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El propio Dr. Fleming ya advirtió en
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RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
Capacidad de los microorganismos para contrarrestar (resistir) los efectos
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La resistencia se genera en forma natural por mutaciones
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La introducción en la clínica de cada nuevo antibiótico, un
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RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
La primera es constitutiva de la bacteria, por ejemplo, las diferencias de la
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antibióticos no encuentren el blanco donde ejercen su efecto.
Resistencia adquirida debida a mutaciones
Mutación
Mutación es la aparición brusca y espontánea (cualquier cambio en la
secuencia de nucleótidos del ADN) que da lugar a una variación fenotípica
del individuo y se transmite hereditariamente a la progenie. .
La resistencia adquirida es por cambios en el genóma
El inicio es una mutación puntual en el material genético que permite el cambio de
alguna cualidad que afecta al antimicrobiano o a su blanco y finalmente dicha cepa
será la seleccionada de entre todas las existentes para perpetuarse.
Esta forma de resistencia por mutación puede aparecer en una generación
(resistencia en un solo escalón) o en el transcurso de varias generaciones
(resistencia en varios escalones).
1. Mutación y subsiguiente modificación el gen donde actúa el
antimicrobiano (sitios diana).
Mutaciones en las regiones QRDR (quinolone resistance determining
region) correspondientes a los genes que codifican para la girasa o
topoisomerasa IV que reducen la actividad de las fluoroquinolonas.
Mutaciones que afectan los genes ribosomales que modifican la actividad
de los macrólidos al ribosoma.
2. Producción incrementada de la enzima que es bloqueada por el
antimicrobiano. Como ejemplo podemos mencionar la hiperproducción
de la β-lactamasa AmpC en Pseudomonas aeruginosa que afecta la
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3. Disminución de la permeabilidad celular al antimicrobiano.
4. Hiperexpresión de los sistemas de expulsión como puede ser AcrAB
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5. Aumento de un metabolito que antagonÍza al antimicrobiano.
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CAMBIOS EN EL GENÓMA POR MUTACIONES
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resistencia frente a fármacos.
Primer Plásmido multiresistente R1 o NR1, aislado en Japón en 1957
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resistentes pueden transmitirse los nuevos genes a través de transferencia
horizontal por intercambio de elementos genéticos transferibles ( plásmidos,
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RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
Destrucción e Inactivación del antimicrobiano
Mediante la producción de enzimas. Las bacterias son capaces de modificar los
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responsables de catalizar la modificación, están la acetil transferasa (AAC),
fosfatidil transferasa (APH) y adenil transferasa (ANT o AAD)
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ribosomal y por lo tanto no pueden interferir en la síntesis de proteínas
Proteínas de membrana especializadas, que mediante una fuente de energía
acoplada, pueden reducir la concentración del antimicrobiano promoviendo
la extracción activa del mismo desde el citoplasma al medio extracelular.
Expulsión activa de los antimicrobianos
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se han caracterizado al menos nueve sistemas de expulsión activa protón
dependientes involucrados en la resistencia de dos o más antimicrobianos;
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Ciertos patrones de uso de los antibióticos (indiscriminado), afectan en gran medida
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por parte de los pacientes, uso de los antibióticos como aditivos en la alimentación
del ganado para aumentar el engorde.
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RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
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LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE SANIDAD ANIMAL:
París, 25–27 de enero de 2006
En varios países algunos antimicrobianos (por ejemplo, cloramfenicol, nitroimidazol y
nitrofuran) están totalmente prohibidos para el uso veterinario y para el uso en animales
de abasto con fines terapéuticos o para estimular el crecimiento.
Algunos países han prohibido totalmente los antimicrobianos como estimuladores del
crecimiento y los restringen a la utilización terapéutica o profiláctica.
En algunos casos muy específicos y cuando no hay alternativa, algunos Países
Miembros de la OIE autorizan la utilización de antimicrobianos restringidos, por
ejemplo, rifampicina combinada con eritromicina, que puede ser permitida para tratar
la infección por Rhodococcus equi en los potros.
Cabe destacar que la importancia que tiene la utilización de los antimicrobianos
depende del país.
Guía de principios en el uso de antibióticos según:
National Health y Medical Research Council 24/3/2005
Minimizar su uso
Restringir a áreas cuya producción agrícola se vea afectada si no se usa cuando no
haya otra alternativa.
Evaluar y reducir los riesgos de sus uso en la aparición de ABR tanto en animales
como humanos.
El AB debe degradarse rápidamente en el medio ambiente ya sea química o
Microbiológicamente.
No usar en casos innecesarios o cuando hay otras alternativas.
Cuando la tasa de aparición de ABR es alta utilizar junto con otro AB a fin de
disminuir la incidencia.
Necesidad de determinar el estado y forma de crecimiento
del microorganismo a combatir
Los AB son más eficaces en bacterias dividiéndose activamente y menos eficaces
en bacterias en reposo o formando quistes, cápsulas o biopelículas (ej.: fibrosis
quística, placa dental etc.)
Por tal motivo es necesidad de determinar el estado de crecimiento in situ y de
atravesar o eliminar la (s) barrera (s) con algún otro agente especifico.
La susceptibilidad de un microorganismo al AB en el laboratorio puede ser muy
diferente de su efectividad in vivo.
MANEJO ADECUADO DE ANTIMICROBIANOS
¿Qué estrategias utilizar?
• Utilizar AB solo en caso necesario y asegurarse de que se trata de una
infección bacteriana.
• Efectuar antibiogramas del microorganismo siempre que sea posible
• No interrumpir un tratamiento una vez iniciado.
• Evitar los AB de última generación a fin de resguardarlos para su uso en
casos extremos
• Averiguar el estado de crecimiento del microorganismo (activo o estacionario,
crecimiento planctónico versus biofilms, presencia de cápsulas, S-layers etc..)
• Evitar por un tiempo su uso a fin de eliminar la carga de bacterias resistentes
• Importante: Algunas toxinas son liberadas cuando se lisan las bacterias
(ejemplo: botulismo). Esto implica que en esos casos el AB se debe manejar
con suma precaución, y administrar junto con un una antitoxina.
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Resistencia a los antibióticos

  • 1.
  • 2. El propio Dr. Fleming ya advirtió en diciembre de 1945: “El abuso de la penicilina acabará provocando el desarrollo inevitable de bacterias resistentes”. Y eso que entonces no se sabía que estos microorganismos, además de “comunicarse” entre sí de forma inteligible, son capaces de prevenir estratégicamente el ataque de otros medicamentos cuando se hacen inmunes a uno.
  • 3.
  • 4. La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera que “el uso abusivo de los antimicrobianos es una de las principales causas del incremento de la resistencia bacteriana, que en la actualidad representa uno de los mayores problemas de Salud Pública”. RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS Frecuencia de aparición de bacterias ABR en función del uso de AB.
  • 5. El paisaje de la resistencia a los antibióticos Salud pública Méx vol.51 no.5 Cuernavaca Sept./Oct. 2009 Publicado originalmente en Environ. Health Perspectives, Vol. 117, no. 6, junio 2009, páginas A244-A250.
  • 6.
  • 7. RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS Capacidad de los microorganismos para contrarrestar (resistir) los efectos de los compuestos con actividad antimicrobiana. La resistencia se genera en forma natural por mutaciones producidas por azar, pero también se puede inducir artificialmente mediante la presión selectiva a una población de microorganismos. La introducción en la clínica de cada nuevo antibiótico, un proceso probablemente inevitable, es que en un plazo variable de tiempo, aparezcan variantes resistentes de la bacteria.
  • 8. Existen dos tipos de resistencia, la natural y la adquirida. RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS La primera es constitutiva de la bacteria, por ejemplo, las diferencias de la membrana de los Gram positivos y Gram negativos hace que algunos antibióticos no encuentren el blanco donde ejercen su efecto.
  • 9. Resistencia adquirida debida a mutaciones Mutación Mutación es la aparición brusca y espontánea (cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN) que da lugar a una variación fenotípica del individuo y se transmite hereditariamente a la progenie. .
  • 10. La resistencia adquirida es por cambios en el genóma El inicio es una mutación puntual en el material genético que permite el cambio de alguna cualidad que afecta al antimicrobiano o a su blanco y finalmente dicha cepa será la seleccionada de entre todas las existentes para perpetuarse. Esta forma de resistencia por mutación puede aparecer en una generación (resistencia en un solo escalón) o en el transcurso de varias generaciones (resistencia en varios escalones).
  • 11. 1. Mutación y subsiguiente modificación el gen donde actúa el antimicrobiano (sitios diana). Mutaciones en las regiones QRDR (quinolone resistance determining region) correspondientes a los genes que codifican para la girasa o topoisomerasa IV que reducen la actividad de las fluoroquinolonas. Mutaciones que afectan los genes ribosomales que modifican la actividad de los macrólidos al ribosoma. 2. Producción incrementada de la enzima que es bloqueada por el antimicrobiano. Como ejemplo podemos mencionar la hiperproducción de la β-lactamasa AmpC en Pseudomonas aeruginosa que afecta la actividad de ceftazidima y cefepime. 3. Disminución de la permeabilidad celular al antimicrobiano. 4. Hiperexpresión de los sistemas de expulsión como puede ser AcrAB en E. coli. 5. Aumento de un metabolito que antagonÍza al antimicrobiano. 6. Incremento o creación de una nueva vía metabólica para prescindir del producto interceptado por el antimicrobiano. 7. Mutaciones en el promotor o genes reguladores (Ej.: acrR, marR, etc.) CAMBIOS EN EL GENÓMA POR MUTACIONES
  • 12. Resistencia mediada por intercambio genético La forma más eficaz y poderosa de propagación de la información genética se da por intercambio de los plásmidos (plásmidos R o factor R) Los factores R son plásmidos conjugativos que confieren a los microorganismos resistencia frente a fármacos. Primer Plásmido multiresistente R1 o NR1, aislado en Japón en 1957
  • 13. Una vez que se genera el cambio en la información genética, las bacterias resistentes pueden transmitirse los nuevos genes a través de transferencia horizontal por intercambio de elementos genéticos transferibles ( plásmidos, islas de patogenicidad, fagos, transposones.) RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
  • 14. Destrucción e Inactivación del antimicrobiano Mediante la producción de enzimas. Las bacterias son capaces de modificar los antimicrobianos catalizando su destrucción o convirtiéndolos en derivados inactivos. Es la principal forma de resistencia a los antimicrobianos más utilizados en clínica como β-lactámicos y aminoglicósidos Modificación enzimática. Este es el caso de las enzimas modificadoras de aminoglicósidos codificadas por plásmidos, entre las principales enzimas responsables de catalizar la modificación, están la acetil transferasa (AAC), fosfatidil transferasa (APH) y adenil transferasa (ANT o AAD) Cuando un aminoglicósido es inactivado ya no puede unirse a la subunidad 30S ribosomal y por lo tanto no pueden interferir en la síntesis de proteínas
  • 15. Proteínas de membrana especializadas, que mediante una fuente de energía acoplada, pueden reducir la concentración del antimicrobiano promoviendo la extracción activa del mismo desde el citoplasma al medio extracelular. Expulsión activa de los antimicrobianos MECANISMO DE ACCIÓN
  • 16. Expulsión activa de los antimicrobianos
  • 17. Estas proteínas están involucradas tanto en la resistencia intrínseca como en la adquirida y confieren resistencia a diferentes antimicrobianos como tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol, y β-lactámicos, así como a antisépticos y desinfectantes de tipo amonio cuaternario. El principal sistema de expulsión en E. coli AcrAB-TolC, sin embargo se han caracterizado al menos nueve sistemas de expulsión activa protón dependientes involucrados en la resistencia de dos o más antimicrobianos; los genes que codifican para dichos sistemas son: emrE, acrEF (envCD), emrAB, emrD, mdfABC, tehA, acrD (Homólogo de acrB) y yhiU Expulsión activa de los antimicrobianos
  • 18. Ciertos patrones de uso de los antibióticos (indiscriminado), afectan en gran medida al número de organismos resistentes que se desarrollan. El uso excesivo de las cefalosporinas de segunda y tercera generación, acelera de manera importante el desarrollo de resistencia a la meticilina. Factores que contribuyen a la resistencia Diagnósticos incorrectos, prescripciones innecesarias, uso incorrecto de antibióticos por parte de los pacientes, uso de los antibióticos como aditivos en la alimentación del ganado para aumentar el engorde. SITUACIONES QUE INFLUYEN EN LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
  • 19. INFORME DE LA REUNIÓN DE LA COMISIÓN DE NORMAS BIOLÓGICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE SANIDAD ANIMAL: París, 25–27 de enero de 2006 En varios países algunos antimicrobianos (por ejemplo, cloramfenicol, nitroimidazol y nitrofuran) están totalmente prohibidos para el uso veterinario y para el uso en animales de abasto con fines terapéuticos o para estimular el crecimiento. Algunos países han prohibido totalmente los antimicrobianos como estimuladores del crecimiento y los restringen a la utilización terapéutica o profiláctica. En algunos casos muy específicos y cuando no hay alternativa, algunos Países Miembros de la OIE autorizan la utilización de antimicrobianos restringidos, por ejemplo, rifampicina combinada con eritromicina, que puede ser permitida para tratar la infección por Rhodococcus equi en los potros. Cabe destacar que la importancia que tiene la utilización de los antimicrobianos depende del país.
  • 20. Guía de principios en el uso de antibióticos según: National Health y Medical Research Council 24/3/2005 Minimizar su uso Restringir a áreas cuya producción agrícola se vea afectada si no se usa cuando no haya otra alternativa. Evaluar y reducir los riesgos de sus uso en la aparición de ABR tanto en animales como humanos. El AB debe degradarse rápidamente en el medio ambiente ya sea química o Microbiológicamente. No usar en casos innecesarios o cuando hay otras alternativas. Cuando la tasa de aparición de ABR es alta utilizar junto con otro AB a fin de disminuir la incidencia.
  • 21. Necesidad de determinar el estado y forma de crecimiento del microorganismo a combatir Los AB son más eficaces en bacterias dividiéndose activamente y menos eficaces en bacterias en reposo o formando quistes, cápsulas o biopelículas (ej.: fibrosis quística, placa dental etc.) Por tal motivo es necesidad de determinar el estado de crecimiento in situ y de atravesar o eliminar la (s) barrera (s) con algún otro agente especifico. La susceptibilidad de un microorganismo al AB en el laboratorio puede ser muy diferente de su efectividad in vivo.
  • 22. MANEJO ADECUADO DE ANTIMICROBIANOS ¿Qué estrategias utilizar? • Utilizar AB solo en caso necesario y asegurarse de que se trata de una infección bacteriana. • Efectuar antibiogramas del microorganismo siempre que sea posible • No interrumpir un tratamiento una vez iniciado. • Evitar los AB de última generación a fin de resguardarlos para su uso en casos extremos • Averiguar el estado de crecimiento del microorganismo (activo o estacionario, crecimiento planctónico versus biofilms, presencia de cápsulas, S-layers etc..) • Evitar por un tiempo su uso a fin de eliminar la carga de bacterias resistentes • Importante: Algunas toxinas son liberadas cuando se lisan las bacterias (ejemplo: botulismo). Esto implica que en esos casos el AB se debe manejar con suma precaución, y administrar junto con un una antitoxina.
  • 23. ALTERNATIVAS Compuestos de origen vegetal La Genómica permite diseñar nuevas estrategias Defensinas (Péptidos animales) Bacterias (Probióticos) Fagos (Fagoterápia)