфоцитів
• Головний фактор початку лікування
– CD4<500: дуже сильна рекомендація
– CD4>500: сильна рекомендація
• Профілактика опортуністичних інфекцій
The Lancet Volume 360, Issue 9327 2002 119 - 129

29. Абсолютна і відносна кількість
CD4-лімфоцитів (відповідність)
Абсолютна Відносна
> 500 у мкл > 29%
200 - 500 у мкл 14 – 28%
< 200 у мкл < 14%
Дж. Бартлетт, Дж. Галлант, Пол Фам. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции, 2010

30. Причини виснаження функції
CD4-лімфоцитів
• Втрата CD4-лімфоцитів
– Хронічна активація імунної системи: активація
апоптозу клітин
– Пряме руйнування клітин ВІЛ
– Руйнування інфікованих CD4-лімфоцитів за
допомогою імунної реакції (CD8-лімфоцити, АЗКЦ).
• Неможливість відновити CD4-лімфоци
– Дисфункція тимусу
– Дисфункція кісткового мозку
– Обмежена здатність Т-клітин до клональної
проліферації на периферії (вкорочення теломер)

31. Туберкулез
Орофарингеальний кандидоз
Пневмоцистна пневмония
Кандидоз стравоходу
Токсоплазмоз, криптококоз,
МАК-комплекс, ЦМВ
400
300
200
100
Криптоспоридіоз, ПМЛ50
0
КількістьCD4-лімфоцитів,кл/мклЗвязок між кількістю CD4-лімфоцитів і
ризиком опортуністичних інфекцій

32. Маркери прогресування ВІЛ-інфекції:
вірусне навантаження РНК ВІЛ-1
• Вірусне навантаження вказує кількість копій РНК ВІЛ-1 у
мл плазми
• Вірусне навантаження є точним відображенням
тяжкості інфекції і величини вірусної реплікації
• Вкрай важливий тест для моніторингу вірусологічної
відповіді на АРТ
The Lancet Volume 360, Issue 9327 2002 119 - 129

33. Фактори вірусу, що впливають
на прогресування захворювання
• Тропність до ко-рецепторів
– CCR5-тропний вірус, пов'язаний з повільною втратою
CD4-лімфоцитів
– CXCR4-троний вірус призводить до швидкої втрати
CD4-лімфоцитів і розвитку СНІДу
• Функції гену NEF
– При видаленні гену Nef відбувається слабка
реплікація ВІЛ (низьке ВН) повільна втрата CD4-
лімфоцитів
• Clade D (Східна Африка), пов'язаний зі швидким
прогресуванням захворювання

34. Низький ризик прогресії
Високий ризик прогресії
Тижні після інфікування
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 26
Антитіла до ВІЛ
Вірусне невантаження РНК ВІЛ-1
Динаміка лібораторних показників
після інфікування ВІЛ
Кількість CD4-лімфоцитів
Помірний ризик прогресії
ГостраВІЛ-інфекція
<3 років
7-10 років
>10-15 років

35. Маркери прогресування ВІЛ-інфекції:
маркери імунної активації
• Хронічна активація імунної системи є
важливою причиною прогресування ВІЛ-
інфекції
• В долідженні SMART підвищені рівні ІЛ-6,
СРБ і D-димеру пов'язані з підвищеною
смертністю, в тому числі від серцево-
судинних захворювань
Kuller Plos Medicine 2008, Rodger JID 2008, Duprez PlosOne 2012

36. Шляхи передачі ВІЛ
• Статевий шлях
– Гетеросексуальний (оральний, вагінальний, анальний)
– гомосексуальний (оральний, анальний)
• Парентеральний шлях
– переливання ВІЛ-інфікованої крові та її препаратів
– використання забруднених ВІЛ медичних і немедичних
інструментів (ін'єкції, операції, татуаж, пірсинг та ін.)
– споживання ін'єкційних наркотиків
– трансплантація органів і тканин ВІЛ-інфікованого донора
• Від ВІЛ-інфікованої матері до дитини
– під час вагітності (антенатальний)
– пологів (інтранатальний)
– через грудне молоко (постнатальний)

37. Фактори, що підвищують
статеву трансмісію ВІЛ
• Вірусне навантаження
– гостра ВІЛ-інфекція (високе ВН)
• ЗПСШ підвищують сприйнятливість до ВІЛ у 2-5 рази
– ВПГ-2, N. gonorrhea, T. pallidum
• Тип слизової оболонки
– Пряма кишка> Піхва> Статевий член
• Обрізання крайньої плоті
– майже у 2 рази зменшується ризик інфікування
чоловіків (гетеросексуальних)
• Гормональні контрацептиви або вагітність, скоріш за все,
збільшують ризик інфікування ВІЛ
• Секс з новим партнером> секс з постійним партнером

38. Ризик передачі ВІЛ під час
одноразового контакту
Під час переливання крові або її компонентів, що
містять ВІЛ
90-100%
У разі ін'єкційного вживання наркотиків одним
шприцем із ВІЛ-позитивним
30%
Анальний секс без використання презерватива 3%
При уколах голкою, на якій є сліди крові, що
містить ВІЛ
0,3%
Вагінальний секс, коли один із партнерів є ВІЛ-
позитивним (ВІЛ-позитивний партнер – чоловік)
0,1-0,2%
Вагінальний секс, коли один із партнерів є ВІЛ-
позитивним (ВІЛ-позитивний партнер – жінка)
0,05-0,1%

39. Наказ МОЗ України від 08.02.2013 №104 «Про затвердження Переліку та критеріїв визначення груп
підвищеного ризику щодо інфікування ВІЛ»
Споживачі ін’єкційних наркотиків
Статеві партнери СІН
Чоловіки, які мають сексуальні стосунки з чоловіками
Статеві партнери чоловіків, які практикують секс з чоловіками
Особи, які надають сексуальні послуги за винагороду
Клієнти осіб, які надають сексуальні послуги за винагороду
Групи підвищеного ризику щодо
інфікування ВІЛ