Módulo Vacunas en Inmunocomprometidos

Curso de Vacunas en la Práctica Diaria a distancia

Módulo Ocho
Vacunación en
Inmunocomprometidos
2011-2012

Coordinación: María Cecilia Dignani (adultos)
Colaboradores: Cané Alejandro (pediatría)
Devoto Susana (pediatría)
Salgueira Claudia (adultos)
Stecher Daniel (adultos)

Sociedad Argentina de Infectología Curso Vacunas en la práctica diaria

Objetivos de este módulo
• Conocer los principios generales que rigen la
vacunación de pacientes inmunocomprometidos
• Conocer las vacunas que deben darse y que
deben evitarse en cada tipo de pacientes
inmunocomprometidos
• Conocer cuáles son los momentos más
apropiados para indicar la vacunación en
pacientes inmunocomprometidos
• Conocer el rol de la vacunación del entorno del
paciente inmunocomprometido

Generalidades
inmunocomprometidos
Maria Cecilia Dignani

• Problema:
– Infecciones más severas
• Quiénes:
– Cáncer, trasplante, VIH, inmunodeficiencias
congénitas, tratamientos inmunosupresores.
Esplenectomizados (inmunidad humoral)
• Período de inmunosupresión
– Depende de enfermedad y tratamiento
– De 3 meses a 2 años post última quimioterapia

Generalidades (2)
• NO vacunas a gérmenes vivos
– Solamente dar al finalizar el período de
inmunocompromiso
• Menor respuesta a vacunación
– Testeo posterior
– Vacunación de convivientes
• NO Sabin oral a convivientes
• Cuidado con Rotavirus a convivientes de
receptores de trasplante de células
hematopoyéticas (TCH)

Pacientes con enfermedad
oncohematológica
María Cecilia Dignani y Claudia Salgueira
– De tres meses a dos años luego de última
quimioterapia
• Varía segúntipo de enfermedad oncohematológica
y quimioterapia recibida.
– Evitar vacunas a gérmenes vivos durante el
período de inmunosupresión por el riesgo de
desarrollar enfermedad asociada a la vacuna.
Se pueden dar vacunas inactivadas sabiendo
que pueden ser menos inmunogénicas que si
se dan fuera de este período.

Vacunas recomendadas en pacientes con enfermedad oncohematológica
Vacunas Vacuna Quiénes? Tiempo en relación a la quimioterapia
recomendadas en (QT)

pacientes Vacunas inactivadas

dT cada 10 años. Todos
oncohematológicos Reemplazar una dosis de
dT por dTap

Polio inactivada (Salk) No inmunizados No Más de 14 días antes de iniciar la QT o 3
inmunizados: 0,1, y 6 meses luego de finalizada la misma.
meses

Inmunizados: 1 dosis

Antineumocócica: una Todos Cuatro a seis semanas antes de la QT o 3
dosis de VCN13V seguida meses después de finalizada esta.
con un intervalo mínimo de
8 semanas por una dosis de
VPN23V. Repetir una
dosis de VPN23V a los 5
años

Haemophilus influenzae Todos Más de diez días antes de iniciar la QT o tres
tipo b meses luego de finalizada esta.
Especialmente
1 dosis pacientes con linfoma
y esplenectomía
Antimeningocócica
cuadrivalente conjugada 2
dosis con un intervalo de 8
semanas

Refuerzo cada 5 años

Influenza Todos Más de dos semanas antes de iniciar la QT o
un mes después de finalizada esta

Hepatitis A Todos, con prioridad Más de diez días antes de iniciar la QT o 3
en los grupos de riesgo meses después de finalizada esta misma.
Hepatitis B para la adquisición de
hepatitis A por la mala
evolución en caso de
adquirirla

Vacunas a gérmenes vivos en
pacientes oncohematológicos
Vacunas a gérmenes vivos

Sarampión Rubéola Susceptibles en En caso de brote o epidemia se evaluará con
Parotiditis (triple o doble remisión y sin un especialista
viral) quimioterapia

Contraindicadas
durante la QT o con
Varicela enfermedad
oncohematológica en
actividad.

Pacientes receptores de TCH
María Cecilia Dignani

• Por qué vacunar?
– Recuperar pérdida de anticuerpos que ocurre post TCH
– Protección de infecciones que ocurren más frecuentemente post TCH
(ej: Influenza, Neumococo, etc.)
– Hasta 2 años post TCH mínimo
• Si hay enfermedad Injerto contra Huésped (EICH) o recaída de la enfermedad de base
perdura más allá de los 2 años
– NO dar vacunas a virus vivos durante el período de inmunosupresión.
– Las vacunas inactivadas pueden darse sabiendo que son menos
inmunogénicas.
– No hay riesgo de exacerbar la EICH.
• Esquema de inmunización primaria
– Se considera paciente nunca vacunado

Vacunas recomendadas
en receptores de TCH

^ Es posible empezar a los 6
meses también

# Otro esquema aceptado es
3 dosis mensuales seguida
de 4ta dosis a los 12 meses
de la ultima dosis

* A partir de los 2 años post
TCH el paciente puede recibir
vacunas a gérmenes vivos si
se cumplen las siguientes
condiciones: Ausencia de
enfermedad injerto contra
huésped (EICH), ausencia
de tratamiento
quimioterápico, enfermedad
maligna en remisión.

Convivientes de receptores de TCH
• Vacunas recomendadas
– Influenza
– Hepatitis A
– Sarampión
– Varicela
– Hepatitis B (esta se aplica más a la pareja)
• Vacunas contraindicadas
– Vacuna oral para la polio (Sabin oral)
• Precaución
– Vacuna rotavirus (si hay que indicarla usar Rotateq® por tener
menor tiempo de excreción viral que Rotarix®)

PACIENTES CON ASPLENIA
Claudia Salgueira

• La asplenia puede ser anatómica o funcional.
• Riesgo aumentado de infecciones por
capsulados.

Vacunación recomendada:
• Neumococo.
• Haemophilus influenzae tipo b.
• Meningococo ( opcional).

PACIENTES CON ASPLENIA

Cual es el período recomendado para la
vacunación?

• Dos semanas previas a la esplenectomía programada o
dos semanas antes del inicio de la quimioterapia.

• En caso de administrar post- esplenectomía se
recomienda hacerlo dos semanas posteriores a la
misma.

PACIENTES EN TRATAMIENTO
ESTEROIDEO
Claudia Salgueira.

Inmunocomprometidos:
≥ 2 mg/ k/ día o ≥ 20 mg / día de prednisona por más de
14 días.

Vacunas a germen vivo:
• Contraindicadas durante el tto esteroideo.

• Puede administrarse: 3-6 meses luego de suspendido el
mismo o entre 15- 28 días antes de iniciar una terapia
esteroidea.

PACIENTES EN TRATAMIENTO
ESTEROIDEO.

Vacunas inactivadas: no se contraindican.

Convivientes: no deben recibir vacuna de polio oral.

PACIENTES TRASPLANTADOS DE
ÓRGANO SÓLIDO
Claudia Salgueira

• Optimizar la respuesta inmunológica: administrar las
vacunas en previo al trasplante.

• El receptor del trasplante y sus convivientes deben
completar esquemas primarios de vacunación.

• Conviviente: se recomienda la vacunación de Influenza,
Hepatitis A, Hepatitis B y Varicela.

• Vacuna de Polio oral (Sabin): contraindicada en
receptores de trasplante y convivientes.

ÓRGANO SÓLIDO

Vacunación en etapa pre-trasplante.

• Vacunas con microorganismos vivos: administrar no
menos de 30-60 días previos al trasplante.

• No se deben indicar si el trasplante es inminente.

ÓRGANO SÓLIDO

Vacunación en etapa post- trasplante.

• Luego de 3º - 6º mes, por la intensa inmunosupresión.

• En esta etapa se contraindican todas las vacunas a
microorganismos vivos atenuados

PACIENTES CON IMUNOSUPRESORES:
TERAPIA BIOLÓGICA.
Claudia Salgueira
• Aumento de la susceptibilidad a las infecciones:
efecto inmunosupresivo de la enfermedad de base
+
uso de inmunomoduladores para su tratamiento.

Momento ideal de vacunación: cuando se diagnóstica la
enfermedad.
• Vacunas inactivadas: pueden aplicarse bajo terapia
inmunosupresora.
• Vacunas a virus vivo: deben administrase 3-4 semanas
antes del inicio de la terapia.

PACIENTES CON IMUNOSUPRESORES:
TERAPIA BIOLÓGICA.

Convivientes:

• Deben recibir todas las vacunas apropiadas para su
edad. Excepción: vacuna de Polio oral, reemplazar por
la vacuna de Polio intramuscular (Salk).

PACIENTES CON TUMORES SÓLIDOS.
Claudia Salgueira

• Previene patologías con una alta mortalidad y morbilidad
como son Influenza e infecciones invasivas por
neumococo.

Cuando es el tiempo ideal de vacunación?

• Antes del inicio de la quimioterapia o de la terapia
inmunosupresiva o de la radioterapia.

• Pero si recibió quimio o radioterapia administrar las
vacunas lo más alejado posible del ciclo.

PACIENTES CON TUMORES SÓLIDOS.

• Actualizar las vacunas rutinarias de calendario antes de
iniciar la terapia inmunosupresora.

• Se contraindica la administración de vacunas a
gérmenes vivos durante el período de quimioterapia o
radioterapia.

• Es importante que los convivientes y el personal de
salud reciban anualmente la vacunación antigripal.

Vacunación en personas que viven con VIH
Daniel Stecher

Vacuna Requisitos Indicación Estudio Esquema Control de Revacunación Vacunación
previo respuesta de
convivientes
Influenza Cualquier Universal No 1 dosis anual No Anual Sí
valor de CD4 IM deltoides.

Neumococo CD4 >200 Universal No 1 dosis IM en No 2da dosis No
conjugada 13 deltoides VPN23V a los
valente seguida a las cinco años
8 semanas de
1 dosis de
VPN23V
Hepatitis B CD4 > 200 Universal Anti-HBSAg 3 dosis (0-1-6 Anti-HBSAg Realizar control No
>10: no meses) IM en anual de Anti-
vacunar deltoides HBSAg.
Refuerzo si <10
UI/l

Hepatitis A CD4 > 200 Grupos de IgG VHA 2 dosis (0-6 No No No
riesgo para No vacunar meses) IM en
hepatitis A si es + deltoides

Vacunación en personas que viven con VIH
Vacuna Requisitos Indicación Estudio Esquema Control de Revacunación Vacunación
previo respuesta de
convivientes
Triple viral CD4 >200 Universal IgG S-R 2 dosis No No Sí
(S-R-P) (0-1 mes) SC
deltoides.
Varicela CD4>200 Universal IgG HVZ 2 dosis No No Sí
(0, 1 mes) SC
deltoides
Doble adultos Cualquier Universal No 1 dosis IM No Cada diez años No
(dT) valor de CD4 deltoides
Triple acelular Cualquier Universal No 1 dosis única IM No No No
(dTpa) valor de CD4 deltoides

Meningococo Cualquier Grupos de No Según vacuna No Según vacuna No
valor de CD4 riesgo

Fiebre amarilla CD4>200 Viajeros a o No 1 dosis No Cada diez años No
residentes en (si persistiera el
zonas riesgo)
endémicas
Polio Cualquier Universal No Completar No No Sí
nivel de CD4 esquema
(5 dosis)

Vacunas en niños
inmunocomprometidos
Susana Devoto
Alejandro Cané

Pacientes Pediátricos Inmunocomprometidos
Vacunas - Seguridad y Eficacia

Tipo y grado inmunosupresión
• Inmunodeficiencia Primaria
• Infeccion por VIH
• Cancer
• Terapia con Inmunosupresores, Antimetabolitos, etc
• Radioterapia
• Transplante
• Esplenectomía
• Otras Enfermedades (desnutrición grave, etc)

Pacientes Pediátricos
Inmunocomprometidos
Vacunas - Seguridad y Eficacia
• Pérdida parcial o total de protección
adquirida con las vacunas administradas
antes del comienzo de la
inmunosupresión
• Dificultad respuesta a vacunas recibidas
durante la enfermedad
• Títulos de anticuerpos post-vacunación,
más bajos y menos persistentes que en
inmunocompetentes

Pacientes Pediátricos inmunocomprometidos
Vacunas - Generalidades

• Completar el esquema regular y de vacunas
especiales antes de comenzar la
inmunosupresión
• No deben recibir vacunas a microorganismos
vivos
• Vacunas inactivadas e inmunoglobulinas (IG) no
presentan >riesgo de complicaciones
• Respuestas inmunes a estas vacunas (DTaP,
Tdap, hepatitis B, hepatitis A, IPV, Hib,
neumococo, meningococo, y gripe) puede ser
insuficiente


• Final de tratamiento → 3 meses - 1 año →
respuesta inmune adecuada
• Vacuna ≤2 semanas previas al comienzo o
durante el tratamiento terapia inmunosupresor
→ no inmunizados → revacunar ≥3 meses (en
algunas situaciones ≥6 meses – 1 año) luego de
finalizar la terapéutica


• Profilaxis post-exposición infecciones →
Inmunoglobulinas específicas.
• Respuesta inadecuada a los agentes
inmunizantes → susceptibles a pesar de haber
recibido una vacuna apropiada → solicitar los
títulos de anticuerpos séricos específicos 4 a 6
semanas post-inmunización


• Tratamientos con corticoides →respuesta
inmune normal → 3 meses (enfermedad de
base en remisión o controlada)
• Adalimumab, infliximab, rituximab →
inmunocompromiso más prolongado que con
otras drogas.
• Vacunas ≤2 semanas pre-inicio de terapéutica
→ revacunar


• Tratamiento prolongado con corticoides a dosis
altas → 1mes post-tratamiento →vacunas a
virus vivos atenuados
• Vacuna pentavalente contra el rotavirus (RV5)
en niños con inmunodeficiencia combinada
severa (ICS) → Excreción prolongada de
rotavirus → FDA → (ICS) contraindicación
vacunas contra el rotavirus

Vacunas -Factores a considerar

Inmunodeficiencias secundarias
– Enfermedad de base

– Quimioterapia recibida (tipo, dosis, duración)
• >daño→Ciclofosfamida, 6-mercaptopurina,
fludarabina y esteroides

– Antecedentes de patología infecciosa

– Antecedentes de inmunizaciones

Vacunas
Inmunodeficiencia Comentarios
Contraindicadas
Primaria La respuesta de anticuerpos
Vacunas a Virus puede ser inadecuada por su
Vivos: enfermedad de base o por que el
Agamaglobulinemia
ligada al X OPV, rubeola, Fiebre paciente puede estar recibiendo
Linfocitos B amarilla, sarampión inmunoglobulina intravenosa
Inmunodeficiencia (IGIV) en forma periódica
(humoral) No hay datos
común variable
concluyentes para Estas IGIV pueden proporcionar
varicela y rotavirus una protección pasiva contra
algunas enfermedades infecciosas
OPV
Otras vacunas con Todas las vacunas probablemente
Deficit selectivo de IgA
microorganismos sean eficaces.
Déficit de subclases de vivos parecen ser
La respuesta inmune puede ser
IgG seguras pero deben
atenuada
ser indicadas con
precaución

Vacunas
Contraindicadas
Primaria Iimmunodeficiencia
Linfocitos T combinada grave Todas las
(Inmunidad completa vacunas con Todas las vacunas son
mediada por microorganismos ineficaces.
Sindrome de vivos
células y
DiGeorge
humoral)
Defectos Parciales
(la mayoría de los La eficacia de las
pacientes con vacunas depende del
Todas las
sindrome de grado de
vacunas con
DiGeorge,
microorganismos inmunosupresión.
sindrome de
vivos Se Recomiendan
Wiskott-Aldrich,
ataxia vacunas inactivadas.
telangiectasia)

Vacunas
Contraindicadas
Primaria Probablemente todas las
Deficit de C1,
vacunas habituales sean
C4, C2, C3
eficaces
Deficit deC5- Ninguna
Complemento C9, Se recomienda uso de
vacunas anti
properdina,
neumocóccica y anti
factor B
meningocóccica
Enfermedad
granulomatos
a crónica, Vacunas con bacterias
Defectos de Todas las vacunas
viva (bacilo de
Actividad adhesión de Calmette-Guérin [BCG] inactivadas y a virus
fagocítica leucocitos vivos son probablemente
y Ty21a Salmonella
seguras y eficaces
Déficit de typhi)
mieloperoxida
sa

Vacunas
Contraindicadas
Secundaria
Neoplasias,
Vacunas con
transplante, La eficacia de algunas
microorganismos
Enfermedad vacunas depende del
vivos, dependiendo
autoimmune grado de
del estado
inmunosupresora inmunosupresión
inmunitario
o radioterapia

Pacientes asplénicos
• Mayor riesgo de infecciones graves por
gérmenes capsulados, principalmente
Streptococcus pneumoniae, con menor
frecuencia Haemophilus influenzae tipo b (Hib) y
Neisseria meningitidis.
• Deben recibir las vacunas habituales de
calendario (incluidas vacunas a virus vivos
atenuados si no padece enfermedad
oncohematológica) y vacunas especiales:
neumococo (conjugada o no conjugada de
acuerdo a la edad), Influenza, Hib y
meningococo.

Pacientes asplénicos
• Vacunación ≥2 semanas antes de la esplenectomía
• Revacunación antineumocóccica luego de 3 a 5
años para los niños ≤ 10 años de edad y, para los
niños mayores y adultosa los 5 años de la primera
dosis.
• Vacunación completa + profilaxis antibiótica con
penicilina o amoxicilina durante la edad de riesgo.
• ACIP recomienda PCV13 a todos los niños 2 a 59
meses de edad, y a los niños 60 a 71 meses de
edad que tienen enfermedad de base con mayor
riesgo de padecer enfermedad neumocócica o sus
complicaciones

Paciente con cáncer
• Inmunocomprometidos
– enfermedad de base
– quimioterapia prolongada con o sin radioterapia.
– permanecer inmunosupresión algunos meses post
quimioterapia
• Daño del sistema inmunológico:
– Edad del paciente
– Tipo de cáncer
– Intensidad de la quimioterapia utilizada

Esquema sugerido para niños con cáncer
Vacuna Niños con esquema incompleto o no iniciado previo al diagnóstico
Tiempo
Virus Vivos
post Esquema Observaciones
Atenuado
QMT
2 dosis con intervalo de 3
Triple Viral ≥6 meses
meses
Linfocitos >700/mm3 y plaquetas
>100000/mm3
Si se expone a un brote y el niño
aún está con tratamiento
Remisión 2 dosis con intervalo de 3 quimioterápico (o con cualquier
Varicela tratamiento de mantenimiento,
≥1 año meses
incluyendo corticoides) puede
recibir la vacuna suspendiendo
tratamiento una semana previa
hasta una semana posterior a la
vacunación


Niños con esquema incompleto o no iniciado
Vacuna
previo al diagnóstico
Inactivada o Tiempo post
Esquema
recombinante QMT
DT ≥3 meses Administrar esquema primario
Anti Pertussis ≥3 meses Administrar esquema primario
Poliovirus
≥3 meses Administrar esquema primario
Inactivado
Anti Hib ≥3 meses Administrar esquema primario
Anti neumocóccica ≥3 meses Administrar esquema primario
Antimeningocóccica ≥3 meses Administrar esquema primario

Vacuna Niños con esquema incompleto o no iniciado previo al diagnóstico
Inactivada o Tiempo post
Esquema Observaciones
recombinante QMT
Influenza sin considerar 6 meses - 9años: Si es posible, debe administrarse
Inactivada* quimioterapia 2 dosis si no ha no antes de 3 a 4 semanas post-
recibido la vacuna quimioterapia si es posible con
previamente recuentos de leucocitos >1000
>9 años: 1 dosis, células / mL
Anti Hepatitis A sin considerar 2 dosis separadas según riesgo epidemiológico
quimioterapia ≥6 meses,
Anti hepatitis B sin considerar 2 dosis + 1 según riesgo epidemiológico
quimioterapia refuerzo (0-1m,
2-6m, 12m)

Vacunas en niños VIH +
Vacunas de virus vivos atenuados
Respuesta
Vacuna Recomendación Observación Esquema /memoria
inmunológica

Considerar grado de
inmunosupresión. No aplicar
Recomendada en niños en inmunocomprometidos 1° dosis: 12 meses
Triple Viral - SRP
con serología negativa graves (CD4 <15%) 2° dosis : 4-6 años
Recomendada en
convivientes

Niños de 1–8 años con CD4
≥15%.
Niños >8 años con CD4
>200 /mm3
Recomendada en niños 2 dosis con 3 meses de
La inmunogenicidad puede
Varicela con serología negativa diferencia, primera dosis a
ser menor en los
para VVZ los 12 meses
adolescentes infectados por
el VIH
Recomendada en
convivientes

Rotateq: 2, 4, y 6 meses
No hay datos de seguridad o Rotarix: 2 y 4 meses
Rotavirus Recomendada
eficacia disponibles 1° dosis 6-14 sem, última
dosis no >32 sem

Vacunas Inactivadas

Los hijos de madres VIH+ deberán
recibir la vacuna antipoliomielítica a
Poliovirus inactivada
Recomendada virus inactivados (IPV - Salk) en lugar Esquema habitual
(IPV)
de la vacuna oral (OPV - Sabin).
Recomendada en convivientes (IPV)

Difteria:
Respuesta serológica: 18–76%
desarrollan concentración
protectora de Ac
Difteria , Tétanos,
Persistencia de Ac: 50% 6–36
Pertussis acelular, Debe considerarse la indicación de Hib
meses post refuerzo
Haemophilus Recomendadas en >59 meses si no recibieron ninguna Esquema habitual
Tétanos: 60–100% post serie
influenzae b dosis
primaris y 75–90% post
conjugada
refuerzo
Pertussis (acelular): 50% post
esquema primario (depende de
los niveles de CD4)

Solicitar serología 1-2 meses post
administración de la última dosis para
confirmar niveles de anti HBs
protectores (≥10mIU/mL). Revacunar
con una serie de 3 dosis si los niveles
Hepatitis B Recomendada Esquema habitual
de anti-HBsson <10 mIU/mL y retestear
1-2 meses post 3° dosis. Si los
pacientes están expuestos a riesgo
debe testarse anualmente y en caso de
niveles bajos indicar un refuerzo

PCV 13: 2, 4, 6 meses y refuerzo a los 18
meses
>24- 59 meses con esquema incompleto: 2
Neumococo Recomendada
dosis con diferencia de ≥8 semanas
>24 meses una dosis de VCN13V hasta
los 18 años

Todo niño >6 meses debe recibirla
anualmente.
Los niños < 13 años que reciben su
Deben recibir la vacuna los
Influenza Recomendada primera inmunización antiinfluenza deben
convivientes del niño HIV positivo
recibir 2 dosis con diferencia de 4-6
semanas entre dosis, los años
subsiguientes reciben solo una dosis

1° dosis 1 año
Hepatitis A Recomendada
2° dosis 18 meses
Los niños HIV+ tienen mayor 1° dosis: >9 meses. Se recomiendan 2
Meningococo (MCV4) Recomendada riesgo de infección por dosis con un intervalo de 2 o 3 meses
N.meningitidis dependiendo la edad.

HPV Recomendada 11- 12 años: 0, 2 y 6 meses (9-26 años)

Vacunas bacterianas

Si el niño tiene peso adecuado al nacer y
es asintomático, y si el acceso al
diagnóstico virológico del RN es rápido
podrá considerarse posponer la aplicación
de la BCG hasta obtener el resultado.
Considerar grado de El riesgo de presentar complicación local o
BCG
inmunosupresión sistémica se relaciona con el
inmunocompromiso moderado o severo o
con la presencia de síntomas. Se debe
tener en cuenta el riesgo/beneficio en
relación con los antecedentes de
tuberculosis en los convivientes.


Vacunas especiales

Se recomienda en
niños infectados con
HIV, asintomáticos
Considerar grado de que viajan o viven en
Fiebre amarilla
inmunosupresión zona endémica. Aún
no hay evidencia de
seguridad en niños
sintomáticos

Tifoidea
inactivada
En caso de
Colera necesidad (viajes,
inactivada exposición)

Rabia

Convivientes de niños
inmunocomprometidos
• No deben recibir OPV
• Deben recibir IPV, vacuna triple viral,
varicela (los susceptibles) y rotavirus, (si
está indicado) en estos casos la
transmisión del virus vaccinal es muy rara
• ≥6 meses de edad deben recibir la vacuna
antigripal inactivada anual para prevenir la
transmisión y posterior infección del
paciente inmunocomprometido

Conclusiones
• Para la mayoría de las vacunas indicadas en
el esquema regular hay evidencia suficiente
como para realizar recomendaciones
adecuadas para proteger a estos pacientes
de las enfermedades prevenibles por
vacunación sin riesgo de mala respuesta
inmune o eventos adversos.

• Actualmente el uso de vacunas en estos
pacientes es significativamente menor de lo
esperado.

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