1) El documento describe la historia, funciones, metabolismo y deficiencia del ácido fólico, así como la anemia megaloblástica causada por la deficiencia de ácido fólico. 2) La anemia megaloblástica se caracteriza por la presencia de megaloblastos en la sangre y médula ósea, y está causada por alteraciones en la síntesis de ADN debido a la deficiencia de ácido fólico. 3) El tratamiento de la anemia megaloblástica consiste en la suplementación oral o intraven

1. Viridiana Guillén Armendáriz
HEMATOLOGÍA 2016B

2. Historia
1880
Ehrlich identifica
los normoblastos
1926
Minot y Morphy
comunicaron la
curación de la
anemia con
dieta rica en
hígado
1941
Lucy Wills
encuentra el
precursor del
ácido fólico
aislado de las
hojas de la
espinaca
1948
Herbert descubre la
estructura del ácido
fólico y describió su
asociación con la
etiología de la
anemia
megaloblástica

3. Ácido Fólico
• Vitamina hidrosoluble del grupo B
• Sintetizada por bacterias de la flora intestinal
• Presente en algunos alimentos en pequeña cantidad
• Termolábil

4. • Funciones esenciales:
mediante la aceptación y
donación de unidades monocarbonadas unidas a
determinados niveles del anillo pteridina, dando
lugar a la síntesis de purinas y pirimidinas
excedentes de la dieta en
otros que se ingieran en menor cantidad pero
necesarios para el adecuado funcionamiento de
nuestro organismo
• Ciclo de metilación de los aminoácidos
(reconversión de homocisteína en metionina)

6. Metabolismo del ácido
fólico

11. • Se caracteriza por hallazgos
anormales en frotis de sangre
periférica (macrocitos) y
muestras de médula ósea
(hiperplasia megaloblástica).
• Megaloblastos causados por la
maduración asincrónica entre el
núcleo y el citoplasma por
deterioro síntesis de ADN
Grupo de anemias causadas por la síntesis alterada de ADN

12. Fisiopatología
Anormalidades
en la síntesis
de DNA
Apoptosis
intramedular de
las células
precursoras
hematopoyéticas
Eritropoyesis
ineficaz

13. Deficiencia de B12 y
ácido fólico
Deficiencia de timidilato
Enzimas de
reparación
detectan el error
Apoptosis celular
mediada por p53
Maduración
asincrónica entre
el núcleo y
citoplasma

15. Incidencia
Del 2 al 5% del total de las anemias
Grupos de riesgo
• Mujeres
• Adultos en plenitud
• Indigentes
• Alcohólicos crónicos
• Personas infectadas por H. pylori
• Personas con cirugías bariátricas o en tratamiento de
adelgazamiento
• RN alimentados por madres sujetas a dietas
estrictamente vegetarianas o con errores congénitos
del metabolismo

16. Etiología
• Ingesta insuficiente
• Defectos de absorción intestinal
• Incremento en los requerimientos
• Interacción con fármacos
• Defectos congénitos
Deficiencia de folatos
• Anomalias que afectan la síntesis de purinas o
pirimidinas
Mecanismos no carenciales

17. Déficit por
Ingesta
Insuficiente
Desnutrición y
caquexia
Dieta inadecuada
Etilismo crónico y
cirrosis hepática
• Considerarse como primera posibilidad ante cuadros
de anemias macrocíticas
• Partiendo de unos depósitos normales de folato, la
deficiencia tarda 4 meses en desarrollarse
• Alcoholicos
Disminución rápida de los niveles séricos de folatos
(entre 2-4 días)
Escasa
ingestión
Incremento en
las
necesidades
Aparición de la
anemia
megaloblástica

18. Déficit por
Defectos de
absorción
intestinal
Congénita
Por fármacos
Inducida por etanol
Alteraciones de la mucosa intestinal
Sprue tropical y no tropical
Resección quirúrgica
Diabetes
*Infrecuente

19. Déficit por Incremento en los
requerimientos
Embarazo,
prematuridad,
lactancia
Síndromes
hemolíticos
crónicos
Procesos
inflamatorios
crónicos y
neoplasias
Hipertiroidismo
• Embarazo
– Incremento en la eritropoyesis materna
que produce aumento en las
necesidades de folato entre 5-10 veces
• Recambio celular excesivo (hipertiroidismo,
anemia hemolíticas crónicas, neoplasias,
síndromes mieloproliferativos crónicos)

20. Déficit por Interacción con fármacos

21. Déficit por
Defectos
congénitos
Anemia
megaloblástica
sensible a la
tiamina
Defectos
enzimáticos
Dihidrofolato reductasa
Metilenotetrahidrofolato
Glutamato
formiminotransferasa

22. Causas Frecuentes Raras
Déficit de folato Aumento de las necesidades:
anemias hemolíticas, embarazo,
tumores
Esprue
Dermatits exfoliativas
Fármacos: fenitoína,
barbitúricos, metotrexate,
pirimetamina, trimetoprim con
sulfa, triamtereno, pentamidina,
oxído nitrico, anticonceptivos
Alcohol
Enfermedad celiaca
Dieta inadecuada
Defectos enzimáticos:
Dihidrofolato reductasa
Radioterapia por cáncer cervico
uterino (afecta el íleon)
VIH (flora intestinal modificada por
antimicrobianos)
Linfoma intestinal
Resecciones intestinales
Amiloidosis
TB intestinal
Ileítis regional
Intolerancia al gluten
Alimentación parenteral
Enfermedad de Crohn

23. Mecanismos no carenciales
Oroticoaciduria congénita.
• Alteración en la síntesis de las pirimidinas debido a un defecto en
alguna de las enzimas que intervienen en ella, la orotatofosforribosil
transferasa (OPRT) y la orotini 5’ monofosfato descarboxilasa (ODC),
que da lugar a una anemia megaloblástica, trastornos mentales y
aciduria orótica.
• Responde al tratamiento con uridina (1 a 1-5 g/d), pero no a la
vitamina B12 o al folato
Sindrome de Lesch Nyhan.
• Herencia ligada al sexo
• Anomalía en la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, lo que se
traduce en anemia megaloblástica, retraso mental, coreoatetosis y
automutilación
• Responde al tratamiento con adenina (1.5 g/d)
Anomalías que afectan la síntesis de purinas o pirimidinas,
destacan dos de interés clínico:

24. Consideraciones clínicas
• Se desarrolla lentamente y puede pasar
inadvertida
• Fatiga y sintomatología abdominal
• Lesiones tróficas, a veces ulceradas, de la
mucosa de la comisura labial (rágades) y
queilitis
• Lengua enrojecida, lisa, brillante y dolorosa
por el adelgazamiento del epitelio (Glositis
atrófica o de Hunter)
• Dolor óseo y fiebre
• Palidez mucocutánea + cara abotagada o
“facies de fruta madura”
• Pérdida de pelo y/o cambios en la coloración

25. Principal cuadro clínico
• Palidez, astenia, hipodinamia
• Pérdida de peso
• Diarrea y vómito
• Dolor epigástrico
• Edema/ascitis
• Fiebre
• Glositis
• Ictericia
• Anemia
• Trombocitopenia
• Leucopenia
• Pancitopenia
• Leucopenia
• Bicitopenia
• DHL >500 unidades

26. En el embarazo
• Abortos de repetición
• Anemia megaloblastica de la gestante
• RN prematuro y de bajo peso
• Defectos del tubo neural
• Espina bífida
• Labio y paladar hendido
• Deformaciones craneofaciales
Se elevan niveles
séricos de homocisteína
en sangre
Factor de riesgo
cardiovascular

27. Cuadro hematológico
Hemocitopenias que oscilan entre la
bicitopenia hasta la pancitopenia
franca con cuadro leucoeritroblástico

28. • Anemia macrocítica, caracterizada
por alteración de la morfología y
maduración de los eritrocitos
• GR son más grandes en cualquier
momento de su desarrollo
• Cromatina nuclear laxa y dispersa
• Anisocitosis y poiquilocitosis
Según VCM
Leve 100-105 fL
Moderado 106-115 fL
Severo >116 fL

29. • Pueden aparecer normoblastos en sangre periférica
• Algunas veces presentan cuerpos de inclusión como el
punteado basófilo o restos nucleares como los cuerpos de
Howell Jolly y anillos de Cabot

30. • Leucopenia moderada
• Macropolicitos
• Bandas y metamielocitos gigantes (>MO)
• Plaquetas disminuyen en número y presentan variaciones
en el tamaño

31. • <4 µg/mL en suero
• <160 µg/mL en la medición intraeritrocítica
Concentraciones séricas de folato
• Bilirrubina, hierro y ferritina aumentados
• DHL elevada considerablemente
• Megaloblastos pueden desaparecer, cambios
megaloblásticos en serie blanca y megacariocítica
persisten y soportan el diagnóstico
En pacientes que muestran
hematopoyesis inefectiva o en enfermos
tratados de manera insuficiente

32. Diagnóstico
Cuadro clínico
Frotis de sangre periférica
Aspirado de médula ósea
Medición de niveles séricos de ácido fólico en casos de macrocitosis con
VCM >110 fL
• Mediante cromatografia líquida de alta eficacia (HPLC)
• Transfusión reciente puede alterar resultados, al igual que la presencia
de hemólisis al momento de la toma de sangre por liberación del folato
intraeritrocitario
En pacientes con antecendetes de mala alimentación o sangrado debe
investigarse la deficiencia de Fe

33. • Definir con exactitud el defecto vitamínico
Administración de B12 a
pacientes con deficiencia de
ácido fólico puede corregir
parcialmente las alteraciones
megaloblásticas
Administración de ácido fólico
a pacientes con deficiencia de
cobalamina induce mejoría
hematológica, pero empeora el
cuadro neurológico

35. Tratamiento
Tratamiento de la
enfermedad o
situación causal de
la deficiencia
Corrección de
la deficiencia
Repleción de
los depósitos

36. • Dosis de 5 a 15 mg/mL al día hasta
normalizar valores  reducir a 5mg diarios
por 4 semanas
• En casos por consumo exagerado suspender
el tratamiento una vez corregida la causa y
dar en forma de ciclos mensuales (5 a 10 días
cada mes)
• Si la causa subyacente se puede corregir tto
2-3 semanas + aporte en la dieta
• Causa no puede corregirse  Prolongar
tratamiento hasta 4 meses o de forma
mantenida
Vía Oral

37. • Acido folínico de 6 a 25 mg cada 8h
• Deficiente absorción intestinal
• En terapia de rescate posterior a dosis intermedias
o altas de metrotexate para leucemia o linfoma
• Ante el desarrollo de hemocitopenias graves y
sintomáticas en pacientes que reciben tratamiento
contra toxoplasmosis con pirimetamina
• En la toxicidad causada por los antagonistas del
ácido fólico
• En anemia megaloblástica aguda
• Evitar complicaciones suplementando con ácido
fólico oral o monitoreando valores hematológicos
Vía parenteral

38. • Síndrome anémico secundario a deficiencia de hierro
– Tto: Hierro + suplemento farmacológico con folatos
• En la enfermedad celiaca o durante el embarazo, es frecuente
encontrar anemia normocítica
– Consecuencia de la coexistencia de ferropenia y la deficiencia de
folatos
• Cuando se inicia el tratamiento con ácido fólico/ácido folínico, puede
aparecer una elevación de ácido úrico (Tto. Alopurinol)
• Recuperación de la hematopoyesis normal puede producir
disminución del K sérico (1-2 mEq/dl en 48 horas), para después
normalizarse. En algunos casos puede ser necesario la
administración de suplementos de K

39. ¿Cómo se mide la
respuesta al tratamiento?
• Respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las 24-48 h
• La médula ósea se hace normoblástica en 12-48h
• Eritropoyesis ineficaz se corrige en 24h
• Metamielocitos gigantes pueden persistir durante una semana o
más.
• Hemoglobina comienza a subir hacia la primera semana y se
normaliza en 8 semanas aprox.
• Al final de la 3ª semana el recuento de hematíes debe ser
aproximadamente de 3x10^9/L
– O debe sospecharse deficiencia de Fe, hemoglobinopatia,
anemia de los trastornos crónicos o hipotiroidismo

40. • Neutrofilos aumentan y se normalizan en los primeros 5 días,
hipersegmentación no se observa después de 2 semanas
• Recuento de plaquetas se normaliza en la primer semana, incluso
puede haber una trombocitosis transitoria
• Bilirrubina disminuye al final de la 1ª semana
• LDH se normaliza en 1-2 semanas
El signo más temprano
y útil que indica
respuesta hematológica
es el aumento de los
reticulocitos (>40%
entre el 3-5º día)

41. Recomendaciones
1. Pensar en anemia megaloblástica por deficiencia de folatos ante un aporte
dietético insuficiente, aumento de los requerimientos fisiológicos o en
situaciones patológicas, en los defectos de absorción o ante la interacción
de fármacos
2. Se aconseja que toda mujer embarazada reciba tratamiento con
suplementos farmacológicos de ácido fólico, debido al riesgo de
prematuridad, aborto espontáneo, eclampsia, abruptio placentae y
defectos del tubo neural
3. La deficiencia de folatos eleva los niveles de homocisteína en sangre,
aumentándose el riesgo de enfermedades cardiovasculares
4. Antes de iniciarse el tratamiento con folatos debe asegurarse la existencia
de niveles adecuados de vitamina B12, y en caso de ser deficitarios, se
deberá realizar la administración conjunta de ambas sustancias, ya que el
tratamiento con ácido fólico exclusivamente en los pacientes con
deficiencia de vitamina B12 puede conducir a un empeoramiento de las
manifestaciones neurológicas
5. La profilaxis se recomienda además, en todos los pacientes sometidos a
gastrectomía total o resección ileal, prematuros de bajo peso, paceintes en
hemodiálisis o con nutrición parenteral total que pueden desarrollar anemia
megaloblástica aguda, cuando la administración de difenilhidantoína sea
necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o
psoriasis en tratamiento con metrotexate

42. Prevención
• Embarazadas
• Tratamiento profiláctico en todos los pacientes sometidos
a gastrectomia total o resección íleal, prematuros de bajo
peso, pacientes en hemodialisis o con nutrición parenteral
total, cuando la administración de difenilhidantoína sea
necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis
reumatoide o psoriasis en tratamiento con metrotexate
• Recomendación diaria es de 400mg
• Folatos abundan en espinacas, guisantes, coles, judías,
aguacates, naranjas, nueces y almendras, cereales,
legumbres y algunas vísceras animales como el hígado

44. Bibliografía
• Hernández-Navarro, F., de Paz, R. (2006). Manejo, prevención y control
de la anemia megaloblástica secundaria a déficit de ácido fólico.
Nutrición hospitalaria, 2006;21(1): 113-119
• Castellanos, H., Ramos-Peñafiel, Co., Santoyo, A., Collazo, J., Martínez,
C., Montaño, E., Sinco, A. (2015). Megaloblastic anaemia: Folic acid and
vitamin B12 metabolism. Revista Médica del Hospital General de México,
2015;78(3):135-143
• Brito, A., Olivares, M., Gaitan, D. (2012). Folatos y vitamina B12 en la
salud humana. Rev Médica de Chile, 2012;140: 1462-1475
• Ruiz, G. (2009). Fundamentos de Hematología (4ª Ed.). México;
Editorial Médica Panamericana.
• Sans, J., Besses, C., Vives, J.L. (2007). Hematología clínica (5ª Ed.).
Madrid, España: Elsevier.